專利名稱：一類新型噻唑胺類化合物及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型噻唑胺類化合物及其合成。
背景技術(shù)：
當前，全球藥物市場正展現(xiàn)巨大商機，這一點由近期上市的抗腫瘤藥的市場表現(xiàn) 可見一斑。該領(lǐng)域的勃勃生機也激發(fā)了企業(yè)對抗腫瘤藥的研發(fā)熱情。新型細胞毒類藥物、免 疫療法/疫苗和調(diào)節(jié)藥物/細胞生長抑制這三大類抗腫瘤藥的研發(fā)幾乎涉及到了所有類型 的腫瘤。2006年，全球銷售前12強抗腫瘤藥銷售額均超過10億美元，成為“重磅炸彈”級 暢銷藥，其中有2個產(chǎn)品銷售額分別突破了 30億美元，銷售額逾20億美元的產(chǎn)品達4個。 此外，銷售額在5000萬美元以上的產(chǎn)品有7個，其他抗腫瘤藥(不包括作為支持療法的藥 物和用于腫瘤并發(fā)癥治療的藥物)的銷售額合計超過320億美元。在該領(lǐng)域，分子靶向藥 物是個性化用藥時代的開拓者。此類藥物具有廣泛的作用機制，涉及的惡性腫瘤分子靶點 達1000多個。目前約有800個分子靶向藥物處于臨床或臨床前研究階段，其中處于臨床研 究階段的約有403個。通過跟蹤美國等發(fā)達國家藥物開發(fā)方面的最近專利和前沿報道，我 們發(fā)現(xiàn)噻唑胺衍生物是一類具有多方向生物活性的化合物，大量含有噻唑胺結(jié)構(gòu)的生物活 性分子被合成并生物評價。目前已有數(shù)個含有噻唑胺核心骨架的小分子化合物被美國公司 和大學科研機構(gòu)開發(fā)，有的已經(jīng)進入臨床階段。美國Sunesis公司開發(fā)了 SN-314小分子化合物(W02007013964)，路線如下 研究發(fā)現(xiàn)SNS-314 是 Aurora 蛋白激酶家族，包括 Aurora-A、Aurora_B 和 Aurora-C 選擇性抑制劑。Aurora蛋白激酶是涉及癌細胞分裂的核心酶，在腫瘤細胞的非正常增生方 面起核心作用。從有機化學角度看，SNS-314化合物是一個含有噻唑胺骨架和嘧啶類噻酚 骨架的脲衍生物。美國南加州Metabasis Therapeutics公司開發(fā)的MB07813化合物(W02006023515)，化合物 MB07813 是
線如下
一個含有噻唑胺骨架的膦酰胺取代的呋喃衍生物。路 0 0 ^ ^
MB07813該化合物是果糖-1，6-二磷酸酶(Fructose-l，6_bisphosphatase，F(xiàn)BPase)二代 抑制劑，對治療2型糖尿病有好的作用。研究發(fā)現(xiàn)MB07813類化合物同樣可用于治療或預 防過量糖原儲存疾病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心肌缺血損傷)以及代謝障礙疾病 (如因高胰島素血癥和高血糖癥而惡化的高膽固醇血癥和高血脂)。MB07813通過阻止肝 臟的代謝途徑發(fā)揮作用，而這些代謝途徑會導致患有II-型糖尿病的病人產(chǎn)生過多的葡萄 糖。最近，美國加州大學Wen-Hwa Lee教授小組開發(fā)了一類含有噻唑胺骨架的化合物 INH 用于抗乳腺癌疾病的研究(Cancer Research 2008，68，8393 ； J. Med. Chem. 2009，52， 1757.)。
INH類化合物直接作用于Hecl/Nek2絲分裂絡(luò)合物。Heel (Highly expressed incancer)是一個在癌細胞中高表達的致癌基因，這種基因在正常細胞中表達量相對較低。 Heel在癌細胞中調(diào)制動粒和中心體(centrosome)之間形成紡錘體(Spindle)，更為重要是Nek2激酶對Heel的磷酸化對Heel的絲分裂功能和癌細胞存活至關(guān)重要。INH小分子正好 可以阻斷Nek2對Heel的相互作用從而使癌細胞死亡。目前，動物實驗表明INH小分子可 以有效地阻止動物體內(nèi)腫瘤的生長，而對正常的動物沒有明顯的毒性。綜上所述，含有噻唑胺骨架結(jié)構(gòu)的很多化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣闊的應用前景， 而開發(fā)簡便、高效、發(fā)散性廣泛的新型噻唑胺類化合物及其合成方法是目前繼續(xù)大范圍研 發(fā)高活性噻唑胺衍生物的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過對4-溴甲基-2-噻唑胺類化合物進行化學轉(zhuǎn)化巧妙地研發(fā)了數(shù)個含 有噻唑胺骨架的合成子，從這些合成子出發(fā)可簡便、高效地合成一類列新型噻唑胺類衍生 物。通過初步生物活性測試研究發(fā)現(xiàn)，該類噻唑胺類化合物具有抑制腫瘤細胞生長繁殖的 生物活性。本發(fā)明之系列化合物主要可以從4-溴甲基-2-噻唑胺類化合物進行化學轉(zhuǎn)化獲 得，結(jié)構(gòu)通式如式(1)所示。式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在 1-3之間的烷基)和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)。
(1)化合物(1)可以在堿作用下和HP(0) (0Et)2反應得以制備化合物(2)，也可以通過 類似反應制得化合物(2)的其它衍生物(3)
減,HP(0)(0R1)2 > RiI
(1)(3)式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中有機溶劑包括但不限于THF，CH3CN, Dioxane, CH2C12, Et20, EtOAc, DMF, H20 ；有 機溶劑優(yōu)選THF和CH3CN ；式中堿包括但不限于NaH，t-BuOK，n-BuLi，MeONa, EtONa, Et3N, 'P^NEt, NaHC03, K2C03, Na2C03, NaHC03,吡啶等；式中R1可以是C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基?；衔?1)可以在堿的作用下和一系列羧酸發(fā)生親核取代反應，生成4-羧氧甲 基-2-噻唑胺化合物(4)，其中羧酸(R2C02H)包括脂肪族羧酸和芳基羧酸
11
式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基 團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中有機溶劑包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有 機溶劑優(yōu)選DMF、THF和CH3CN。式中堿包括但不限于NaH、t-BuOK、n-BuLi、MeONa, EtONa、Et3N, iPr2NEt, NaHCO3> K2CO3> Na2C03、NaHCO3 和吡啶等；使用的堿優(yōu)選 Et3N、iPr2NEt 和 K2CO3 ；式中反應溫度為0°C至80°C，反應時間為30分鐘至72小時?；衔?1)在堿的作用下和一系列硫醇以及醇發(fā)生親核取代反應，生成噻唑胺化 合物(5)，其中硫醇(R3SH)包括芳香硫酚和脂肪硫醇；醇(R3OH)包括芳香酚類化合物和脂
