專利名稱：一種鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑及其新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑及其制法， 進(jìn)一步涉及鹽酸頭孢替安混懸劑在臨床上對(duì)亞急性甲狀腺炎的新應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
亞急性甲狀腺炎又稱為肉芽腫性甲狀腺炎，是臨床上較常見(jiàn)的甲狀腺疾病，其不 同于病程較短的急性化膿性甲狀腺，也不同于病程較長(zhǎng)的淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，故稱為亞 急性甲狀腺炎。一般認(rèn)為與病毒感染有關(guān)，病理表現(xiàn)為受累濾泡有淋巴細(xì)胞與多型白細(xì)胞 浸潤(rùn)、濾細(xì)胞破壞，多核巨細(xì)胞出現(xiàn)與肉芽組織形成，隨后纖維化。其臨床發(fā)病率約為4. 9 萬(wàn)/10萬(wàn)，可以發(fā)生在各年齡段，以50歲左右女性最為常見(jiàn)，男女發(fā)病比例為1 3 6。 治療上除適當(dāng)休息、多飲水、給予非留體類消炎鎮(zhèn)痛劑外，可口服糖皮質(zhì)激素治療。鹽酸頭孢替安為半合成的第二代頭孢菌素，抗菌作用機(jī)理是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合 成。本品對(duì)革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌都有廣泛的抗菌作用。尤其對(duì)大腸桿菌、克雷白桿菌屬、奇 異變形桿菌，流感桿菌等，顯示了更強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)腸道菌屬、枸櫞酸桿菌屬、吲哚陽(yáng)性的 普通變形桿菌、雷特格氏變形桿菌，摩根氏變形桿菌也顯示了良好的抗菌活性，在臨床上用 于治療敏感菌所致的下列感染敗血癥，術(shù)后感染，燒傷感染，皮下膿腫、臃、癤、癤腫，骨髓 炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，扁桃體炎(扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿腫)，支氣管炎，支氣管擴(kuò)張合 并感染，肺炎，肺化膿癥，膿胸，膽管炎，膽囊炎，腹膜炎，腎盂腎炎，膀胱炎，尿路炎，前列腺 炎，髓膜炎，子宮內(nèi)膜炎，盆腔炎，子宮旁組織炎，附件炎，前庭大腺炎、中耳炎、鼻竇炎等。鹽酸頭抱替安口服不吸收，目前上市的鹽酸頭袍替安的產(chǎn)品多為含鹽酸頭抱替安 的注射用粉針。現(xiàn)有技術(shù)CN101559040A公開(kāi)了一種由鹽酸頭抱替安和堿性氨基酸組成的注射用 藥制劑，克服了現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在臨床使用時(shí)易產(chǎn)生泡沫的技術(shù)缺陷，但是采用堿性氨基酸 帶來(lái)的缺陷也是顯而易見(jiàn)的，雖然能夠從一定程度上調(diào)節(jié)酸度，但堿性氨基酸有其自身的 藥理作用，從而使臨床應(yīng)用具有不可預(yù)知的副作用的危險(xiǎn)性。CN101461813A公開(kāi)了一種注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，主要成份包括注射用 蛋磷脂、膽固醇、頭抱替安與凍干支持劑。前體脂質(zhì)體制雖然具有良好的制劑穩(wěn)定性，但是 凍干過(guò)程中脂質(zhì)體還是會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體難以 保持良好的包封率。CN101584665A公開(kāi)了一種鹽酸頭抱替安藥物組合物無(wú)菌粉針劑，所述的鹽酸頭抱 替安藥物組合物無(wú)菌粉針劑是直接混裝鹽酸頭抱替安和無(wú)水碳酸鈉。因此，在溶解的過(guò)程 中，藥品的溶液迅速變黃，有效成分分解較快，溶解后不能較長(zhǎng)時(shí)間保存；另外，由于未對(duì)無(wú) 水碳酸鈉進(jìn)行有效處理，該產(chǎn)品還存在較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如對(duì)病人產(chǎn)生較為嚴(yán)重的刺 激性，引起血管疼痛、血栓性靜脈炎等反應(yīng)。
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目前，上市的注射用鹽酸頭孢替安粉針劑在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用，但其存在 穩(wěn)定性差，有關(guān)物質(zhì)高，生物利用度低，復(fù)溶性差的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
