專利名稱：磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及吡啶-n-氧化物、制法及藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物以及作為治療纖維化疾病的藥物的用途。
抑制脯氨酸-和賴氨酸羥化酶的抑制劑，通過影響膠原特異的羥化反應(yīng)而對膠原生物合成有非常高選擇性的阻斷作用。在此過程中，與蛋白結(jié)合的脯氨酸或賴氨酸分別被脯氨酸-或賴氨酸羥化酶羥化。該反應(yīng)若被抑制阻斷，無功能的低羥化的膠原分子則生成，從而又有極少量的膠原分子可由細(xì)胞中釋放到細(xì)胞外空間中。此外，低羥化的膠原不能構(gòu)建膠原基質(zhì)，非常容易發(fā)生蛋白水解而分解。該作用的結(jié)果是使細(xì)胞外貯存的膠原總量減低了。
因此，脯氨酸羥化酶抑制劑是適于治療如下疾病的物質(zhì)，即與膠原的貯積有至關(guān)重要作用的病癥，屬于這類的疾病有肺、肝和皮膚(硬皮病)的纖維組織形成以及動(dòng)脈硬化。
已知脯氨酸羥化酶可有效地被吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸抑制(K.Majamaa等Eur.J.Biochem.138，(1984)239-245)。這些化合物在細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)只有在非常高濃度下才是有作用的抑制劑(Tschank.G.等Biochem.J.238，(1987)625-633)。
在DEA 3432094中敘述了在其酯烷基中有1-6個(gè)碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯，作為藥物可抑制脯氨酸-和賴氨酸羥化酶。
這類低碳烷基的二酯還有缺點(diǎn)，它在機(jī)體中迅速分解成酸，在細(xì)胞的作用部位達(dá)不到足夠高的濃度，以致最終不適于用作藥物。
在DE-A 3703959、DE-A 3703962和DE-A 3703963中敘述了吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的混合二酯/酰胺、高碳烷基二酯及二酰胺的普遍形式，它們在動(dòng)物模型上對膠原生物合成有抑制作用。
在EP-A-O 562512中敘述的化合物是基于可抑制脯氨酸羥化酶而有抗纖維化作用。
在同時(shí)遞交的專利申請S1048敘述了式1相應(yīng)的羧酸酯-前藥。
現(xiàn)在要尋找這樣的化合物，它們比現(xiàn)今已知的化合物有更強(qiáng)的抑制脯氨酸羥化酶的作用，因而可對膠原生物合成有較強(qiáng)的抑制作用。
提供的通式1的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物可解決此任務(wù) 式中R1為羥基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，為氫，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，鹵素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羥基，氨基，R6為氫，(C1-C6)-烷基或N-保護(hù)基如(C1-C8)鏈烷?；?C1-C6)-烷胺甲?；?C1-C6)-烷氧羰基，芐氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，優(yōu)選為(C1-C10)-鏈烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，芐氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或銨離子，任選地被如下基團(tuán)1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，芐基或(C1-C8)-烷基，在這些取代基上又可被羥基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或?yàn)橐粔A性氨基酸衍生物的陽離子，R7為式I的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y為-SO2-或-CO-，C為一單鍵，或直鏈或支鏈脂族(C1-C16)-烷二基，或環(huán)脂族(C3-Cx)-烷二基，或直鏈或支鏈脂族(C2-C16)-鏈烯二基或環(huán)脂族烯二基，或(C2-C16)-炔二基，或(C2-C16)-烯炔二基，每個(gè)鏈上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，U為一單鍵或氫，或如下的一個(gè)含雜原子的基團(tuán)-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R為(C1-C3)-烷基或氫，r為1，2，3或4，D為一單鍵，或氫或直鏈或支鏈脂族(C1-C10)-烷二基，或直鏈或支鏈脂族(C2-C10)-鏈烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每個(gè)鏈上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，W為一單鍵，氫或(C3-C10)-環(huán)脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-員雜芳基，其中當(dāng)C不是單鍵時(shí)或當(dāng)D和(或)W不是單鍵時(shí)，變量C，D或W中至少一個(gè)不是單鍵并且U為一雜原子基團(tuán)，和C，D和(或)W若它們不是單鍵或氫時(shí)，其自身優(yōu)選為被取代的，R4為氫，(C1-C6)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，R5為取代的或未取代的直鏈或支鏈脂族(C1-C8)-烷基，其上帶有一個(gè)酸性基團(tuán)，尤其選自-COOH，-CONHCOR，-CONHSOR、-CONHSO2R，-NHSO2CF3，四唑基，咪唑基或3-羥基異噁唑基，其中R為芳基，雜芳基，(C3-C7)-環(huán)烷基或(C1-C4)-烷基，任選地被如下基團(tuán)作一取代(C6-C12)-芳基，雜芳基，OH，SH，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，-亞磺?