肪醇
(1)式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基 團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中有機溶劑包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有 機溶劑優(yōu)選DMF、THF和CH3CN。堿包括但不限于NaH、t-BuOK、n_BuLi、MeONa、EtONa、Et3N, iPr2NEt^NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3和吡啶等；所使用的堿優(yōu)選Et3N、iPr2NEt和K2CO3 ；式中反應溫度為0°C至80°C ；式中反應時間為30分鐘至72小時?；衔?1)和NaN3反應，生成4_疊氮甲基_2_噻唑胺化合物(6)，產(chǎn)物可進一步 氫化制備4-氨甲基-2-噻唑胺化合物(7) 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中催化劑為Pd/C、Pd(0H)2/C 或 Pt/C ；式中NaN3親核取代反應溶劑包括但不限于THF、CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, Et0Ac、DMF、H20 ；式中催化氫化反應溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、CH3CN、Dioxane以及他們的混合 溶劑。對化合物(1)在溴化條件下進行溴化，可完成5-溴-4-溴甲基-2-噻唑胺(8)的 制備 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中有機溶劑包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化試劑包括但不限于Br2和NBS。反應溫度為0°C至100°C ；反應時間為10 分鐘至24小時?；衔?8)在堿存在下，和親核試劑發(fā)生SN2反應生成一系列5位被溴原子被取 代的產(chǎn)物(9) 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中有機溶劑包括但不限于THF，CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, DMF, H2O ；有 機溶劑優(yōu)選THF和CH3CN ；式中堿包括但不限于NaH，t-BuOK，n-BuLi，MeONa, EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3,吡啶等；所使用的堿優(yōu)選NaH，t-BuOK ；所使用的堿為化合物⑶的 1.0-10 當量；式中反應溫度為-30°C至100°C，反應時間為10分鐘至24小時；式中R1包括但不限于C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基?；衔?8)在堿存在下，和親核試劑發(fā)生SN2反應生成一系列5位被溴原子被取 代的產(chǎn)物(10) 式中R可以是叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基 團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中X包括但不限于氧原子、硫原子或NH ；式中有機溶劑包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有 機溶劑優(yōu)選DMF、THF和CH3CN ；堿包括但不限于NaH、t-BuOK、n_BuLi、MeONa、EtONa、Et3N, iPr2NEt^NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3和吡啶等；所使用的堿優(yōu)選Et3N、iPr2NEt和K2CO3 ；式中反應溫度為0°C至80°C，反應時間為30分鐘至72小時。對化合物(3)進行直接溴化，同樣可以實現(xiàn)5-溴-2-噻唑胺類化合物(9)的制 備 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；式中有機溶劑包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ； 式中溴化試劑包括但不限于Br2和NBS ；式中反應溫度為0°C至100°C ；式中反應時間為10分鐘至24小時。對化合物(4)進行直接溴化，可以實現(xiàn)5-溴-2-噻唑胺類化合物(11)的制備式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基
反應時間(具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基 團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中有機溶劑包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化試劑包括但不限于Bt2和NBS ；式中反應溫度為0°C至100°C ；式中反應時間為10分鐘至24小時。對化合物(5)直接溴化，同樣可以實現(xiàn)5-溴-2-噻唑胺類化合物(10)的制備 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中，可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基 團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中有機溶劑包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化試劑包括但不限于Br2和NBS ；式中反應溫度為0°C至100°C ；式中反應時間為10分鐘至24小時。對化合物(9)進行Suzuki偶聯(lián)反應，可成功制備5-芳基_4_取代甲基_2_噻唑 胺類化合物(12) 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；式中R2、R3、R4、R5 和 R6 獨立的為 H、NH2, CN、NO2, CO2H, 0H、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟 烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基 二苯基硅基、C2-C10雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基或帶保護基的氨基；式中R7和R8獨立的為H、甲基、乙基，或相連為 式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的催化劑為Pd催化劑；所述的催化劑的用量為化 合物(9)的 0.01-0. 