基于現(xiàn)有上市鹽酸頭孢替安制劑穩(wěn)定性差，生物利用度低并且因生產(chǎn)工藝原因而 造成的價(jià)格較高這些因素，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證明和數(shù)據(jù)對(duì)比論證完成了本發(fā)明，本 發(fā)明公開(kāi)了以下內(nèi)容一種鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，其主要是由生物降解 齊U、乳化劑、穩(wěn)定劑、附加劑和鹽酸頭孢替安、無(wú)水碳酸鈉制成。基于重量份計(jì)，生物降解劑 166 282. 2份、乳化劑6. 64 26. 56份、穩(wěn)定劑9. 96 26. 56份、附加劑13. 28 49. 8份 和鹽酸頭孢替安83份、無(wú)水碳酸鈉17份；進(jìn)一步優(yōu)選的是生物降解劑166份、乳化劑26. 56 份、穩(wěn)定劑26. 56份、附加劑49. 8份和鹽酸頭孢替安83份、無(wú)水碳酸鈉17份。其中，所述的生物降解劑是作為載體，可以選擇為明膠、白蛋白、殼聚糖、聚氨基 酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、 單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一種或多種任意比例，優(yōu)選為明膠、殼聚糖和聚氨基 酸。其中，所述的乳化劑可以選擇為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、脂肪酸山梨坦 20、聚山梨酯80、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種任意比例混 合，優(yōu)選為膽固醇和聚山梨酯80。其中，所述的穩(wěn)定劑選自聚維酮K15、聚乙二醇6000和泊洛沙姆188中的一種。其中，所述的附加劑包括凍干保護(hù)劑和抗氧化劑，凍干保護(hù)劑選自氯化鈉、甘露 醇、乳糖；抗氧化劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉。其中，所述的有機(jī)溶劑選擇為乙醇、異丙醇、丙酮、甲醇中的一種或幾種，優(yōu)選為乙
醇或異丙醇。本發(fā)明還提供了一種制備鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑的 方法，包括如下步驟A由鹽酸頭孢替安、生物降解劑、乳化劑、有機(jī)溶劑、穩(wěn)定劑制備乳化液；B在乳化液中加入附加劑、無(wú)水碳酸鈉，攪拌均勻，分裝于西林瓶中；C進(jìn)行凍干，得成品。優(yōu)選地，本發(fā)明進(jìn)一步提供制備鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射 劑的方法，包括如下步驟A把鹽酸頭孢替安充分溶于注射用水中獲溶液1，將生物降解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑 充分溶于適量有機(jī)溶劑中獲溶液2，將溶液1和溶液2置于膠體磨中旋轉(zhuǎn)，得到乳化液；B對(duì)乳化液進(jìn)行蒸除有機(jī)溶劑后再加入處方量的凍干保護(hù)劑、抗氧化劑和無(wú)水碳 酸鈉，攪拌溶解均勻，分裝于西林瓶中；C進(jìn)行凍干，凍干曲線為-50°C預(yù)凍2 5小時(shí)，然后_50°C 10°C減壓真空干燥 22 26小時(shí)，最后30°C高溫干燥6 8小時(shí)，獲得成品。上述制備步驟中，所用膠體磨JM-130型，轉(zhuǎn)速為3000r/min，旋轉(zhuǎn)30 60min?，F(xiàn)有技術(shù)CN101548957A，公開(kāi)了 一種泮托拉唑鈉亞微乳凍干制劑及其制備方法，
4所述制劑是由泮托拉唑鈉1 10份、生物降解聚合物5 50份、乳化劑1 20份、骨架支 持劑5 40份、穩(wěn)定劑1 20份制成。本發(fā)明是采用乳化技術(shù)，相對(duì)于現(xiàn)有工藝，在乳化液形成過(guò)程中，可以對(duì)主藥產(chǎn)生 包裹，并且在本制備工藝中引入了穩(wěn)定劑，這樣不僅提高了主藥的包裹率而且使得包裹后 比較穩(wěn)定；本制備工藝中涉及的輔料常見(jiàn)價(jià)格較為低廉，不會(huì)產(chǎn)生毒副作用。本發(fā)明還提供了由以上方法制得的鹽酸頭孢替安混懸注射劑制備臨床上治療亞 急性甲狀腺炎癥的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)特定的制備工藝和篩選的原輔料特定配比，制得的鹽酸頭孢替安/無(wú) 水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑與現(xiàn)有上市該品種制劑相比較，具有顯著的以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明所提供鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，通過(guò)乳化 技術(shù)，使得藥物釋放速率比較理想，提高了生物利用度。(2)本發(fā)明中加入了載體材料，使藥物具有靶向性，藥物療效更加確且。(3)本發(fā)明所制備的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，復(fù)溶性 好，長(zhǎng)期存放穩(wěn)定性更高，增加了用藥安全性。