專利名稱：一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物及其制備方法，特別是格列 吡嗪的滲透泵片和噻唑烷二酮類(列酮類)藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
格列吡嗪(Glipizide)是1971年合成的第二代磺酰脲類類降血糖類藥物，1984年 在美國(guó)上市，適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2 3個(gè)月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患 者，其作用機(jī)制是與β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體特異性結(jié)合，從而使K+通道關(guān)閉，引起膜電 位改變，Ca2+通道開(kāi)啟，胞液內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌。此外還有胰外效應(yīng)，包括改善外 周組織(如肝臟、肌肉、脂肪)的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。格列吡嗪滲透泵片由Pfizer公司采用ALZA公司的GITS/0R0S專利技術(shù) (US5024843、US 5091190、US 5545413)開(kāi)發(fā)，1994 年在美國(guó)上市，商品名為Glucotrol XL。 與普通制劑相比，滲透泵片可以在體內(nèi)外24小時(shí)內(nèi)以恒定速率釋放藥物，血藥濃度波動(dòng)降 至最低，減少不良反應(yīng)，減少給藥次數(shù)，增加患者的順應(yīng)性。由于釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境PH 值、酶、胃腸蠕動(dòng)、食物等因素影響，體內(nèi)外相關(guān)性良好。噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones)降糖藥是治療2型糖尿病的一類新藥。該 類藥物與體內(nèi)受體結(jié)合后激活，從而改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和 高糖血癥代謝紊亂，與此同時(shí)，這一類藥物在降血壓、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)、抗動(dòng)脈 粥樣硬化以及對(duì)腎臟的保護(hù)方面也顯示了作用。目前臨床使用的胰島素增敏劑有日本武田 的鹽酸吡格列酮(Pioglitazone)，葛蘭素史克的馬來(lái)酸羅格列酮(Rosiglitazone)。吡格列酮口服給藥后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)，進(jìn)食不改變本藥的吸收率， 但達(dá)峰時(shí)間延遲約3-4小時(shí)，由于本藥血漿蛋白結(jié)合率大于99%，通過(guò)羥基化和氧化作用 而代謝，部分代謝產(chǎn)物仍有活性，本藥半衰期約為3-7小時(shí)，總吡格列酮(吡格列酮及其活 性代謝產(chǎn)物)的半衰期為16-24小時(shí)。在早餐前服用，一日服用一次。羅格列酮口服給藥后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)，食物對(duì)藥物吸收總量無(wú)明 顯影響，但可使達(dá)峰時(shí)間延遲至1. 75小時(shí)，本品99. 8%分布在血清蛋白(主要是白蛋白) 中，清除半衰期約為3-4小時(shí)，一日服用一次到兩次。N-去甲基和羥化作用以及與硫酸鹽 (或葡萄糖醛酸)結(jié)合而代謝，所有代謝產(chǎn)物均沒(méi)有胰島素增敏作用。臨床研究證實(shí)羅格列 酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響。美國(guó)華納-蘭伯特公司公開(kāi)了磺酰脲類降糖藥和噻唑烷二酮類的美國(guó)專利，如 US5859037 和 US 5972973，其中 US 5859037 提供了曲格列酮(tioglitazone)和格列苯 脲(glyburide，為glibenclamide上市的商品名)的聯(lián)合給藥，US 5972973提供了羅格列 酮(rosiglitazone)和格列苯脲的聯(lián)合給藥。該公司還公開(kāi)了磺酰脲類類降糖藥和噻唑 烷二酮類降糖藥和和雙胍類降糖藥三者聯(lián)合給藥的美國(guó)專利，如US 6011049等。美國(guó)普 強(qiáng)公司公開(kāi)了雙胍類降糖藥和磺酰脲類類降糖藥或噻唑烷二酮類降糖藥的美國(guó)專利，如WO 1993003724?？梢钥闯?，本專利申請(qǐng)的組合物與上述的有所不同，提供的是一種格列吡嗪與吡格列酮或羅格列酮的聯(lián)合給藥組合物。日本武田公司公開(kāi)了噻唑烷二酮類降糖藥和其他類型降糖藥聯(lián)合給藥的美國(guó)專 利，如 US 6150383,US 6211205,US 6303640,US 6329404 和 US 7538125。其中 US 6150383 提供了吡格列酮和格列苯脲(glibenclamide)的聯(lián)合給藥，US 6211205提供了吡格列酮 和格列美脲(glim印ride)的聯(lián)合給藥，US 6303640提供了吡格列酮二水合物和格列美脲 的聯(lián)合給藥，US 6329404提供了吡格列酮及其藥用的鹽酸鹽和格列苯脲的聯(lián)合給藥，US 7538125提供了吡格列酮及其藥用的鹽酸鹽和格列美脲的聯(lián)合給藥。