；?磺?；?，CF3，Cl，Br，F(xiàn)，I，NO2，COOH，(C2-C5)-烷氧羰基，NH2，單或二-(C1-C4-烷基)-胺基或(C1-C4)-全氟烷基，還可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)，式I化合物優(yōu)選為這些，其中R6為氫，(C1-C6)-烷基或N-保護(hù)基如(C1-C8)鍵烷?；?，(C1-C6)-烷胺甲?；?C1-C6)-烷氧羰基，芐氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，優(yōu)選為(C1-C10)-鏈烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，芐氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一個(gè)1，2，3或4價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或銨離子，它任選地被如下基團(tuán)取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，芐基或(C1-C8)-烷基，在其上又可被羥基或(C1-C4)-烷氧基作1-3次取代，或?yàn)橐粔A性氨基酸衍生物的陽離子R7為式I的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y為-SO2-或-CO-，C為一單鍵，或直鏈或支鏈脂族(C1-C16)-烷二基，或環(huán)脂族(C3-C10)-烷二基，或直鏈或支鏈(C2-C16)-鏈烯二基或環(huán)烯二基，或或(C2-C16-炔二基，或(C2-C16)-烯炔二基，每個(gè)基團(tuán)上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，U為一單鍵或氫，或如下的一個(gè)含雜原子的基團(tuán)-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR ，其中R為(C1-C3)-烷基(C1-C8)-烷?；?C7-C16)-芳烷?；?，(C6-C12)-芳?；驓?，r為1，2，3或4，D為一單鍵，氫或直鏈或支鏈脂族(C1-C10)-烷二基，或直鏈或支鏈(C2-C10)-鏈烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每個(gè)鏈上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，W為一單鍵，氫或(C3-C10)-環(huán)脂族的烷基，烯基，炔基，或烯炔基，或(C6-C16)-芳基或5-或6-員雜芳基，其中當(dāng)C不是單鍵時(shí)或當(dāng)D和(或)W不是單鍵時(shí)，變量C，D或W中至少一個(gè)不是單鍵并且U為一雜原子基團(tuán)，和C和(或)W若不是單鍵或氫，優(yōu)選被直至5個(gè)相同或不相同的如下基團(tuán)取代羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂?；?，(C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰氧基，(C3-C12)-鏈烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲?；琋-(C1-C12)-烷胺甲?；?，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲?；琋-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；琋-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲?；琋-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；奔柞Ｑ趸?，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺?；?，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺?；?C6-C16)-芳磺?；?C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺?；?C7-C16)-芳烷磺?；被酋；?，N-(C1-C10)-烷胺磺?；?，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺磺?；?，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，上述基團(tuán)上若含有芳基，則芳基上可被相同的或不相同的如下基團(tuán)作1、2、3、4或5次取代羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基，(C6-C12)芳氧基，(C7-C16)芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂?；?C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰氧基，(C3-C12)-鏈烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷胺甲?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；琋-(C6-C16)-芳胺甲?；琋-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；琋-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲?；?，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；奔柞Ｑ趸?