(4)本發(fā)明工藝涉及設(shè)備較少，操作簡(jiǎn)單能耗較低，具有可觀的經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，按照中國(guó)藥典 2005版進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速6個(gè)月試驗(yàn)和長(zhǎng)期18個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符 合標(biāo)準(zhǔn)要求。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，進(jìn)行急性毒性 試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和安全性檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明中，通過(guò)列舉以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，但不理解為對(duì)本發(fā)明 的進(jìn)一步限制。實(shí)施例1鹽酸頭孢替安處方(規(guī)格0. 25g)鹽酸頭孢替安25g無(wú)水碳酸鈉5. 12g殼聚糖50g聚乙二醇6000膽固醇8g甘露醇8g 12g 亞硫酸鈉3g制備工藝A把25g鹽酸頭孢替安充分溶于500ml注射用水中獲得溶液1，將50g殼聚糖、8g 膽固醇和8g聚乙二醇6000充分溶于IOOOml乙醇中獲溶液2，將溶液1和溶液2置于膠體 磨中旋轉(zhuǎn)50min，獲得乳化液；B對(duì)此乳化液進(jìn)行蒸除有機(jī)溶劑后再加入12g甘露醇、3g亞硫酸鈉和5. 12g無(wú)水 碳酸鈉，再加入500ml注射用水?dāng)嚢枞芙饩鶆?，分裝于西林瓶中；
/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑的制備
C進(jìn)行凍干，凍干曲線為-50°C預(yù)凍4小時(shí)，然后_50°C 10°C減壓真空干燥26小 時(shí)，最后30 0C高溫干燥8小時(shí)，獲得成品。實(shí)施例2鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑的制備處方(規(guī)格0. 5g)鹽酸頭孢替安50g無(wú)水碳酸鈉10. 24g明膠170g聚維酮K158g膽固醇4g聚山梨酯804g氯化鈉IOg維生素E5g制備工藝A把50g鹽酸頭孢替安充分溶于600ml注射用水中獲得溶液1，將170g明膠、8g聚 維酮Kl5、4g膽固醇和4g聚山梨酯80充分溶于1500ml異丙醇中獲溶液2，將溶液1和溶液 2置于膠體磨中旋轉(zhuǎn)50min，獲得乳化液；B對(duì)此乳化液進(jìn)行蒸除有機(jī)溶劑后再加入IOg氯化鈉、5g維生素E和10. 24g無(wú)水 碳酸鈉，再加入300ml注射用水?dāng)嚢枞芙饩鶆?，分裝于西林瓶中；C進(jìn)行凍干，凍干曲線為-50°C預(yù)凍3小時(shí)，然后_50°C 10°C減壓真空干燥22小 時(shí)，最后30 0C高溫干燥6小時(shí)，獲得成品。實(shí)施例3鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑的制備
處方(規(guī)格0. 25g)
鹽酸頭孢替安25g
無(wú)水碳酸鈉5. 12g
聚氨基酸63g
聚維酮K153g
聚山梨酯808g
乳糖3g
亞硫酸鈉Ig
制備工藝
A把25g鹽酸頭孢替安充分溶于450ml注射用水中獲得溶液1，將63g聚氨基酸、
3g聚維酮K15和8g聚山梨酯80充分溶于500ml注射用水中獲溶液2，將溶液1和溶液2 置于膠體磨中旋轉(zhuǎn)45min，獲得乳化液；B對(duì)此乳化液進(jìn)行蒸除有機(jī)溶劑后再加入3g乳糖、Ig亞硫酸鈉和5. 12g無(wú)水碳酸 鈉，再加入550ml注射用水?dāng)嚢枞芙饩鶆颍盅b于西林瓶中；C進(jìn)行凍干，凍干曲線為-50°C預(yù)凍4小時(shí)，然后_50°C 10°C減壓真空干燥26小 時(shí)，最后30 0C高溫干燥8小時(shí)，獲得成品。實(shí)施例4鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉粉針劑的制備本實(shí)施例參照專利文獻(xiàn)CN101584665A中具體實(shí)施例5進(jìn)行制備，主要對(duì)其穩(wěn)定性
6與本發(fā)明所制備的樣品進(jìn)行比對(duì)分析。處方(規(guī)格1. Og)鹽酸頭孢替安IOOOg無(wú)水碳酸鈉242g制成IOOOg制備工藝1、稱取處方量的鹽酸頭孢替安、無(wú)水碳酸鈉，于無(wú)菌容器中混合均勻；2、中間品檢測(cè)；3、按規(guī)格進(jìn)行分裝；4、抽真空、壓塞、軋蓋；5、包裝、全檢、入庫(kù)。對(duì)比例1鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑的制備本對(duì)比例與實(shí)施例3進(jìn)行對(duì)比，處方除不含有穩(wěn)定劑聚氨基酸外，其他輔料和用 量以及制備工藝完全一樣。