2 倍當量。優(yōu)選的 Pd 催化劑為 Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、[3_(1， 3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3 · CHCl3和(t-Bu3P)2Pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂 鐵；dba代表二亞芐基丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的堿為N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03> KF、KHCO3> K2CO3> Na2CO3^ Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH, KOH、LiOH, (i-Pr) 2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的堿 的用量為化合物(9)的1. 0-5. 0倍當量；式中Suzuki偶聯(lián)反應所采用的反應溫度為40_150°C ；式中Suzuki偶聯(lián)反應所使用的有機溶劑為現(xiàn)有的Suzuki偶聯(lián)反應中常用的溶 劑，較佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯、乙 醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一種或多種。對化合物(11)進行Suzuki偶聯(lián)反應，可成功制備5-芳基-4-取代甲基-2-噻唑 胺類化合物(13) 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基 團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中R3、R4、R5、R6 和 R7 獨立的為 H、NH2, CN、NO2, CO2H, 0Η、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟 烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基 二苯基硅基、C2-C10雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護 基的羧基或帶保護基的氨基；式中R8和R9獨立的為H、甲基、乙基，或相連 式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的催化劑為Pd催化劑；所述的催化劑的用量為化合 物(11)的 0.01-0. 2 倍當量。優(yōu)選的 Pd 催化劑為 Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、[3_(1， 3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dpPf) · CH2Cl2, Pd2 (dba) 3、Pd2(dba)3 · CHCl3和(t-Bu3P)2Pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂 鐵；dba代表二亞芐基丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的堿為N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03> KF、KHCO3> K2CO3> Na2CO3^ Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH, KOH、LiOH, (i-Pr) 2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的堿 的用量為化合物(11)的1. 0-5. 0倍當量；式中Suzuki偶聯(lián)反應所采用的反應溫度為40_150°C ；式中Suzuki偶聯(lián)反應所使用的有機溶劑為現(xiàn)有的Suzuki偶聯(lián)反應中常用的溶 劑，較佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯、乙 醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一種或多種。對化合物(10)進行Suzuki偶聯(lián)反應，可成功制備5-芳基-4-取代甲基-2-噻唑 胺類化合物(14) 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基 團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中R4、R5、R6、R7 和 R8 獨立的為 H、NH2, CN、NO2, CO2H, 0Η、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟 烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基 二苯基硅基、C2-C10雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護 基的羧基或帶保護基的氨基； 式中R9和Rw獨立的為H、甲基、乙基，或相連為。式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的催化劑為Pd催化劑；所述的催化劑的用量為化合 物(10)的 0.01-0. 2 倍當量。優(yōu)選的 Pd 催化劑為 Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、[3_(1， 3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2 (dba) 3、 Pd2 (dba) 3 · CHCl3和(t-Bu3P)2Pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂 鐵；dba代表二亞芐基丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的堿為N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03> KF、KHCO3> K2CO3> Na2CO3^ Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH, KOH、LiOH、(i-Pr) 2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的堿的用量為化合物(10)的1. 0-5. 0倍當量；式中Suzuki偶聯(lián)反應所采用的反應溫度為40_150°C ；式中Suzuki偶聯(lián)反應所使用的有機溶劑為現(xiàn)有的Suzuki偶聯(lián)反應中常用的溶 劑，較佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯、乙 醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一種或多種。