武田公司并于2006年7月8日在美國(guó)上市了吡格列酮和格列美脲的復(fù)方制劑，商 品名為Duetact 。英國(guó)葛蘭素史克公司于2006年2月7日在美國(guó)上市了羅格列酮和和格列 美脲的復(fù)方制劑，商品名為Avimdaryl1"'。可以看出，本專利申請(qǐng)的組合物與上述的組合物均 不同。格列美脲血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為2. 7士 1. 4小時(shí)，清除半衰期約為3. 1 士 1. 2小時(shí)， 與格列吡嗪普通制劑相比(達(dá)峰時(shí)間約為1-2. 5小時(shí)，清除半衰期約為3-7小時(shí))，格列美 脲達(dá)峰時(shí)間略長(zhǎng)，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但與格列吡嗪滲透泵片相比(達(dá)峰時(shí)間約為6-12小時(shí)， 平均清除半衰期為2-5小時(shí))，格列吡嗪滲透泵片作用時(shí)間更長(zhǎng)，血藥波動(dòng)更加平緩，出現(xiàn) 低血糖幾率更小。目前臨床上已有格列吡嗪和噻唑烷二酮類降糖藥聯(lián)合給藥的案例(陳曉云.格 列吡嗪片聯(lián)用吡格列酮治療2型糖尿病療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥.2009，3 (4) 153-154 ；AntonioCeriello, David J. Eckland, Don Johns, et al.Comparison of Effect of Pioglitazone With Metformin or Sulfonylurea(Monotherapy and Combination Therapy)on PostloadGlycemia and Composite Insulin Sensitivity Index During an Oral Glucose Tolerance Test in Patients With Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Care, 2005,28(2) =266-272) 0 2型糖尿病的主要病理生理變化包括胰島素抵抗和胰島素分泌不 足。英國(guó)糖尿病前瞻性研究(UKPDS)顯示2型糖尿病患者在確診時(shí)，β細(xì)胞功能減退已達(dá) 50%，磺酰脲類藥物通過(guò)促進(jìn)并刺激β細(xì)胞分泌胰島素，以控制血糖的升高，但隨著病程 的進(jìn)展，β細(xì)胞功能進(jìn)一步衰退，磺酰脲類藥物療效逐漸減弱，以致于磺酰脲類藥物繼發(fā)性 失效，對(duì)于這些患者可加用噻唑烷二酮類藥物，通過(guò)增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性、改善 胰島素抵抗而降低血糖，并能改善與胰島素低抗有關(guān)的多種心血管危險(xiǎn)因素有利于血糖控 制。聯(lián)合給藥可改善2型糖尿病患者的糖脂代謝紊亂，并降壓，減重，同時(shí)改善胰島素抵抗。格列吡嗪的普通制劑與格列美脲制劑相比，雖都均有作用時(shí)間快、降低血糖、改善 糖脂代謝紊亂特點(diǎn)，但前者具有維持時(shí)間短、一日內(nèi)需多次給藥的缺點(diǎn)。若將格列吡嗪制備 成恒速釋放的滲透泵制劑，與格列美脲相比，兩者雖都具有作用時(shí)間長(zhǎng)、一日給藥一次的特 點(diǎn)，但格列吡嗪發(fā)生低血糖率低于1. 0%，而格列美脲發(fā)生低血糖率為0. 9 1. 7%。因此， 若格列吡嗪的滲透泵制劑與噻唑烷二酮類藥物的聯(lián)合給藥，具有不良反應(yīng)更低，血藥濃度 平穩(wěn)等優(yōu)點(diǎn)，極大地提高了安全性和有效性。本發(fā)明既不是羅格列酮片(Avandia )或吡格列酮片(Actos )的普通制劑，也不 是格列吡嗪的單方滲透泵制劑(Glucotrol XL)，前者是通過(guò)增加外周組織對(duì)胰島素的敏 感性、改善胰島素抵抗而降低血糖，后者是促進(jìn)并刺激β細(xì)胞分泌胰島素來(lái)控制血糖的升 高。本發(fā)明也不同于已上市的復(fù)方羅格列酮格列美脲片(Avandaryl )和復(fù)方吡格列酮格列
4美脲片(DUetaCt's))。已上市的這兩種復(fù)方制劑，仍存在在給藥間期(24小時(shí))內(nèi)磺酰脲類藥 物血藥濃度不平穩(wěn)，出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)。本發(fā)明是結(jié)合了格列吡嗪滲透泵片和列酮類 藥物兩者的特點(diǎn)，提出了一種新穎的給藥方案——格列吡嗪的滲透泵片與噻唑烷二酮類的 聯(lián)合用藥，并在此基礎(chǔ)上提出了一種獨(dú)特的兩藥合在一起的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物及其 制備方法，結(jié)合格列吡嗪滲透泵片和列酮類藥物兩者的特點(diǎn)，采用一種復(fù)方制劑達(dá)到聯(lián)合 用藥的目的。本發(fā)明一種用于治療2型糖尿病藥物組合物，其特征是格列吡嗪的滲透泵片與噻 唑烷二酮類的藥物組合物，所述噻唑烷二酮類藥物選用吡格列酮或羅格列酮及其藥用鹽的 其中一種，其中含格列吡嗪2-10mg，吡格列酮10-50mg或羅格列酮1-lOmg。所述的吡格列酮的藥用鹽優(yōu)選其鹽酸鹽，羅格列酮的藥用鹽優(yōu)選其馬來(lái)酸鹽或鹽酸鹽。本發(fā)明還提供了一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物制備方法，先制備格列吡 嗪滲透泵片，后在該片芯上包衣含列酮類藥物。