鹽酸頭孢替安無(wú)水碳酸鈉聚維酮K15聚山梨酯80乳糖亞硫酸鈉試驗(yàn)例1穩(wěn)定性考察本試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005版進(jìn)行，分別對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1 3制備的樣品、對(duì)比 例1的產(chǎn)品、專利文獻(xiàn)CN101584665A中的已有制劑(根據(jù)實(shí)施例4制得)，以及上市制劑注 射用鹽酸頭孢替安(上海新先鋒藥業(yè)有限公司)在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10 天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察；在高溫40°C、相對(duì)濕度75% 士5%條件下放置6個(gè)月，進(jìn)行加速 試驗(yàn)考察；在高溫25°C、相對(duì)濕度60% 士 10%條件下放置18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，統(tǒng) 計(jì)結(jié)果分別為表1 表3:表1影響因素結(jié)果
時(shí)間樣品性狀碰澄明度有働質(zhì) (%)縫(%)0天實(shí)施例1白色塊狀物7.5船規(guī)定0.97100.3
25g 5. 12g 3g 8g 3g Ig
7 表2加速試驗(yàn)結(jié)果 表3長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果 通過(guò)以上數(shù)據(jù)得出本發(fā)明實(shí)施例1 3制備的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組 合物混懸注射劑各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均沒(méi)有明顯變化，對(duì)比例、已有制劑和上市制劑在加速試驗(yàn)6 月和長(zhǎng)期試驗(yàn)12月澄明度已經(jīng)不符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)和含量變化較大，堿度明顯升高，充 分說(shuō)明了本發(fā)明所制備的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑穩(wěn)定性更好， 用藥安全性更高。臨床實(shí)施例1臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備1、一般資料50例患者均為30 50歲女性病人，臨床表現(xiàn)有典型的發(fā)熱，甲狀腺 局部疼痛，吞咽時(shí)加重，甲狀腺腫大且有壓痛，血沉增快，甲狀腺攝碘率明顯降低，血清T3、 T4正?；蚋哂谡?，并排除橋本甲狀腺炎、急性化膿性甲狀腺炎、Graves病、甲狀腺瘤、非 毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的結(jié)節(jié)內(nèi)或囊內(nèi)出血，明確診斷為亞急性甲狀腺炎。
2、治療方法50例患者分成兩組，每組25例。A組給予本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽 酸頭孢替安混懸注射劑2g，甲狀腺內(nèi)注射，分兩次注射，同時(shí)口服安慰劑治療直到家合租昂 先疼痛及腫大均消失，或疼痛消失、甲狀腺縮小但尚未全消失。B組給予潑尼松30mg/d 口 服，潑尼松2 4周左右減量，至維持量5 10mg，同時(shí)給予生理鹽水Iml甲狀腺內(nèi)注射。 共觀察8周。3、觀察方法治療前觀察體溫、甲狀腺疼痛程度及重大程度、血沉、血糖、血清T3、 T4、敏感促甲狀腺激素(S-TSH)。治療后觀察體溫、甲狀腺疼痛及重大改善程度，每4周測(cè)血 沉、血糖、T3、T4、S-TSH。RIA 法測(cè)定 T3、T4、S-TSH04、療效標(biāo)準(zhǔn)治愈發(fā)熱、甲狀腺疼痛消失，甲狀腺腫消失，血沉正常，甲狀腺功能 正常；有效發(fā)熱、甲狀腺疼痛好轉(zhuǎn)，甲狀腺腫縮小但未完全消失，血沉下賤但未降至正常， 符合上述任一項(xiàng)條件，同時(shí)甲狀腺功能正常；無(wú)效發(fā)熱、甲狀腺疼痛無(wú)好轉(zhuǎn)，血沉無(wú)下降， 甲狀腺腫未縮小，甲狀腺功能無(wú)好轉(zhuǎn)，符合上述任一項(xiàng)；惡化發(fā)熱、甲狀腺疼痛加重，甲狀 腺腫大增大，血沉上升，T3、T4升高，符合上述任一項(xiàng)。5、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組資料的比較，T3、T4、S-TSH恢復(fù)正常的例數(shù)占總例數(shù)比例的比 較用X2檢驗(yàn)，血沉、血糖用t檢驗(yàn)，療程、癥狀緩解時(shí)間用秩和檢驗(yàn)，治愈率用X2檢驗(yàn)，來(lái) 比較其差別顯著意義。臨床實(shí)施例2臨床試驗(yàn)結(jié)果1、各項(xiàng)臨床指標(biāo)主要體征A組體溫開(kāi)始下降時(shí)間、甲狀腺痛開(kāi)始緩解時(shí)間、甲狀腺開(kāi)始縮小時(shí)間 較B組短，見(jiàn)表4。表4 A、B組體溫開(kāi)始下降、甲狀腺腫痛開(kāi)始緩解、縮小時(shí)間(d，x士 s) T3、T4、S-TSH和血糖A組治療前后8周23例T3、T4、S-TSH恢復(fù)正常，2例Τ4略高于正常。B組治療后8周20例T3、T4、S-TSH恢復(fù)正常，2例T3略高于正常，3例S-TSH低于 正常。兩組8周時(shí)恢復(fù)正常的例數(shù)占總例數(shù)的比較差異無(wú)顯著性，兩組治療前后血糖差異 無(wú)顯著性。2、治愈率及療程8周A組治愈率為96. 4%，B組治愈率為100%，兩組比較差異無(wú) 顯著性意義。兩組療程分別為A組(5. 6士 1.2)周、B組(4. 8士 1.3)周，兩組療程差異無(wú)顯