具體實施例方式通過下面的實施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本發(fā)明 的范圍。實施例1:化合物(3)(R = OBut, R1 = OEt) =NaH(60 % in oil,55mg, 1. 375mmol)置于反 應瓶中，冰水冷卻后加入無水THF(1.5mL)。然后0°C下逐滴加入亞磷酸二乙酯(diethyl phosphite) (0. 188mL)的THF(0. 5mL)溶液。加完后體系于0°C攪拌IOmin,隨后室溫攪拌 IOmin,再用冰水冷卻到0°C。向反應體系逐滴加入4-溴甲基-2-噻唑胺(1) (R = OBut) (75mg,0. 26mmol)的THF(LOmL)溶液。加完后0°C反應5min，室溫反應20min.冰水淬滅 反應，CH2Cl2 (3 X 20mL)萃取，合并有機相，無水Na2SO4干燥。減壓移除溶劑，殘余物柱層析 純化得化合物(3) (R = OBut, R1 = OEt) (63mg,63% ) · 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9. 73 (s, 1H)，6. 78 (d, J = 4. OHz, 1H)，4. 06 (q, J = 7. 0Hz，4H)，3. 32 (d, J = 21. 0Hz，2H)，1. 56 (s, 9H)，1. 25 (t, J = 7. 0Hz，6H) ；13C 匪R(125MHz，CDCl3) δ 160. 4，152. 6，141. 4，141. 3，110. 1， 110. 0,83. 0,62. 4,62. 3,30. 2,29. 1,28. 4,16. 6,16. 5 ；MS (ESI)m/z 351 (M+H+)，373 (M+Na+)； ESI-HRMS Calcdfor C13H23N2O5PSNa (M+Na+)，373. 0963Found 373. 0963.實施例2:化合物(4)(R = OBut, R2 = Ph) :4_ 溴甲基 _2_ 噻唑胺(1) (R = OBut) (50mg， 0. 17mmol)，苯甲酸(21mg,0. 17mmol)和 Et3N(23. 8 μ tL，0. 17mmol)溶于無水 DMF(1. 5mL) 中，所得混合物于室溫攪拌2天。水淬滅反應，CH2Cl2(3X 15mL)萃取，合并有機相，無水 Na2SO4干燥。減壓移除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(4) (R = OBut, R2 = Ph) (35mg, 62 % ) =1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9· 95 (br，1H)，8· 08—8. 06 (m，2H)，7· 58—7. 54 (m，1H)， 7. 45-7. 41 (m, 2H), 6. 95 (s, 1H), 5. 39 (t, J = 0· 5Hz，2Η)，1· 56 (s，9Η) ；13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 166. 4，161. 2，152. 6，146. 1，133. 3，130. 1，129. 9，128. 6，110. 9,83. 2,62. 5,28. 4 ； MS (ESI)m/z 357 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C16H18N2O4SNa (M+Na+)，357. 0885Found : 357. 0887.實施例3:化合物(5)(R = OButjR3 = Ph，X = S) :4_ 溴甲基 _2_ 噻唑胺(1) (R = OBut) (58mg， 0. 20mmol)，苯硫酚(22mg，0. 20mmol)禾Π Et3N(28 μ L，0. 20mmol)溶于無水DMF(1. 5mL)中，所 得混合物于室溫攪拌至TLC顯示原料消失。水淬滅反應，CH2Cl2 (3X20mL)萃取，合并有機 相，無水Na2SO4干燥。減壓移除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(5) (R = OButjR3 = Ph5X = S) (35mg,53% ) =1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 10. 7 (br, 1H), 7. 32-7. 30 (m, 2Η), 7. 23-7. 19 (m, 2Η)，7· 15-7. ll(m，lH)，6.61(s，lH)，4. 19 (s，2Η)，1· 53 (s，9Η) ； 13C NMR(100. 5MHz, CDCl3) δ 161. 4，152. 8，147. 5，135. 8，130. 4，129. 0，126. 7，109. 3,82. 9,34. 6,28. 4 ；MS (ESI)m/ζ 323 (M+H+)，345 (Μ+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C15H18N2O2S2Na (M+Na+), 345. 0707Found 345. 0710.實施例4:化合物(6)(R = OBut) :4_ 溴甲基 _2_ 噻唑胺(1) (R = OBut) (100mg，0. 34mmol)， NaN3(45mg，0. 69mmol)溶于無水DMF(2. OmL)中，所得混合物就加熱到80°C反應至TLC顯 示原料消失。水淬滅反應，CH2Cl2(3X25mL)萃取，合并有機相，無水Na2SO4干燥。減壓移 除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(6) (R = OBut) (65mg,75% ) =1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 10. 72 (br, 1H)，6· 82 (s，1H)，4· 44(s，2H)，1. 27(s，9H) ； 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 162. 2， 152. 7，145. 6，110. 1,83. 2,50. 2,28. 4 ；MS (ESI)m/z 256 (M+H"), 278 (M+Na+) ；ESI-HRMSCalcd for C9H13N5O2SNa (M+Na+), 278. 0688Found :278. 0692.實施例5:化合物(7)(R = OBut)化合物(6) (R = OBut) (49mg，0. 19mmol)溶于 EtOH(2mL) 中，加入Pd(0H)2/C(5% Pd，20mg).體系室溫常壓氫化，反應至TLC顯示原料消失。減 壓移除溶劑，殘余物柱層析純化得化合物⑵(R = OBut) (29mg,67% ) =1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 6. 