一種格列吡嗪滲透泵片與列酮類藥物組合物的制備方法，其步驟是(1)制片芯格列吡嗪和藥學(xué)上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔， 制得片芯。(2)包列酮類藥物層取列酮類藥物、包衣材料、抗粘劑、著色劑、溶劑等藥用輔料配 制成胃溶型包衣液，在上述片芯上包衣。激光打孔時(shí)至少在藥片的一面或特定的一面上打上1個(gè)0. 1 1. Omm的小孔。格列吡嗪滲透泵具有以下體外釋放特征取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典 2005年版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測(cè)定法第二法裝置，以磷酸鹽緩沖液(取磷 酸二氫鉀6. 8g，加水適量使其溶解，加0. 2mol/L氫氧化鈉溶液190ml,加水至900ml，用 0. 2mol/L氫氧化鈉溶液溶液調(diào)pH為7. 5，加水至1000ml，混勻)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。在4、8和16小時(shí)的釋放量分別應(yīng)為標(biāo)示量的5-25%，40-65%和 90%以上。同法操作，在4、8和12小時(shí)時(shí)測(cè)定不同時(shí)間內(nèi)的平均釋放速率。在4-8小時(shí)和 8-12小時(shí)內(nèi)，平均釋放速率應(yīng)為標(biāo)示量的7-12%。配制列酮類藥物的包衣液中所用的包衣材料為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基 纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、聚維酮、甲基丙烯酸共聚物等一種 或多種的混合物。配制列酮類藥物的包衣液中所用的抗粘劑選用滑石粉。配制列酮類藥物的包衣液中所用的著色劑可選用合成的氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧 化鐵黑、檸檬黃、胭脂紅、靛藍(lán)等一種或多種的混合物。配制列酮類藥物的包衣液中所用的溶劑可以選用水、乙醇、丙酮、異丙醇等一種或 多種的混合物?！N格列吡嗪滲透泵片與列酮類藥物組合物的制備方法，所述的半透膜層包含 半滲透性聚合物一種或和致孔劑、增塑劑的多種組合。
配制半透膜層的包衣液中所用的半滲透性聚合物為非水溶性的纖維素類衍生物， 如醋酸纖維素。配制半透膜層的包衣液中所用的致孔劑為丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚 乙烯醇、蔗糖、氯化鉀、氯化鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素苯二甲酸酯、甲基 丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、聚維酮、碳酸氫鈉等一種或多種的混合物。配制半透膜層的包衣液中所用的增塑劑為三醋汀、枸櫞酸三乙酯等一種或多種的 混合物。本發(fā)明提供的格列吡嗪滲透泵片與列酮類藥物組合物的制備方法，在噻唑烷二酮 類藥物層外可包衣防潮層。本發(fā)明提供的格列吡嗪滲透泵片與列酮類藥物組合物的制備方法，格列吡嗪在列 酮類藥物的內(nèi)層，采用以下兩種滲透泵技術(shù)實(shí)現(xiàn)(1)推拉式結(jié)構(gòu)取格列吡嗪、促滲透劑、助懸劑和色素等藥用輔料混勻，濕法制粒， 干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻作為主藥層顆粒；促滲透劑、粘合劑和色素等藥用輔料混勻， 濕法制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻作為推動(dòng)層顆粒；兩種顆粒在雙層壓片機(jī)上壓片， 包衣半透膜層，并在含藥層激光打孔，制得片芯。(2)單層結(jié)構(gòu)取格列吡嗪、填充劑、促滲透劑、助懸劑、粘合劑和增溶劑等藥用輔料 混勻，濕法制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，在壓片機(jī)上壓片，包衣半透膜層，在片芯一 面或兩面上激光打孔，制得片芯。其中單層結(jié)構(gòu)的滲透泵技術(shù)并不能采用簡(jiǎn)單的初級(jí)滲透泵技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，需要加入 增溶劑或助溶劑提高格列吡嗪在胃腸道內(nèi)的溶解度才能提高在體內(nèi)外的釋放度。本發(fā)明所述的促滲透劑包括促滲透聚合物和低分子的促滲透劑。促滲透聚合物可 以選用丙烯酸均聚物和或共聚物、羥丙甲纖維素、乙烯吡咯烷酮均聚物和或共聚物中任一 或其任意組合。低分子的促滲透劑可以選用鹽類、酸類和或糖類，該鹽類可以是氯化鈉、氯 化鉀、氯化鎂、硫酸鉀和或硫酸鈉，該酸類包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和或酒石 酸，該糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和或蔗糖。本發(fā)明所述的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠 化淀粉等一種或多種的組合。本發(fā)明所述的助懸劑包括羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、卡波姆等一種 或多種的組合。本發(fā)明所述的粘合劑劑包括聚維酮、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、低粘度的 羥丙甲纖維素等一種或多種的組合。本發(fā)明所述的增溶劑劑包括吐溫80、司盤80、十二烷基硫酸鈉、β環(huán)糊精、羥 丙-β環(huán)糊精等一種或多種的組合。本發(fā)明所述的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉等一種或多種的組