，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C16)-烷基-(C7-C16)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳?；?N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺酰基，(C1-C12)-烷磺?；?C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺?；?，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺?；?，(C7-C16)-芳烷磺?；?，氨磺?；琋-(C1-C10)-烷胺磺?；?，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺磺?；?，N-(C6-C16)-芳胺磺?；?，N-(C7-C16)-芳烷胺磺?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺?；?，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，R4為氫、(C1-C6)-烷基、苯基、苯基-((C1-C4)烷基，R5為取代或未取代的直鏈或支鏈脂族(C1-C8)-烷基，烷基上帶有一個(gè)羧基，還可被如下基團(tuán)作單取代或多代，優(yōu)選為單或二取代羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C12)-芳烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C12)-芳烷氧基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，這些基團(tuán)上若含有芳在，則芳基上可被1、2、3、4或5個(gè)相同的或不同的如下基團(tuán)取代羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基和n＝0或1f為1到8，優(yōu)選為1到5，g 0、1到(2f+1)，x為0到8，優(yōu)選為0到1，芳基-、芳氧基-、雜芳基-或雜芳氧基-化合物可理解為特別是苯基-、聯(lián)苯基-或萘基-、或未取代的5-員或6-員雜環(huán)環(huán)，環(huán)上含1、2或3個(gè)氮和(或)氧和(或)硫原子，如吡啶-、噠嗪-、嘧啶-、吡嗪-、咪唑-、三唑-、噻吩-、噁唑-和噻唑-衍生物及其苯并稠合衍生物。
所提及的氨基酸尤其優(yōu)選為天然α-氨基酸。
通式I優(yōu)選的化合物為這些，其中R1為羥基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3為氫R6為氫，(C1-C6)-烷基或N-保護(hù)基如(C1-C8)鏈烷?；?，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，芐氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，優(yōu)選為(C1-C10)-鏈烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，芐氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一個(gè)1，2，3或4價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或銨離子，任選地被如下基團(tuán)1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，芐基或(C1-C8)-烷基，在其上又可被羥基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或?yàn)橐粔A性氨基酸衍生物的陽離子，R7為式II的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)，式中Y為-SO2-，C為一單鍵或直鏈或支鏈脂族(C1-C6)-烷二基，U為一單鍵或氫或-O-基，r為1，D為一單鏈或氫或直鏈或支鏈脂族(C1-C4)-烷二基，W為一單鍵，氫或(C3-C10)-環(huán)脂族的烷基，鏈烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-員雜芳基，其中當(dāng)C不是單鍵時(shí)或當(dāng)D和(或)W不是單鍵時(shí)，變量C，D或W中至少一個(gè)不是單鍵并且U為一雜原子基團(tuán)，和C和(或)W若不是單鍵或氫，優(yōu)選被直至5個(gè)相同或不相同的如下基團(tuán)取代羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲?；?，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲?；琋-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；?，N-(C6-C16)-芳胺甲?；?，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲?；?，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳?；?N--(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺?；?，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺?；?C6-C16)-芳磺?；?，(C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺?；?C7-C16)-芳烷磺?；鶊F(tuán)上基含芳基，則芳基還可被相同或不相同的如下基團(tuán)作1、2、3、4或5次取代；羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂?；?，(C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲?；琋-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；被?，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳?；?N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C5-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺?；?，(C1-C12)-烷磺?；?，(C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺?；?C6-C16)-芳磺?；?，(C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺?；?，(C7-C16)-芳烷磺?；?，R4為氫、(C1-C4)-烷基，R5為直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，其上可帶一個(gè)羧基，并且為如下基團(tuán)作單或二取代羥基、氟、氯((C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基、芐基，n為0和1，f為1～5，g為0、1到(2f+1)，x為0或1，通式I化合物尤其優(yōu)選這些，其中R1為羥基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3為氫，R6為氫或一個(gè)1價(jià)或2價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+、K+、Mg2+或Ca2+，或銨離子，尤其是H3N+(CH2OH)3R7為式II的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外-Y-[C-U]r-D-W (II)，其中Y為-SO2-，C為單鍵或-((C1-C16)-烷二基，U為單鍵，r為1，D為單鍵或氫，W為氫或苯基，其中變量C或D或W中至少一個(gè)不是單鍵，且C、D和(或W)可被如下基團(tuán)取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，芐基，苯基、(C1-C6)-烷氧基，苯氧基或-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)fg，氨甲?；?，N-(C1-C10)-烷胺甲?；?，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰基，N-苯胺甲?；?，N-(C7-C11)-苯烷胺甲?；?，N-(C1-C8)-烷基-N-(C6-C16)-苯胺甲?；?，N-(C1-C8)-烷基-N-(C7-C11)-苯烷胺脘甲?；?，N-((C1-C16)-烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲?；?，N-(苯氧-(C1-C8)-烷基)氨甲?；?、N-((C7-C16)-苯烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C8)-烷基-N-((C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C6-C12)-苯氧-(C1-C8)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C8)-烷基-N-((C7-C16)芳烷氧)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?C1-C10)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，苯胺基，(C7-C11)-苯烷酰胺基，(C1-C8)-烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，苯甲酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C7-C11)-苯烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C6)-烷基，(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，基團(tuán)上若含有芳環(huán)，則芳環(huán)上可被相同的或不相同的如下基團(tuán)作1、2、3、4或5次取代羥基、羧基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基、氟、氯、三氟甲基，(C1-C9)-烷氧羰基、苯氧羰基、(C7-C11)-苯烷氧羰基，(C3-C8)環(huán)烷氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，苯甲酰氧基，(C7-C11)-苯烷羰氧基，(C1-C8)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-苯氧羰氧基，(C7-C11)苯烷氧羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲?；?，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲?；琋-(C3-C8)環(huán)烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，羥基-(C1-C4)-烷胺甲?；?，酰氧-(C1-C4)-烷胺甲?；奔柞Ｑ趸?