65 (s，1Η)，4· 50(br,2H) ,3. 88(s，2H)，3· 63 (s，1H)，1. 54(s，9H) ；MS(ESI)m/z 230 (M+H+)，252 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C9H16N3O2S (M+H+)，230. 0963Found :230. 0969.實施例6:化合物(8)(R = OBut) :4-溴甲基-2-噻唑胺(1) (R = OBut) (102mg，0. 35mmol)溶 于CHCl3(ImL)中，向體系中逐滴加入Br2(72mg，0. 4mmol) ^ CHCl3(0. 1ml)溶液。加完后體 系加熱回流IOmin至反應原料消失。自然冷卻至室溫，移除所有溶劑得黃色固體(8) (R = OBut) (127mg,98 % ) =1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4· 52 (s，2H)，1· 56 (s，9H) ； 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 160. 7, 160. 6, 152. 4, 144. 2, 102. 5, 84. 3, 28. 4, 25. 4, 25. 3 ；MS (ESI)m/z 372. 9 (M+H"), 394. 8 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C9H12Br2N2O2SNa (M+Na+), 394. 8863Found 394. 8866.實施例7:化合物(10)(R = OBut, R3 = Ph，X = S)，方法 A 化合物(8) (R = OBut) (53mg， 0. 14mmol), Et3N(24y L,0. 17mmol), PhSH(16mg,0. 15mmol)的 THF(4mL)溶液室溫攪拌過 夜。減壓移出所有溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(10) (R = OBut5R3 = Ph,X = S) (50mg, 88 % ) ；1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 10. 29 (br, 1H), 7. 38-7. 36 (m, 2H), 7. 20-7. 13 (m, 3Η), 4. 13(s，2H)，1. 54(s，9H) ；13C NMR(150MHz, CDCl3) δ 160. 4，152. 7，145. 9，135. 0，132. 2， 129. 0，127. 5，100. 0,83. 6,33. 4,28. 4 ；MS(ESI)m/z 402 (M+H.)，423 (M+Na.) ；ESI-HRMS Calcdfor C15H17BrN2O2S2Na (M+Na+), 422. 9813Found :422. 9809.實施例8:化合物(10)(R = OBut, R3 = Ph，X = S)，方法 B 化合物(5) (R = OBut, R3 = Ph, X = S) (55mg，0. 17mmol)溶于 CHCl3 (0. 6mL)，加入 Br2 (33mg，0. 21mmol)的 CHCl3 (0. ImL)溶 液。加完后體系加熱回流至TLC顯示原料消失。減壓移除所有溶劑，殘余物柱層析純化得 化合物(10) (R = OBut, R3 = Ph, X = S) (55mg,81% )·實施例9:化合物(9)(R = OBut, R1 = Et) =NaH(60 % in oil,31mg,0. 78mmol)置于反應
19瓶中，冰水冷卻后加入無水THF(LOmL)。然后0 °C下逐滴加入亞磷酸二乙酯(diethyl phosphite) (101 μ L，0. 79mmol)的 THF(0. 5mL)溶液。加完后體系于 0°C攪拌 IOmin,隨后 室溫攪拌lOmin，再用冰水冷卻到0°C。向反應體系逐滴加入化合物⑶(R = OBut) (73mg, 0. 19mmol)的THF(3. OmL)溶液。加完后0°C反應20min至TLC顯示原料消失。冰水淬滅 反應，CH2Cl2 (3 X 20mL)萃取，合并有機相，無水Na2SO4干燥。減壓移除溶劑，殘余物柱層析 純化得化合物(9) (R = OBut, R1 = Et) (89mg, quant.) =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10. 3(br, 1Η)，4· 07-3. 99(m，4H)，3· 35(d，J = 21. 6Hz，2Η)，1· 55 (s，9Η)，1· 20 (t，J = 7·2Ηζ，6Η)； MS (ESI)m/z 429(M+H+) ,451 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C13H22BrN2O5PSNa (M+Na+)， 451. 0068Found :451. 0072.實施例10 化合物(11)(R = OButjR2 = Ph)化合物(4) (R = OButjR2 = Ph) (15mg,0. 045mmol) 溶于CHCl3 (l.OmL)，加入Br2 (25mg，0. 16mmol)的CHCl3 (0. ImL)溶液。加完后體系加熱回流 至TLC顯示原料消失。減壓移除所有溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(11) (R = OBut5R2 = Ph) (12mg,65% ) =1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 9· 36 (br，1H)，8· 04-8. 03 (m，2H)，7· 56-7. 53 (m， 1Η)，7· 42-7. 40(m，2H)，5· 34(s，2H)，1· 54(s，9H) ；MS (ESI)m/z 435 (M+Na+) ；ESI-HRMSCalcd for C16H17BrN2O4SNa (M+Na+), 434. 9990Found :434. 9997.實施例11 化合物(12)(R = OButjR4 = Me，R2 = R3 = R5 = R6 = H)化合物(9) (R = OBut,R1 = Et) (62mg，0. 14mmol)溶于 Benzene (1. 5mL)中，依次加入對甲基苯硼酸(30mg，0. 22mmol)， Pd(PPh3)4(17mg,0. 014mmol)以及 K2CO3 (62mg，0. 45mmol) ^ H2O (0. 18mL)溶液。所得反應混 合物加熱回流過夜。減壓移除所有溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(13) (R = OBut, R4 = Me, R2 = R3 = R5 = R6 = H) (8mg, 13% ) =1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9. 