I=I O本發(fā)明所述的濕法制粒時(shí)溶劑可以選用異丙醇、無(wú)水乙醇、丙酮、含一定濃度的乙 醇水溶液等一種或多種的組合。本發(fā)明所述的著色劑包括氧化鐵紅、氧化鐵黃、檸檬黃、胭脂紅、靛藍(lán)等一種或多 種的組合。
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本發(fā)明所述的半透膜層由纖維素類衍生物和增溶劑組成。纖維素類衍生物常選用 醋酸纖維素，增溶劑常選用聚乙二醇3350、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚 乙二醇6000等一種或多種的組合。由于醋酸纖維素不溶于水和乙醇，包衣液的有機(jī)溶劑可 以選用丙酮、二氯甲烷等一種或多種組合，在包衣液中常加入少量的純化水以改善醋酸纖 維素成膜的致密性。本發(fā)明所述的含噻唑烷二酮類藥物層中，為增加該層在胃酸內(nèi)溶解性，可選用低 粘度的羥丙甲纖維素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、甲基纖維素等一種或多種組合作 為成膜材料。由于噻唑烷二酮類藥物難溶于水(吡格列酮)，常選用高濃度的乙醇水溶液作 為溶劑。選用滑石粉作為該層的抗粘劑，選用氧化鐵紅、氧化鐵黃、檸檬黃、胭脂紅、靛藍(lán)等 一種或多種的組合作為著色劑。本發(fā)明提供了一種磺酰脲類藥物與噻唑烷二酮類藥物的組合，特別是格列吡嗪滲 透泵片與噻唑烷二酮類藥物的組合，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是①磺酰脲類藥物能夠24h小時(shí)恒速 釋放，在體內(nèi)能夠提供平穩(wěn)的血藥濃度，不同于普通的磺酰脲類藥物；②噻唑烷二酮類藥物 在藥片的外層，能在體內(nèi)迅速釋放，起到迅速降低血糖的作用，這點(diǎn)可以彌補(bǔ)滲透泵制劑在 0到2小時(shí)內(nèi)的“釋放遲滯”;③格列吡嗪滲透泵片與噻唑烷二酮類藥物的聯(lián)合給藥，優(yōu)于目 前已上市的兩類藥物的聯(lián)合(如格列美脲與吡格列酮的復(fù)方制劑或格列美脲與羅格列酮 的復(fù)方制劑)。該復(fù)方制劑與簡(jiǎn)單兩者聯(lián)合給藥相比，①提高了患者服用的順應(yīng)性?；颊哂煞?兩片藥物減少到服用一片藥物；②提高患者購(gòu)藥的方便性?；颊咭郧靶枰?gòu)買兩種藥物，若 一種藥物購(gòu)買不到或短時(shí)間沒(méi)有貨，則延誤患者的治療。③節(jié)約患者治療費(fèi)用。患者購(gòu)買 兩種藥物時(shí)，月治療費(fèi)用或日治療費(fèi)用一般高于復(fù)方制劑。復(fù)方制劑一般可大大節(jié)約患者 的治療費(fèi)用。④較少非活性成分的用量。兩種藥物做成單一的藥片，可以大大較少非活性 成分的用量。聯(lián)合給藥時(shí)，兩個(gè)藥片加在一起，體積大，非活性成分也較多。
具體實(shí)施例方式一種格列吡嗪滲透泵片和噻唑烷二酮類的藥物組合物的制備方法，可通過(guò)以下實(shí) 施方式進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限在以下實(shí)施例。實(shí)施例1A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備處方(1)含藥層格列吡嗪2. 5g聚氧乙烯N-8064g羥丙甲纖維素E5 33g無(wú)水乙醇56g硬脂酸鎂0. 5g(2)推動(dòng)層聚氧乙烯30345g氯化鈉18g
羥丙甲纖維素E56g
氧化鐵紅0. 6g
無(wú)水乙醇28g
硬脂酸鎂0. 4g
(3)半透膜層
丙酮512g
純化水72g
醋酸纖維素24g
聚乙二醇33501.5g
(1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-80、羥丙甲纖維素E5混合均勻，采用無(wú)
水乙醇濕法制粒，濕顆粒過(guò)24目篩，30 40°C干燥至水分在以內(nèi)，24目整粒，加入硬脂 酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動(dòng)層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵紅混合均 勻，采用無(wú)水乙醇濕法制粒，濕顆粒過(guò)18目篩，40°C干燥至水分在以內(nèi)，18目整粒，加入 硬脂酸鎂，混勻，作為推動(dòng)層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機(jī)兩個(gè)料斗中，采用直徑為8mm的 淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，含藥層片重控制在IOOmg士4mg，推動(dòng)層片重控制 70 士 3mg，雙層片的硬度控制在100 180N。(4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇3350，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機(jī)中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在含藥層面上進(jìn)行激光打孔。 調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含鹽酸吡格列酮的包衣處方聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚 35g物鹽酸吡格列酮16. 