性思ο綜上，本發(fā)明制備的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑在治療甲 狀腺炎時(shí)療效與潑尼松相當(dāng)，同時(shí)在起效時(shí)間比潑尼松快，可適用于治療甲狀腺炎。
權(quán)利要求
一種鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，其特征在于主要是由生物降解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、附加劑和鹽酸頭孢替安、無(wú)水碳酸鈉制成，基于重量份計(jì)，生物降解劑166～282.2份、乳化劑6.64～26.56份、穩(wěn)定劑9.96～26.56份、附加劑13.28～49.8份和鹽酸頭孢替安83份、無(wú)水碳酸鈉17份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，其特 征在于生物降解劑是作為載體，選自明膠、白蛋白、殼聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸 (PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸 共聚物中的一種或多種，優(yōu)選明膠、殼聚糖和聚氨基酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1 2所述的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，其 特征在于乳化劑選自磷脂、膽固醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、單 硬脂酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選膽固醇和聚山梨酯80。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，其 特征在于穩(wěn)定劑選自聚維酮K15、聚乙二醇6000和泊洛沙姆188中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑， 其特征在于所述的附加劑包括凍干保護(hù)劑和抗氧化劑，凍干保護(hù)劑選自氯化鈉、甘露醇、乳 糖；抗氧化劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5所述的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑，其 特征在于有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮、甲醇，優(yōu)選乙醇或異丙醇。
7.一種制備權(quán)利要求1-6任一所述的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射 劑的方法，其特征在于包括以下步驟A、把鹽酸頭孢替安充分溶于注射用水中獲溶液1，將生物降解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑充分 溶于適量有機(jī)溶劑中獲溶液2，將溶液1和溶液2置于膠體磨中旋轉(zhuǎn)，獲得乳化液；B、對(duì)乳化液進(jìn)行蒸除有機(jī)溶劑后再加入處方量的凍干保護(hù)劑、抗氧化劑和無(wú)水碳酸 鈉，攪拌溶解均勻，分裝于西林瓶中；C、進(jìn)行凍干，凍干曲線為-50°C預(yù)凍2-5小時(shí)，然后-50°C-10°C減壓真空干燥22-26 小時(shí)，最后30 0C高溫干燥6-8小時(shí)，獲得成品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 6所述的鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑在制 備治療亞急性甲狀腺炎的藥物中的新應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸頭孢替安/無(wú)水碳酸鈉藥物組合物混懸注射劑及其制備方法，所述制劑是由生物降解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、附加劑和鹽酸頭孢替安、無(wú)水碳酸鈉制成，基于重量份計(jì)，生物降解劑166～282.2份、乳化劑6.64～26.56份、穩(wěn)定劑9.96～26.56份、附加劑13.28～49.8份和鹽酸頭孢替安83份、無(wú)水碳酸鈉17份。進(jìn)一步公開(kāi)了鹽酸頭孢替安混懸注射劑在臨床上對(duì)亞急性甲狀腺炎的新應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K47/32GK101912361SQ20101023917
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:陶靈剛