91 (br, 1H), 7. 46 (d, J =8. 0Ηζ，2Η)，7· 22 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 04 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，3· 36 (d, J = 21. 5Ηζ，2Η)， 2. 37 (s, 3Η), 1. 55 (s, 9Η). 1. 22 (t, J = 7. 0Hz, 6Η) ；MS (ESI)m/z 463 (M+Na+) ；ESI-HRMSCalcd for C20H29N2O5PSNa (M+Na+), 463. 1432Found :463· 1434.實施例12 化合物(13)(R = OBut, R2 = Ph, R5 = OMe, R3 = R4 = R6 = R7 = H)化合物(11) (R = OBut, R2 = Ph) (12mg，0. 029mmol)溶于乙二醇二甲醚(2. 0ml)中，依次加入對甲氧基 苯硼酸(11. Omg, 0. 072mmol) ,Pd(PPh3) 4(3. Omg, 0. 0026mmol)以及 CsF (16. Omg, 0. llmmol)。 所得反應混合液加熱回流過夜。減壓移除所有溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(13) (R = OBut, R2 = Ph, R5 = OMe, R3 = R4 = R6 = R7 = H) (4. Omg, 30 % ) =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 08-8. 05 (m, 2H)，7. 57-7. 53 (m, 1H)，7. 45-7. 40 (m, 4H)，6. 95 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，5· 30(s，2H)，3· 84(s，3H)，1. 56(s，9H) ；MS (ESI) m/z 463. 1 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd fOrC23H24N2O5SNa (M+Na+), 463. 1304Found :463. 1306.實施例13 化合物(14)(R = OBut,R3 = Ph，X = S,R6 = OMe,R4 = R5 = R7 = R8 = H)化合物 (10) (R = OBut, R3 = Ph, X = S) (50mg，0. 125mmol)溶于乙二醇二甲醚(2. OmL)中，依次加 入對甲氧基苯硼酸(95. Omg, 0. 63mmol), Pd (PPh3) 4 (14. Omg，0. 012mmol)以及 CsF (95. Omg， 0.63mmol)。所得反應混合液加熱回流過夜。減壓移除所有溶劑，殘余物柱層析純化得化合物(14) (R = OBut, R3 = Ph, X = S, R6 = OMe, R4 = R5 = R7 = R8 = H) (8. Omg, 15 % ) 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 32-7. 29 (m, 2H)，7. 26-7. 18 (m，5H)，6. 90 (d，J = 8. 8Hz，2H)， 4. 12(s，2H)，3. 84(s，3H)，1. 55(s，9H) ；MS (ESI) m/ζ 429. 1 (Μ+Η+)，451. 1 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd fOrC22H25N2O3S2 (Μ+Η+), 429. 1307Found :429. 1299. 生物活性測試標準XTT實驗(4天實驗)用于測試化合物(12) (R = OBut, R6 = Me, R4 = R5 = R7 = R8 = H)、化合物(13) (R = OBut, R2 = Ph, R6 = OMe, R4 = R5 = R7 = R8 =H)和化合物(14) (R = OBut, R3 = Ph, X = S, R6 = OMe, R4 = R5 = R7 = R8 = H)對乳腺 癌細胞MDA-MB231、乳腺癌細胞MDA-MB468，宮頸癌細胞HeLa以及紅白血病細胞系K562。每 個試驗平行做三次，結(jié)果取平均值。癌細胞在加入化合物之前提前一天培育于標準96孔板 中，第二天加入不同濃度的化合物，第五天進行XTT實驗。在酶標儀上測定光吸收度，波長 595nm，結(jié)果轉(zhuǎn)化為癌細胞存活百分比，結(jié)果表明這些化合物對所測試癌細胞的生長有不同 程度抑制作用，IC50在25 μ M 200 μ M之間。
2權(quán)利要求
一種如式(8)所示的化合物。式中R為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)。FSA00000165002600011.tif
1. 一種如式(8)所示的化合物。 式中R為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其它的 烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)。
2. 一種如式(12)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；式中 R2、R3、R4、R5 禾口 R6 獨立的為 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2、CF3、C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧 基或帶保護基的氨基。
3. 一種如式(13)所示的化合物。式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基； 式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基團， 所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中 R3、R4、R5、R6 和 R7 獨立的為 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧 基或帶保護基的氨基。
4. 一種如式(14)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基團， 所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中 R4、R5、R6、R7 和 R8 獨立的為 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、-叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧 基或帶保護基的氨基。