53g聚乙二醇6006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1800mL純化水200mL 取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，攪拌 直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。 將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣 液。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為50 800C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制包，增 重約為23. 5%0
上述可以制得每片含格列吡嗪2. 5mg和吡格列酮15mg的復(fù)方制劑。實(shí)施例2A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備處方(1)含藥層格列吡嗪5gβ 環(huán)糊精22. Og乳糖116g氯化鈉2 Ig聚維酮K30IOg90% 乙醇(V/V)75mL硬脂酸鎂Ig(2)半透膜層二氯甲烷620g純化水80g醋酸纖維素24g丙二醇2. 5g(1)制顆粒取格列吡嗪，以等量遞加的方式加入β環(huán)糊精、乳糖、氯化鈉和聚維酮 Κ30，混合均勻，采用90%乙醇(V/V)濕法制粒，濕顆粒過(guò)24目篩，55°C干燥至水分在1.5% 以內(nèi)，24目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于壓片機(jī)中，采用直徑為8mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié) 片重，調(diào)節(jié)壓力，片重控制在175mg 士 4mg，硬度控制在100-180N。(3)包半透膜層取二氯甲烷，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加 入純化水和聚乙二醇400，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機(jī)中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(4)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在藥片的其中一面上進(jìn)行激光 打孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含鹽酸吡格列酮的包衣處方羥丙甲纖維素E5IOg鹽酸吡格列酮33. 06g聚乙二醇4006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)2000mL純化水200mL 取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E5，攪拌直至溶解。另取一 容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。將含水的溶液倒入 含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣液。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為50 80°C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為 6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為24%。上述可以制得每片含格列吡嗪5mg和吡格列酮30mg的復(fù)方制劑。
實(shí)施例3
A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備
處方
(1)含藥層
格列吡嗪IOg
聚氧乙烯N-80128g
羥丙甲纖維素E566g
無(wú)水乙醇IlOg
硬脂酸鎂l.Og
(2)推動(dòng)層
聚氧乙烯30390g
氯化鈉36g
羥丙甲纖維素E512g
氧化鐵紅1.2g
無(wú)水乙醇56g
硬脂酸鎂0. 8g
(3)半透膜層
丙酮1200g
純化水140g
醋酸纖維素48g
聚乙二醇40002. Og
(1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-80、羥丙甲纖維素E5混合均勻，采用無(wú)
水乙醇濕法制粒，濕顆粒過(guò)24目篩，30 40°C干燥至水分在以內(nèi)，24目整粒，加入硬脂 酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動(dòng)層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵紅混合均 勻，采用無(wú)水乙醇濕法制粒，濕顆粒過(guò)18目篩，40°C干燥至水分在以內(nèi)，18目整粒，加入 硬脂酸鎂，混勻，作為推動(dòng)層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機(jī)兩個(gè)料斗中，采用直徑為9. 5mm的 淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，含藥層片重控制在200mg士5mg，推動(dòng)層片重控制 140 士 5mg，雙層片的硬度控制在100 180N。(4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇4000，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機(jī)中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40 45°C烘箱中干燥16h，以除去片面上 殘留的丙酮。 (5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在含藥層面上進(jìn)行激光打孔。 調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。