，N-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-((C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰氧基，R4為氫，R5為一個(gè)甲基，它可被羧基取代，還可以帶有一個(gè)如下取代基(C1-C5)-烷基、苯基、芐基、羥烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基，苯氧基或芐氧基，n為0和1，f為1～5，g為0、1到(2f+1)，x為0或1，通式I化合物尤其優(yōu)選這些，其中R1為羥基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3為氫，R6為氫或一個(gè)1價(jià)或2價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+、K+、Mg2+或Ca2+，或銨離子，尤其是H3N+(CH2OH)3R7為式II的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外-Y-[C-U]r-D-W (II)，式中，Y為-SO2-，C為單鍵或-((C1-C16)-烷二基，U為單鍵，r為1，D為單鍵或氫，W為苯基，在W上可被氟、氯、(C1-C6)-烷基、苯基、(C1-C6)-烷氧基取代1次或2次，而且W還可被如下基團(tuán)單取代苯基、苯氧基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、氨甲?；?，N-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲?；琋-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；?，N-苯胺甲?；琋-(C7-C11)-苯烷胺甲?；?，N-(C1-C4)-烷氧-(C1-C4)-烷基)胺甲?；琋-苯氧-(C1-C4)-烷基)胺甲?；?C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C2)-烷基或(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，在含有芳環(huán)的基團(tuán)上，芳環(huán)還可被相同或不同的1、2、3、4或5個(gè)如下基團(tuán)取代羥基、(C1-C4)-烷氧基，苯氧基、芐氧基、氟、氯、三氟甲基，氨甲?；?，N-(C1-C6)-烷胺甲?；琋，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)環(huán)烷胺甲酰基，N-苯胺甲?；?，N-(C7-C11)-苯烷胺甲?；琑4為氫，R5為一個(gè)甲基，甲基上可被羧基取代，n為0和1，f為1-5，g為0、1到(2f+1)，x為0或1，本發(fā)明還涉及通式I化合物及其藥用鹽用于制備阻止膠原生物合成的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及作為藥用的通式I化合物。
本發(fā)明尤其涉及作為脯氨酸-4-羥化酶的抑制劑的式I化合物。
本發(fā)明尤其涉及作為纖維化阻斷劑的式I化合物。
本發(fā)明還包括式I化合物的前藥，該前藥在體內(nèi)經(jīng)釋放出式I化合物或其鹽而產(chǎn)生抑制膠原生物合成的作用。
本發(fā)明還包括式I的合物的前藥，它在體內(nèi)釋放出式I的合物或其鹽，而對脯氨酸-4-羥化酶產(chǎn)生抑制作用。
前藥基團(tuán)是這樣的化學(xué)基團(tuán)，在體內(nèi)它-轉(zhuǎn)變成式I化合物的羧酸根基，和(或)-可與酰胺-N-原子裂解，和(或)-可轉(zhuǎn)變成吡啶環(huán)。
所考慮的前藥基團(tuán)是專家所熟知的。
尤其可提及如下的前藥基團(tuán)對于羧基基團(tuán)有酯基、酰胺基、羥甲基和它們的衍生物，對于吡啶-N-原子N-氧化物和N-烷基衍生物有醛基及其衍生物，對于吡啶環(huán)用1，4-二氫吡啶衍生物。
本發(fā)明還涉及制備通式I化合物的方法。
式I化合物的Y＝SO2時(shí)的制備方法是，i)式11吡啶-2-羧酸衍生物或其相應(yīng)的酯與式5胺反應(yīng)，或ii)式12吡啶-5-羧酸衍生物與式9磺酰胺衍生物反應(yīng)，或iii)式13吡啶-5-羧酸酰胺衍生物與式2磺酸衍生物反應(yīng)，參見反應(yīng)模式2。
式12和13化合物可按已知方法由式7化合物制得。反應(yīng)模式1說明了式Ia或Ib(Y＝SO2)化合物的制備方法
按照CA卷68，1968，6884oh，可由式7的取代吡啶-2，5-二羧酸于酯化條件下制備式8吡啶-2-羧酸酯-5-羧酸。適宜的條件例如是在硫酸存在下用甲醇酯化，反應(yīng)時(shí)間是這樣選定的完全酯化生成二酯產(chǎn)物只是很少量，或二酯產(chǎn)物只作為副產(chǎn)物能被分離出。
由式8化合物和式9(Y＝SO2)磺酰胺衍生物制備式11化合物，兩個(gè)反應(yīng)試劑宜于用輔助試劑活化之(Houben-Weyl有機(jī)化學(xué)方法，卷1X，19章，636-637頁)。
使羧酸活化的試劑是本領(lǐng)域?qū)＜宜熘奈镔|(zhì)，如氯化亞砜、草酰氯、新戊酰氯或氯甲酸酯衍生物。式8化合物的這些活化的衍生物并非永遠(yuǎn)需要分離出，大多數(shù)情況下，宜于在制備后就地應(yīng)用或作為粗產(chǎn)品與式9磺酰胺衍生物反應(yīng)。
式9化合物宜于首先與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)，例如鈉或鉀的氫氧化物，碳酸鹽，烷氧化物，氫化物，氨化物，氨，三乙胺，三丁胺，吡啶，溫度為-20℃～+150℃，優(yōu)選為0℃～80℃，該反應(yīng)混合物與式8化合物或共活化形式反應(yīng)。該反應(yīng)宜于在惰性溶劑中進(jìn)行，如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，硝基甲烷，二甲基亞砜或這些溶劑的混合物。式11酯還可借助常規(guī)縮合試劑(如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺/4-N，N-二甲胺基吡啶)加以制備。
式11吡啶-2-羧酸酯與胺NHR4R5反應(yīng)生成本發(fā)明式Ia化合物。
式Ia化合物的制備還可如此進(jìn)行，將化合物11(R＝低碳烷基)皂化水解生成吡啶-2-羧酸衍生物11(R＝H)，然后與胺NHR4R5按肽化學(xué)的常規(guī)方法偶聯(lián)成本發(fā)明的式Ia化合物。
通過對式Ia化合物的氧化，進(jìn)一步反應(yīng)生成式Ib的吡啶-N-氧化物。
該氧化方法的一般步驟例如也敘述于“E.Klinsberg，吡啶及其衍生物，Interscience出版社，紐約，1961，Part2，93”中。