5.一種如式(8)所示的化合物的制備方法。其特征在于包括下列步驟在有機溶劑中 使化合物(1)和溴化試劑反應，即可得到式(8)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中有機溶劑包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ； 有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化試劑包括但不限于Br2和NBS。反應溫度為0°C至100°C;反應時間為10分鐘 至24小時。
6.一種如式(10)所示的化合物的制備方法。其特征在于包括下列步驟在有機溶劑 中并在堿的作用下，使化合物(8)和化合物R3XH反應，即可得到式(10)所示的化合物。 式中R可以是叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基團，所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)。 式中X包括但不限于氧原子、硫原子或NH。式中有機溶劑包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有機溶 劑優(yōu)選 DMF、THF 和 CH3CN ；堿包括但不限于 NaH、t-BuOK、n-BuLi、MeONa, EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3> K2CO3> Na2CO3^ NaHCO3和吡啶等；所使用的堿優(yōu)選Et3N、iPr2NEt和K2CO3 ；式中反應溫度為0°C至 80°C，反應時間為30分鐘至72小時。
7.一種如式(9)所示的化合物的制備方法。其特征在于包括下列步驟在有機溶劑中 并在堿的作用下，使化合物(8)和化合物亞磷酸二烷基酯反應，即可得到式(9)所示的化合 物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中有機溶劑包括但不限于THF，CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, DMF, H2O ；有機溶 劑優(yōu)選THF和CH3CN ；式中堿包括但不限于 NaH，t-BuOK, n-BuLi，MeONa，EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3,吡啶等；所使用的堿優(yōu)選NaH，t-BuOK ；所使用的堿為化合物(8)的1. 0-10、l/. ga.白里；式中反應溫度為-30°c至100°c，反應時間為10分鐘至24小時； 式中R1包括但不限于C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基。
8.一種如式(11)所示的化合物的制備方法。其特征在于包括下列步驟在有機溶劑中使化合物(4)和溴化試劑反應，即可得到式(11)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基團， 所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中有機溶劑包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc，DMF ； 有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化試劑包括但不限于Br2和NBS ； 式中反應溫度為0°C至100°C ；式中反應時間為10分鐘至24小時。
9.權(quán)利6要求的如式(10)所示的化合物還可以通過如下方法從式(5)所示的化合物 制備。其特征在于包括下列步驟在有機溶劑中使化合物(5)和溴化試劑反應，即可得到式 (10)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基團， 所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中有機溶劑包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ； 有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化試劑包括但不限于Br2和NBS ； 式中反應溫度為0°C至100°C ； 式中反應時間為10分鐘至24小時。
10.權(quán)利7要求的如式(9)所示的化合物還可以通過如下方法從式(3)所示的化合物 制備。其特征在于包括下列步驟在有機溶劑中使化合物(3)和溴化試劑反應，即可得到式 (9)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；式中有機溶劑包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc，DMF ； 有機溶劑優(yōu)選CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化試劑包括但不限于Br2和NBS ； 式中反應溫度為0°C至100°C ； 式中反應時間為10分鐘至24小時。
11.一種如式(12)所示的化合物的制備方法。其特征在于包括下列步驟化合物(9) 和硼酸(或硼酸酯)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應，即可得到式(12)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；式中 R2、R3、R4、R5和 R6 獨立的為 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2、CF3、C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧 基或帶保護基的氨基；式中R7和R8獨立的為H、甲基、乙基，或相連為 式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的催化劑為Pd催化劑；所述的催化劑的用量為化合物(9) 的 0. 01-0. 2 倍當量。優(yōu)選的 Pd催化劑為 Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2、[3- (1，3- (MeO) 2_C6H3-) C6H4-Cy2Pl2PdCl2, CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、Pd2 (dba) 3 · CHCl3 和 (t-Bu3P)2Pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba代表二亞芐基 丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的堿為N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHC03、K2C03、Na2C03、 Et3N, CsF、Cs2C03、NaOH、KOH、LiOH、(i_Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的堿的用量 為化合物(9)的1. 0-5. 0倍當量；式中Suzuki偶聯(lián)反應所采用的反應溫度為40-150°C ；式中Suzuki偶聯(lián)反應所使用的有機溶劑為現(xiàn)有的Suzuki偶聯(lián)反應中常用的溶劑，較 佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯、乙醇和 N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