B 含鹽酸吡格列酮的包衣處方聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚35g物鹽酸吡格列酮49. 59g聚乙二醇6006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1800mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，攪拌 直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。 將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣 液。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為50 800C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制包，增 重約為23%。上述可以制得每片含格列吡嗪IOmg和吡格列酮45mg的復(fù)方制劑。實(shí)施例4A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備處方(1)含藥層格列吡嗪聚氧乙烯N-IO羥丙甲纖維素E5氧化鐵黃70%丙酮液硬脂酸鎂(2)推動(dòng)層聚氧乙烯303氯化鈉聚維酮K90羥丙甲纖維素K4M氧化鐵紅丙酮硬脂酸鎂(3)半透膜層丙酮純化水醋酸纖維素山梨醇
5g 84g 10. 3g 0. 2g 55g 0. 5g
28g 17g 23g 6g 0. 8g 30g 0. 2g
630g 70g 24g 3. 5g
(1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-10、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵黃混合 均勻，采用70%丙酮液濕法制粒，濕顆粒過(guò)24目篩，40°C干燥至水分在以內(nèi)，24目整粒， 加入硬脂酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動(dòng)層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、聚維酮K90、羥丙甲纖維素K4M和氧化 鐵紅混合均勻，采用丙酮濕法制粒，濕顆粒過(guò)18目篩，40°C干燥至水分在以內(nèi)，18目整 粒，加入硬脂酸鎂，混勻，作為推動(dòng)層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機(jī)兩個(gè)料斗中，采用直徑為8mm的 淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，含藥層片重控制在IOOmg士4mg，推動(dòng)層片重控制 75 士 3mg，雙層片的硬度控制在100 180N。(4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇4000，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機(jī)中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在含藥層面上進(jìn)行激光打孔。 調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含馬來(lái)酸羅格列酮的包衣處方聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚 30g物聚維酮K305g馬來(lái)酸羅格列酮5.3g聚乙二醇6006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1500mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，攪拌 直至溶解。另取一容器加入95%醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。 將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣 液。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為50 800C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制包，增 重約為20%。C:防潮層的包衣處方Opadry white(YS-2-7()63 型)包衣 5g粉50% 乙醇(V/V)95g取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入Opadry white (YS-2-7063型)包衣粉， 攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn) 風(fēng)溫度為50 80°C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為2-5%。