專利名稱：含羥脯氨酸結(jié)構(gòu)的hiv-1蛋白酶抑制劑及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有羥脯氨酸結(jié)構(gòu)的Hiv-I蛋白酶抑制劑及其制備方法和用途， 屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。獲得性免疫缺陷綜合癥即艾滋病(AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的傳染 性疾病。自1982年被確定以來，艾滋病在全球迅速蔓延，至今已有上千萬人死于該類疾病。HIV-I蛋白酶是抗艾滋病藥物的有效作用靶點(diǎn)，對它的抑制能有效的阻止HIV-I 病毒的復(fù)制，從而起到抗艾滋病的作用。根據(jù)這一思路人們合成了多種HIV-I蛋白酶抑制 劑，已有10個(gè)HIV-I蛋白酶抑制劑成功應(yīng)用于臨床，如沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、奈非 那韋、安普那韋、阿扎那韋、地瑞那韋等。但由于HIV-I病毒易變異的特點(diǎn)，耐藥性的問題也 隨之出現(xiàn)，因此，尋找新型HIV-I蛋白酶抑制劑仍是現(xiàn)價(jià)段研究人員急需解決的問題。羥脯氨酸結(jié)構(gòu)是一個(gè)很好的藥效團(tuán)，其結(jié)構(gòu)中既有氫鍵供體(氨基)，又有氫鍵受 體(羰基)。在HIV-I蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)中引入羥脯氨酸藥效團(tuán)，有可能增加抑制劑分子與 HIV-I蛋白酶結(jié)合的位點(diǎn)，即可增強(qiáng)對HIV-I蛋白酶的抑制作用，也不容易產(chǎn)生耐藥性而對 變異株有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含羥脯氨酸結(jié)構(gòu)的HIV-I蛋白酶抑制劑及 其制備方法；本發(fā)明還提供該類化合物的抑制HIV-I蛋白酶的活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果及其應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下—、本發(fā)明含羥脯氨酸結(jié)構(gòu)的HIV-I蛋白酶抑制劑，是具有如下通式的化合物
權(quán)利要求
具有通式(式7)的化合物，(式7)其中，R是甲氧基、氨基或芳胺基。FSA00000219486200011.tif
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一(3R，5S) -5-(苯胺基甲酰)吡咯-3- [ (2S，3R) _4_ (N-異丁基-對氨基苯磺酰氨 基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPA)；(3R，5S) -5-(氨基甲酰)吡咯-3- [ (2S，3R) -4-N-異丁基-對氨基苯磺酰氨基)_3_羥 基-1-苯基-2-丁氨基]甲酸酯(HYPB)；(2S，4R) -4- [ (2S，3R) -4- (N-異丁基-對氨基苯磺酰氨基)_3_羥基-1-苯基-2- 丁氨 基甲酰氧基]吡咯-2-羧酸甲酯(HYPC)；(3R，5S)-5-(4-甲基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-異丁基-對氨基苯磺酰氨 基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPD)；(3R，5S) -5- (2，5- 二甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3- [ (2S，3R) -4-N-異丁基-對氨基苯磺 酰氨基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPE)；(3R，5S) -5- (3,4,5-三甲氧基苯胺基甲酰基)吡咯_3_[ (2S，3R) -4-N-異丁基-對氨基 苯磺酰氨基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPF)；(3R，5S)-5-(4-甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-異丁基-對氨基苯磺酰氨 基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPG)；(3R，5S)-5-(3-甲氧基苯胺基甲酰)吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-異丁基-對氨基苯磺酰氨 基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPH)；(3R，5S) -5-(叔丁胺基甲?；?吡咯-3- [ (2S，3R) -4-N-異丁基-對氨基苯磺酰氨 基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPL)或(3R，5S)-5-(2-甲氧基苯胺基甲?；?吡咯-3-[(2S，3R)-4-N-異丁基-對氨基苯磺酰 氨基)-3-羥基-1-苯基-2- 丁氨基]甲酸酯(HYPM)。
3.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 合成路線
4.權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)、步驟(5)中所用的酸選 自下列之一或組合三氟乙酸或氯化氫。
5.權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中是加入2個(gè)當(dāng)量的氫氧 化鋰。
6.權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)中是加入1.2個(gè)當(dāng)量的1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。
7.權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(5)中所述的還原劑選自下列 之一或組合鈀/碳、雷尼鎳、鐵粉或氯化亞錫。
8.權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備抗HIV藥物中的應(yīng)用。
9.一種抗HIV藥物組合物包括權(quán)利要求1或2所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接 受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含羥脯氨酸結(jié)構(gòu)的HIV-1蛋白酶抑制劑、制備方法及應(yīng)用，屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域。化合物具有如通式7的結(jié)構(gòu)。制備方法是以Boc保護(hù)的氨基手性醇化合物為原料，將其與羥基被DSC試劑活化的羥脯氨酸甲酯結(jié)合生成氨基甲酸酯，然后在堿性條件下水解得到對應(yīng)的羧酸，再分別與不同的胺縮合反應(yīng)，生成一系列酰胺衍生物，然后再經(jīng)脫除Boc保護(hù)基，硝基還原，合成一系列含羥脯氨酸結(jié)構(gòu)的新型HIV-1蛋白酶抑制劑。目標(biāo)化合物具有強(qiáng)HIV-1蛋白酶抑制活性，用于制備抗艾滋病藥物。式文檔編號(hào)A61P31/18GK101948418SQ20101024680
公開日2011年1月19日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月6日
發(fā)明者劉兆鵬, 高炳磊 申請人:山東大學(xué)