12. —種如式(13)所示的化合物的制備方法。其特征在于包括下列步驟化合物(11) 和硼酸(或硼酸酯)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應，即可得到式(13)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基(具有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基團， 所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中 R3、R4、R5、R6 和 R7 獨立的為 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧 基或帶保護基的氨基；式中R8和R9獨立的為H、甲基、乙基，或相連為 式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的催化劑為Pd催化劑；所述的催化劑的用量為化合物(11) 的 0. 01-0. 2 倍當量。優(yōu)選的 Pd催化劑為 Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2、[3- (1，3- (MeO) 2_C6H3-) C6H4-Cy2Pl2PdCl2, CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、Pd2 (dba) 3 · CHCl3 和 (t-Bu3P)2Pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba代表二亞芐基 丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的堿為N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHC03、K2C03、Na2C03、 Et3N, CsF、Cs2C03、NaOH、KOH、LiOH、(i_Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的堿的用量 為化合物(11)的1.0-5.0倍當量；式中Suzuki偶聯(lián)反應所采用的反應溫度為40-150°C ；式中Suzuki偶聯(lián)反應所使用的有機溶劑為現(xiàn)有的Suzuki偶聯(lián)反應中常用的溶劑，較 佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯、乙醇和 N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
13. —種如式(14)所示的化合物的制備方法。其特征在于包括下列步驟化合物(10) 和硼酸(或硼酸酯)發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應，即可得到式(14)所示的化合物。 式中R可以為叔丁氧基，芐氧基以及其它的烷基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子數(shù)在1-3之間的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子數(shù)在3-10之間的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14個環(huán)原子核至少一個共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基團， 所有它們都可以可選被取代，芳基可以可選的被1-6個取代基取代)；式中 R4、R5、R6、R7 和 R8 獨立的為 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl雜芳環(huán)、C2-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧 基或帶保護基的氨基；式中R9和Riq獨立的為H、甲基、乙基，或相連為 式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的催化劑為Pd催化劑；所述的催化劑的用量為化合物(10) 的 0. 01-0. 2 倍當量。優(yōu)選的 Pd催化劑為 Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2、[3- (1，3- (MeO) 2_C6H3-) C6H4-Cy2Pl2PdCl2, CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、Pd2 (dba) 3 · CHCl3 和 (t-Bu3P)2Pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba代表二亞芐基 丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶聯(lián)反應所用的堿為N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHC03、K2C03、Na2C03、 Et3N, CsF、Cs2C03、NaOH、KOH、LiOH、(i_Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的堿的用量 為化合物(10)的1. 0-5. 0倍當量；式中Suzuki偶聯(lián)反應所采用的反應溫度為40-150°C ；式中Suzuki偶聯(lián)反應所使用的有機溶劑為現(xiàn)有的Suzuki偶聯(lián)反應中常用的溶劑，較 佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯、乙醇和 N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新型噻唑胺類化合物及其合成，通過對4-溴甲基-2-噻唑胺類化合物進行化學轉(zhuǎn)化巧妙地研發(fā)了數(shù)個含有噻唑胺骨架的合成子，從這些合成子出發(fā)可簡便、高效地合成一類列新型噻唑胺類衍生物，該類噻唑胺類化合物具有抑制腫瘤細胞的生物活性。
文檔編號A61P35/00GK101885709SQ20101020801
公開日2010年11月17日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者楊登貴, 趙勤, 邱小龍, 鄒平, 陳軍 申請人:海門慧聚藥業(yè)有限公司;邱小龍