一種鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法。本發(fā)明提供了一種鹽酸頭孢替安降解過(guò)程中一個(gè)主要雜質(zhì)的合成方法并經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)經(jīng)液質(zhì)分析進(jìn)一步確證該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。用D-7ACA替代原料7-ACA與頭孢替安的一步中間體ATC-HCl反應(yīng)，經(jīng)后處理得到較純的該雜質(zhì)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素類(lèi)抗生素。臨床用藥為其注射粉針形式。英文名稱(chēng) Cefotiam Hydrochloride for Injection 分子式 C18H23N904S3.2HC1，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對(duì)革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較優(yōu)，對(duì)腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機(jī)制為與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；?，抑制細(xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)受到抑制，細(xì)菌形態(tài)變長(zhǎng)，最后溶解和死亡。
[0003]鹽酸頭孢替安溶液在放置過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生多個(gè)雜質(zhì)。鹽酸頭孢替安內(nèi)酯是鹽酸頭孢替安溶液放置生成較快的一項(xiàng)雜質(zhì)，為此探究該雜質(zhì)在合成過(guò)程中如何產(chǎn)生，對(duì)進(jìn)一步控制鹽酸頭孢替安成品中該雜質(zhì)的大小，保證鹽酸頭孢替安的質(zhì)量具有很重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]在鹽酸頭孢替安的降解過(guò)程中得到一個(gè)主要雜質(zhì)。經(jīng)液質(zhì)分析該雜質(zhì)，其分子量為352。并推斷其為內(nèi)酯，為進(jìn)一步確證該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，嘗試對(duì)其進(jìn)行合成。分析鹽酸頭孢替安的合成路線(xiàn)得出，此雜質(zhì)是在合成鹽酸頭孢替安過(guò)程中降解的。為了得到較純的該雜質(zhì)設(shè)計(jì)合成方法如下:用D-7ACA替代原料7-ACA與頭孢替安的一步中間體ATC-HCl反應(yīng)，經(jīng)后處理得到該雜質(zhì)。
[0005]1.ATC-HCl 的合成
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法，其步驟如下: 第一步:ATC-HC1的合成 向干燥的反應(yīng)器中加入二氯甲烷Hg，降溫至O~5°C，取樣檢測(cè)水份合格(〈0.05%)后，向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈(水分〈0.05%)2.4g沖壁，保持O~5°C滴加N，N- 二甲基甲酰胺1.9g，滴加完畢后O~5 °C下保溫反應(yīng)30分鐘；0~5 °C緩慢投入ATA-HCl3.8g，4~6°C保溫反應(yīng)24小時(shí)，加入預(yù)先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷凍液(5°C)，加畢，O~2°C保溫反應(yīng)5小時(shí)，抽濾，二氯甲烷/乙腈8/2.3g，得濕品ATC-HCl密閉低溫保存?zhèn)溆茫敢河眉状?.Sg處理.第二步:內(nèi)酯的合成 向反應(yīng)器中加入IOmL水和16mL極性溶劑，降溫至-15~-17°C，加入3.0gD_7ACA和3mL堿液調(diào)節(jié)pH值至7.0此時(shí)D-7ACA全部溶解，分批加入ATC-HCl共3.0g,并補(bǔ)加三乙胺控制PH使溶液無(wú)固體析出，保持-15~-17°C反應(yīng)I小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入6mL濃鹽酸、50mL二氯甲烷攪拌10分鐘，分液，水相加入50mL丙酮，有固體析出，抽濾，干燥，得白色固體3g經(jīng)1H-NMR測(cè)定確定為內(nèi)酯。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法，第一步中得到的ATC-HCl需密閉低溫保存。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法，第二步中所述極性溶劑是指已乙腈、甲醇、丙酮、N，N 二甲基甲酰胺。
4.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法，第二步中所述堿液是指氨水、三乙胺等。
5.如權(quán)利要求1所述一種鹽酸頭孢替安內(nèi)酯的制備方法，包括如下工藝步驟: 第一步:ATC-HC1的合成 向干燥的反應(yīng)器中加入二氯甲烷14g，降溫至2°C，取樣檢測(cè)水份0.02%向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈2.4g沖壁，保持3°C滴加N，N-二甲基甲酰胺1.9g，滴加完畢后2°C下保溫反應(yīng)30分鐘；2°C緩慢投入ATA-HCl 3.8g，5°C保溫反應(yīng)24小時(shí)，加入預(yù)先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷凍液(5°C)，加畢，(TC保溫反應(yīng)5小時(shí)，抽濾，二氯甲烷/乙腈8/2.3g洗滌兩次，得濕品ATC-HCl密閉低溫保存?zhèn)溆?，母液用甲?.Sg處理.第二步:內(nèi)酯的合成 向反應(yīng)器中加入IOmL水和16mL乙腈，降溫至-17°C，加入3.0g D-7ACA和3mL三乙胺調(diào)節(jié)PH值至7.0,此時(shí)D-7ACA全部溶解，分批加入ATC-HCl共3.0g,并補(bǔ)加三乙胺控制pH使溶液無(wú)固體析出，保持_17°C反應(yīng)I小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入6mL濃鹽酸、50mL 二氯甲烷攪拌10分鐘，分液，水相加入50mL丙酮，有固體析出，抽濾，干燥，得白色固體3g經(jīng)1H-NMR測(cè)定確定為內(nèi)酯。
【文檔編號(hào)】C07D501/04GK103570745SQ201310467174
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月10日
【發(fā)明者】劉占濱, 王碩冰, 石成 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)制藥總廠(chǎng)