上述可以制得每片含格列吡嗪5mg和羅格列酮4mg的復(fù)方制劑。實(shí)施例5A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備⑴含藥層格列吡嗪2. 5g羥丙基β環(huán)糊精20g乳糖12 Ig氯化鈉2 Ig聚維酮K30IOg80% 乙醇(V/V)80mL硬脂酸鎂0. 5g(2)半透膜層二氯甲烷680g純化水90g醋酸纖維素24g聚山梨酯800. 5g聚維酮LOg(1)制顆粒取格列吡嗪，以等量遞加的方式加入羥丙基β環(huán)糊精、乳糖、氯化鈉和 聚維酮Κ30，混合均勻，采用80%乙醇(V/V)濕法制粒，濕顆粒過(guò)24目篩，55°C干燥至水分 在1.5%以內(nèi)，24目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于壓片機(jī)中，采用直徑為8mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié) 片重，調(diào)節(jié)壓力，片重控制在200mg 士5mg，硬度控制在100-180N。(3)包半透膜層取二氯甲烷，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加 入純化水和聚乙二醇400，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機(jī)中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(4)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在藥片的其中一面上進(jìn)行激光 打孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含馬來(lái)酸羅格列酮的包衣處方羥丙甲纖維素E520g
十二烷基硫酸鈉0. 25g
馬來(lái)酸羅格列酮2. 65g
聚乙二醇40006g
滑石粉4g
95% Il (V/V)1500mL
純化水200mL 取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素E5，攪拌直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶 解。將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包 衣液。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為 50 80°C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制 包，增重約為14%。C:防潮層的包衣處方Opadry Clear(85F-19250 型)包5g衣粉50% 乙醇(V/V)95g取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear (85F-19250型)包衣粉， 攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn) 風(fēng)溫度為50 80°C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為2-5%。上述可以制得每片含格列吡嗪2. 5mg和羅格列酮2mg的復(fù)方制劑。
實(shí)施例6
A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備
(1)含藥層
格列吡嗪IOg
聚氧乙烯N-IO168g
羥丙甲纖維素E520. 6g
氧化鐵黃0. 4g
70%丙酮液IlOg
硬脂酸鎂l.Og
(2)推動(dòng)層
聚氧乙烯30356g
氯化鈉34g
聚維酮K9046g
羥丙甲纖維素K4M12g
氧化鐵紅1.6g
丙酮60g
硬脂酸鎂0. 4g
(3)半透膜層
丙酮1300g
純化水140g
醋酸纖維素48g
山梨醇5g
(1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-10、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵黃混合
均勻，采用70%丙酮液濕法制粒，濕顆粒過(guò)24目篩，40°C干燥至水分在以內(nèi)，24目整粒，
14加入硬脂酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動(dòng)層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、聚維酮K90、羥丙甲纖維素K4M和氧化 鐵紅混合均勻，采用丙酮濕法制粒，濕顆粒過(guò)18目篩，40°C干燥至水分在以內(nèi)，18目整 粒，加入硬脂酸鎂，混勻，作為推動(dòng)層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機(jī)兩個(gè)料斗中，采用直徑為8mm的 淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，含藥層片重控制在200mg士5mg，推動(dòng)層片重控制 150 士 5mg，雙層片的硬度控制在100 180N。(4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇4000，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機(jī)中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在含藥層面上進(jìn)行激光打孔。 