專利名稱：哌啶-4-羧基酰胺類衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，主要涉及具有CCR5拮抗活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺類衍生物或其可藥用鹽的制備方法，以及所述化合物在制備治療由CCR5介導(dǎo)的如HIV感染、自身免疫性疾病等的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiency virus, HIV) 引起的一種致死性的免疫缺陷性疾病，是當(dāng)今世界危害人類健康的重大疾病之一。盡管臨床上廣泛采用的由逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與蛋白酶抑制劑所組成的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 (Highly active antiretroviral therapy, HAART)在控制艾滋病方面起了重要的作用，但這種治療方案雖能抑制病毒的復(fù)制，減緩艾滋病的發(fā)展，但不能完全殺滅病毒，因而免疫系統(tǒng)最終還要受到感染。另外，上述藥物也暴露出許多不足之處，如毒副作用大、口服利用度低、成本高、耐藥性等缺點(diǎn)，因此尋找新的高效、低毒以及新靶點(diǎn)的抗HIV藥物是當(dāng)務(wù)之急。研究表明，Th細(xì)胞上的⑶4分子對HIV-I的侵入必不可少，但僅有⑶4仍不足以介導(dǎo)HIV與細(xì)胞的融合。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CCR5是HIV-I的協(xié)同受體，只有當(dāng)細(xì)胞同時表達(dá)CD4 和 CCR5 時，HIV-I 才能進(jìn)入細(xì)胞(Goto Τ, Nakai Μ, Ikuta K. Micron. 1998，29，123-138)。研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)特殊人群的兩個CCR5等位基因都發(fā)生32個堿基對缺失(CCR5- Δ 32純合子) 時，這些人群對HIV-I感染有很強(qiáng)的抵抗作用，并不表現(xiàn)任何的免疫缺陷。若只有一個等位基因發(fā)生缺失的人(CCR5- Δ 32雜合子)，也不易被HIV-I感染或感染后發(fā)病的進(jìn)程明顯慢于正常個體(Liu R, Paxton WA, Choe S. et al. Cell 1996,86,367-377 ；Proudfoot ΑΕΙ, Power CA, Rommel C et al. Semin Immunol,2003,15,121-132 ；Hara BMO, Olson WC. Curr Opin Pharmco 1. 2002,2,523-528)。以上發(fā)現(xiàn)說明以CCR5為靶點(diǎn)的拮抗劑可有效地阻斷 HIV-I感染。CCR5 (chemokine receptor 5)是趨化因子受體的一種亞型，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族(GPCR)。其中趨化因子包括RANTES、MIP-I α、以及MIP-I β是其天然配體。CCR5 主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等的細(xì)胞膜上。當(dāng)CCR5與其特異性配體結(jié)合后，激活G蛋白并最終引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升及蛋白激酶C的活化，表現(xiàn)出白細(xì)胞的趨化性與炎
癥反應(yīng)。在HIV-I進(jìn)入宿主細(xì)胞時，HIV-I上的gpl20與⑶4受體結(jié)合之后，gpl20的構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出與協(xié)同受體的結(jié)合位點(diǎn)，繼而與宿主細(xì)胞上的協(xié)同受體CCR5結(jié)合。該結(jié)合進(jìn)一步導(dǎo)致跨膜糖蛋白gp41的構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出其疏水的N-末端肽序列并插入宿主細(xì)胞，完成膜融合，最終導(dǎo)致HIV-I的RNA進(jìn)入宿主細(xì)胞。因此，CCR5拮抗劑可直接與 CCR5結(jié)合，使CCR5構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致gpl20與CCR5的親和力降低，降低HIV-I的感染能力，從而起到了抗HIV的作用。綜上所述，開發(fā)具有結(jié)構(gòu)新穎的CCR5拮抗劑作為潛在藥物在抗HIV的藥物領(lǐng)域中將發(fā)揮極其重要的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的具有拮抗CCR5 (趨化因子受體5)活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺類衍生物，所述衍生物具有以下結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1. 1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺類衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)通式 R產(chǎn) ！ο (A)其中(1)R1為氫原子、C1^6烷基、CV6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_8環(huán)烷基、c3_8環(huán)烷基氧基；(2)X為Cp6的烷基或者不存在；(3)R2, R3以及R4各自獨(dú)立為氫原子、Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基、C5_1Q芳雜環(huán)基或者C4_7飽和雜環(huán)基以及無取代、單取代、二取代、三取代的苯基，苯環(huán)上的取代基為鹵原子，羥基，乙?；?，氰基，含1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基；(4)Y 為 C0、S02、S0、0C0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺類衍生物，其特征在于， 具有以下結(jié)構(gòu)通式
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺類衍生物，其特征在于， 優(yōu)選下列化合物1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-G-(苯基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基(苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(344-(苯乙基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-氟苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基) 哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(3-(乙基(4-氟苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基) 丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-(4-氯苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-0-(苯甲基(甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(344-(苯甲基(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基甲基苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-(4-((4-氯苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N- (3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(3-(乙基(苯乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-((4-氰基苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-氰基苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基) 哌啶-4-酰氨。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述化合物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(xiàn)(1)化合物I與1，3-溴氯丙烷、碳酸鉀在極性溶劑(如乙腈，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺等)中回流反應(yīng)8-15小時，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱層析分離可得化合物II ；(2)化合物II與相應(yīng)的酰氯在三乙胺存在的條件下，以二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng)4-6 小時，產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離可得化合物III ；(3)化合物IV與二碳酸二叔丁酯、碳酸鈉在水溶液中室溫反應(yīng)12小時，萃取，濃縮得到經(jīng)叔丁氧羰基保護(hù)的化合物V ；(4)所得的化合物V與相應(yīng)的胺類化合物在1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在條件下，以二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng)得到化合物IV，反應(yīng)時間為18-36小時，產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離可得化合物VI ；(5)化合物VI在酸性條件下，室溫反應(yīng)1-3小時，脫保護(hù)基得到化合物VII，；(6)化合物VII與化合物III在極性溶劑中，并加入碳酸鉀和碘化鉀，回流反應(yīng)48-56 小時，過濾，經(jīng)柱層析可得化合物VIII ；反應(yīng)式
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述極性溶劑選用乙腈、乙醇、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺；步驟( 所述酸性條件選用鹽酸溶液或三氟乙酸；步驟(6)所述極性溶劑選用乙腈、1，4-二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述化合物在制備趨化因子受體5拮抗劑中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述化合物在制備趨化因子受體5拮抗劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物可接受的鹽在制備趨化因子受體5拮抗劑中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述化合物在制備趨化因子受體5拮抗劑中的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療由趨化因子受體5介導(dǎo)的HIV感染、自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一所述化合物在制備趨化因子受體5拮抗劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物和生理學(xué)上所耐受的載體組合，在制備趨化因子受體5拮抗劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺類衍生物，是趨化因子受體CCR5的高活性拮抗劑，該類化合物有較好的抗HIV應(yīng)用前景，因而具良好的商業(yè)價值，可在制備CCR5受體拮抗劑中的用途，尤其在制備治療由CCR5介導(dǎo)的疾病如艾滋病，哮喘，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及自身免疫性疾病的藥物中應(yīng)用；所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式
文檔編號A61P31/18GK102311380SQ20101027573
公開日2012年1月11日 申請日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者劉滔, 翁志勇, 胡永洲, 謝欣, 魏巍 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 浙江大學(xué)