用過氧化氫氧化例如敘述于“E.Ochiai，J.Org.Chem.18，534(1953)”。
反應(yīng)工藝條件詳述于德國專利P 3826471.4，38 28140.6，3924093.2，4001002.3以及DE-A-3703959，3703962和3703963。
為了制備式I化合物(其中NR4R5為羧甲基NR4R5＝NHCH2-CO2H)，將式11化合物(R＝低碳烷基)皂化水解成式11(R＝H)的吡啶-2-羧酸衍生物，然后與相應(yīng)的甘氨酸衍生物縮合。該羧甲基化合物通過將上述的酯酰胺的皂化水解或徑對芐基酯酰胺的催化氫化而得到。
為了按照反應(yīng)模式1制備通式I(Ia，Ib)化合物，加入R6為氫的化合物。優(yōu)選隨后生成鹽，R6為生理可接受的陽離子。作為鹽生成劑可考慮N-烷胺，(羥烷)-胺和(烷氧烷)胺，如2-乙醇胺，3-丙醇胺，2-甲氧基乙胺，2-乙氧乙胺和α，α，α-三-(羥甲基)甲胺(＝Tris緩沖物)，或堿性氨基酸，如組氨酸，精氨酸和賴氨酸。
在反應(yīng)模式2中說明了引入取代基R1的反應(yīng)。反應(yīng)式2
式6a和6b的3-取代的5-羧基吡啶2-羧酸酯由式2吡啶-2，5-二羧酸二酯制備。
式2的吡啶-2，5-二羧酸的氧化敘述于J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，1978，34-38，和J.Org.Chem.25(1960)，565-568(M.L.Peterson)。
式3的吡啶-N-氧化物的鹵化(氯化)和3-氯吡啶-2，5-二羧酸二酯(式4)與金屬醇化物MR1(M＝金屬，如堿金屬，堿土金屬)的反應(yīng)可按類似于專利文獻(xiàn)CH 658651(LONZA)所述的方法制備。
由取代的吡啶-2，5-二羧酸(見CAVol.68，1968，6884oh)可在酯化條件下制備式6a和6b的吡啶-2-羧酸酯-5-羧酸。適宜的條件例如是在硫酸存在下用甲醇酯化，反應(yīng)時(shí)間是這樣選定，使完全酯化生成二酯產(chǎn)物只是很少量發(fā)生，或二酯產(chǎn)物能以副產(chǎn)物分離出。
式I化合物是脯氨酸-4-羥化酶抑制劑。對此酶的抑制作用按Kaule和Günaler在Anal.Biochem.184，291-297(1990)所述的方法測定。
本發(fā)明式I化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，特別是抗纖維化作用，尤其是肝臟、肺和皮膚(硬皮病)的纖維化。
抗纖維化作用是在四氯化碳請誘發(fā)的肝纖維化模型上測定。將溶解于橄欖油的CCl4每周處理大鼠(1ml/kg)2次。受試物質(zhì)溶解于適宜的無毒溶劑中，經(jīng)口或腹腔給藥，每日1次，必要時(shí)每日2次。肝纖維化程度用組織學(xué)方法測定，肝臟的膠原部分用羥基脯氨酸測定法分析，如KivirikKo等在Anal.Biochem.19，249，(1967)中所敘述的方法。用放免方法測定血清中的膠原組分和前膠原肽的含量來測定對纖維生成作用的活性。本發(fā)明化合物于1～100mg/kg濃度下對此模型具有效的。
可用放免測定法測定血清中III-型膠原的N-端肽或IV-型膠原的N-端或C-端的交叉網(wǎng)絡(luò)程度來測定對纖維化生成作用的活性。
為此，測定如下三組大鼠的肝臟中羥基脯氨酸-，前膠原-III-肽-、7s-膠原-和IV-型-膠原-NC-濃度a)未被處理的大鼠(對照組)，b)用四氯化碳處理的大鼠(CCl4對照組)，c)先用CCl4處理，后用本發(fā)明化合物處理大鼠。測定方法按C.Rouiller所述的“肝臟的實(shí)驗(yàn)毒性損傷”，C.Rouiller編“The liver”，卷2，5，335-476，紐約，Academic Press，1964”的方法。
式I化合物可以藥物制劑的形式作為藥品應(yīng)用，藥劑中任選地含有生理可接受的藥用載體。這類化合物可以作為治療劑，例如作為藥劑而應(yīng)用。這些化合物與適用于胃腸道、經(jīng)皮膚或胃腸道外給藥的藥用有機(jī)或無機(jī)載體中的一種相混合，例如在制劑中含有水、阿拉伯膠、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚烯二醇、凡士林等等。
為此目的的口服劑量為0.1-25mg/kg/日，優(yōu)選為1-5mg/kg/日，腸胃道外給藥劑量為0.01～5mg/kg/日，優(yōu)選為0.01-2.5mg/kg/日，尤其優(yōu)選為0.5～1.0mg/kg/日。在危重情況下劑量也可以提高，在許多場合下用較小劑量也足夠了。該劑量是以體重為75kg成年人而定的。
本發(fā)明還包括本化合物用于制備治療和預(yù)防上述代謝紊亂的藥物的用途。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是含有一個(gè)或多個(gè)式I的本發(fā)明化合物和(或)藥用鹽的藥物。
藥物可按專家們熟知的已知方法制備。作為藥物，既可只含有有效量的本發(fā)明化合物，或者最好是與適宜的藥用助劑或載體組合制成制劑，如片劑、糖衣劑、膠囊劑、栓劑、乳劑、懸浮劑或溶液，有效物質(zhì)含量可到大約95％，優(yōu)選為10～75％。
用于所希望的藥劑的適宜的助劑或載體例如除溶劑、膠粘劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其它載體外，也可用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
下面的實(shí)施例對本發(fā)明加以說明。
下面的化合物是取代的吡啶-2-羧酸酰胺。
它們也可歸類為N-取代的甘氨酸衍生物。所以它又是取代的N-(吡啶基-2-羧基)甘氨酸。