調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含馬來(lái)酸羅格列酮的包衣處方羥丙甲纖維素E520g吐溫800. 5g馬來(lái)酸羅格列酮10. Sg聚乙二醇40006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1500mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素E5，攪 拌直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶 解。將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包 衣液。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為 50 80°C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制 包，增重約為11%。C:防潮層的包衣處方Opadry Clear(85F_19250 型)包5g衣粉50% 乙醇(V/V)95g取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear (85F-19250型)包衣粉， 攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠)中，設(shè)置進(jìn) 風(fēng)溫度為50 80°C，衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為2-5%。上述可以制得每片含格列吡嗪IOmg和羅格列酮8mg的復(fù)方制劑。
權(quán)利要求
一種用于治療2型糖尿病藥物組合物，其特征是格列吡嗪的滲透泵片與噻唑烷二酮類的藥物組合物，所述噻唑烷二酮類藥物選用吡格列酮或羅格列酮及其藥用鹽的其中一種，其中含格列吡嗪2 10mg，吡格列酮10 50mg或羅格列酮1 10mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述吡格列酮的藥用鹽為其鹽酸鹽， 羅格列酮的藥用鹽為其馬來(lái)酸鹽或鹽酸鹽。
3.—種權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征是先制備格列吡嗪滲透泵片 芯，后在該片芯上包衣含噻唑烷二酮類藥物，采用下列步驟(1)制片芯格列吡嗪和藥學(xué)上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔，制得I I -H-*片心；(2)包噻唑烷二酮類藥物層取噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物、包衣材料、抗粘劑、著色劑、 溶劑等藥用輔料配制成胃溶型包衣液，在上述片芯上包衣。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是格列吡嗪和藥學(xué)上可接受的輔料制備 成的素片可以是單層藥片，也可以是具有推拉式結(jié)構(gòu)的雙層藥片。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述半透膜層，包含半滲透性聚合物一 種或和致孔劑、增塑劑的多種組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是所述半滲透性聚合物為非水溶性的纖 維素類衍生物，所述致孔劑為丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯醇、蔗糖、氯化鉀、 氯化鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨 酯80、十二烷基硫酸鈉、聚維酮、碳酸氫鈉中的一種或多種的混合物，所述增塑劑為三醋汀、 枸櫞酸三乙酯中的一種或多種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是配制列酮類藥物的包衣液中所用的包 衣材料為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝 共聚物、聚維酮、甲基丙烯酸共聚物中的一種或多種的混合物，所述抗粘劑選用滑石粉；所 述著色劑選用合成的氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑、檸檬黃、胭脂紅、靛藍(lán)中的一種或多種 的混合物，溶劑選用水、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或多種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是在噻唑烷二酮類藥物層外包衣有防潮層。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物為格列吡嗪的滲透泵片與噻唑烷二酮類的藥物組合物，所述噻唑烷二酮類藥物選用吡格列酮或羅格列酮及其藥用鹽的其中一種，其中含格列吡嗪2-10mg，吡格列酮10-50mg或羅格列酮1-10mg。制備方法是先制備格列吡嗪滲透泵片，后在該片芯上包衣列酮類藥物，其外層還可包防潮層薄膜衣。格列吡嗪滲透泵片的半透膜內(nèi)部可采用單層壓片或雙層壓片制成素片。格列吡嗪和列酮類藥物聯(lián)合給藥，可用于治療中度或重度2型糖尿病，或治療已產(chǎn)生胰島素抵抗的2型糖尿病。
文檔編號(hào)A61K31/64GK101940578SQ20101026166
公開(kāi)日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月25日
發(fā)明者劉懷林, 孫艷華, 汪洋, 潘西海 申請(qǐng)人:山東新華制藥股份有限公司