在這種情況下，例如列出實(shí)施例1的標(biāo)題化合物的名稱為N-(3-甲氧基-5-[((苯磺?；?-氨基)羰基]吡啶-2-羰基)甘氨酸。實(shí)施例1N-羧甲基-3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羰酰胺。a)5-甲氧羰基吡啶-2-羧酸-1-氧化物(參見J.Org.Chem.25(1960)565)12g(60mmol)吡啶-2，5-二羧酸二甲酯懸浮于30ml乙酸中，于20℃攪拌下與13ml過氧化氫(35％)混合。攪拌下加熱到100℃(內(nèi)溫)，在50℃時(shí)呈澄清溶液。于100℃攪拌90分鐘后，冷卻至20℃，濾集結(jié)晶性沉淀，水洗，干燥后得7.5g產(chǎn)物，mp.160℃(分解)。b)3-氯吡啶-2，5-二羧酸二甲酯17ml氯化亞砜、35ml無水氯仿和1.5ml N，N-二甲基甲酰胺加熱到60℃，攪拌下分次將7.5g上制的產(chǎn)物加入。然后再于60℃攪拌60分鐘，冷卻后真空蒸除溶劑和過量的試劑，剩余物與二氯甲烷混合，N，N-二甲基甲酰胺xHCl復(fù)合物吸濾后用二氯甲烷洗滌。冷卻下向母液中加入15ml三乙胺和10ml甲醇，攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)后，剩余物溶解于50ml水，二氯甲烷萃取3次，干燥有機(jī)層，濃縮，剩余物硅膠層析，用正庚烷和正庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)色譜層析。用相應(yīng)的餾分經(jīng)石油醚結(jié)晶，得5.3g產(chǎn)物，mp.36-38℃。c)3-甲氧基吡啶-2，5-二羧酸53g(0.231mol)上制的二酯溶解于500ml甲醇，20℃攪拌下與150ml(0.81mol)甲醇鈉溶液(30％甲醇液)混合，此時(shí)溫度升到30℃。加熱回流4.5小時(shí)，于20℃與300ml水混合，35℃攪拌30分鐘。真空蒸除過量的甲醇，水相在冷卻下用半稀釋的濃鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至2，吸濾無色結(jié)晶產(chǎn)物，干燥，得49g產(chǎn)物，mp.185℃(產(chǎn)氣)； 255℃(分解)。d)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯10g(50.7mmol)上制的吡啶二羧酸懸浮于150ml無水甲醇中，加入2ml濃硫酸，加熱回流3小時(shí)。真空蒸除半量甲醇，剩余物加到400ml冰水中，吸濾結(jié)晶性沉淀，水洗，剩余物溶解于150ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用80ml二氯甲烷萃取2次，冷卻下將碳酸氫鈉水相用半稀釋的濃鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH為1，吸濾析出的沉淀，干燥，得到5g無水色結(jié)晶性物質(zhì)，mp.196-197℃。在二氯甲烷相中得到1.7g二甲酯，mp.53-55℃(石油醚結(jié)晶)。e)3-甲氧基-5-[((苯磺?；?胺基)羰基]吡啶-2-羰基甲酯。
2.4g(15mmol)苯磺酰氨懸浮于80ml無水四氫呋喃中，20℃攪拌下與1.85g(16.5mmol)叔丁醇鉀混合，于50-60℃攪拌30分鐘(溶液A)。在第二個(gè)燒瓶中將3.2g(15mmol)上制的吡啶羧酸溶解于80ml無水四氫呋喃，20℃攪拌下加入2.7g(16.5mmol)N，N’-羰二咪唑，于60℃攪拌30分鐘，溶液冷卻后滴加到溶液A中，60℃攪拌1小時(shí)，冷卻后真空濃縮，剩余物與200ml飽和碳酸氫鈉溶液混合，用二氯甲烷萃取。碳酸氫鈉水溶液用半稀釋的濃鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH為3，二氯甲烷萃取4次。干燥后蒸除二氯甲烷，剩余物用乙醚/乙酸乙酯結(jié)晶，得4.0g產(chǎn)物，mp.160-163℃(150℃以上熔融)。f)3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羧酸4.0g(11.4mmol)上制的酯于150ml1.5N甲醇制氫氧化鈉溶液中20℃攪拌，短時(shí)后呈澄清溶液，析出鈉鹽。加入20ml水，攪拌30分鐘，真空濃縮，剩余物溶解于100ml水，二氯甲烷萃取，水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，濾集析出的結(jié)晶性產(chǎn)物3.7g，mp.176-178℃。g)N-乙氧羰甲基-3-甲氧基-5-[((苯磺?；?-胺基)羰基]吡啶-2-羧酰胺3.7g(10mmol)上制的羧酸懸浮于300ml二氯甲烷中，攪拌下先后加入1.4g(10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽、3.9ml(30mmol)N-乙基嗎啉、1.5g(11mmol)1-羥基-1H-苯并三唑和4.2g(10mmol)N-環(huán)己基-N’-(2-嗎啉代基乙基)-碳二亞胺-對甲苯磺酸酯，于20℃攪拌2天，濾除不溶物，先后用水和1N鹽酸水溶液萃取，干燥有機(jī)層，濃縮，剩余物用乙醚結(jié)晶，得產(chǎn)物1.5g，mp.100℃以上發(fā)泡。水相經(jīng)鹽酸酸化至pH為3，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，又分出產(chǎn)物1.6g。h)本標(biāo)題化合物的制備是，使700mg(1.66mmol)上制的甘氨酸酯于70ml1.5N甲醇制氫氧化鈉溶液中20℃攪拌1小時(shí)。真空濃縮，剩余物溶解于50ml水中，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，濾集析出的結(jié)晶性產(chǎn)物，干燥，得550mg無色結(jié)晶性標(biāo)題化合物，mp.186-188℃。實(shí)施例2N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例3N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例4N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-羥基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例55-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸按照實(shí)施例1e)所述方法，將4.2g(20mmol)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(見實(shí)施例1d)與5.6g(20mmol)4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺酰胺反應(yīng)，然后將產(chǎn)物皂化水解。得7.9g產(chǎn)物，mp.235℃以上(自鹽酸水溶液中得到，205℃熔融)。b)5-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺按照類似于實(shí)施例1g)的方法，由1.85g(4mmol)上制的化合物得到產(chǎn)物1.3g，mp.225℃(二異丙醚結(jié)晶，185℃熔融，發(fā)泡)。c)本標(biāo)題化合物的制備是將0.55g上制的酯于50ml 1.5N甲醇制氫氧化鈉皂化水解，得產(chǎn)物0.43g，mp.240℃(自鹽酸水溶液中沉出，熔結(jié)溫度＞150℃，起泡)。實(shí)施例65-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2，5-二羧酸按照類似于實(shí)施例1c)的方法，3.5g(146mmol)鈉溶解于350ml2-甲基-1-丙醇(異丁醇)中，20℃攪拌下與13.7g(55mmol)3-氯吡啶-2，5-二羧酸二甲酯(制法如實(shí)施例81b))混合。然后于80℃攪拌90分鐘，冷后真空濃縮。剩余物溶解于200ml 1N甲醇制氫氧化鈉溶液中，20℃攪拌，15分鐘后溶液渾濁，加入水使呈澄清溶液，攪拌1小時(shí)。真空濃縮，鹽酸水溶液酸化水相。濾集析出的結(jié)晶性產(chǎn)物，洗滌，干燥，得10.6g二羧酸，mp.192℃(分解)。b)5-羧基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯的制備類似于實(shí)施例1d)，由上制的二羧酸于甲醇/硫酸中酯化，得產(chǎn)物，mp.158-160℃(自鹽酸水溶液中析出)。c)5-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯的制備是由1.5g(6mmol)上制的產(chǎn)物與N，N’-羰基二咪唑和4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺酰胺(mp.268-269℃，自乙醇/水(1∶1)結(jié)晶出)/叔丁醇鉀反應(yīng)得到，mp.270℃(異丙醚結(jié)晶)。d)5-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸的制備是皂化水解上制的酯，mp.＞150℃(自鹽酸水溶液中析出，熔化時(shí)起泡)。e)5-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸-N-(乙氧羰基)甲基酰胺按照類似于實(shí)施例1g)方法制備。
由1.55g(3.1mmol)上制的羧酸和0.43g(3.1mmol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)得1.46g產(chǎn)物，mp.＞280℃(產(chǎn)生氣泡，135℃熔結(jié)，二乙醚中結(jié)晶出)。f)本標(biāo)題化合物的制備是將上制的酯于甲醇制氫氧化鈉溶液中皂化水解。由0.7g酯得0.63g本標(biāo)題化合物。mp.240℃(自鹽酸水溶液中析出，熔化時(shí)起泡，150熔結(jié))。實(shí)施例7N-羧甲基-5-[((4-((環(huán)己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-羥基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例8N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例9N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例10N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-羥基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例11N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二丙胺基羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例12N-羧甲基-5-[((4-(4，4-二丁胺基羰基)苯磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例13N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲?；?胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例14N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲?；?胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例15N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲?；?胺基)乙基)苯磺?；?-氨基)羧基]-3-羥基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例16N-羧甲基-5-[((4-n-丁氧苯基)磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例17N-羧甲基-5-[((n-丁磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例18N-羧甲基-5-[((4-氟苯基)磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例19N-羧甲基-3-甲氧基-5-[((4-丙苯基)磺酰基)-氨基)羰基]吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例20N-羧甲基-3-羥基-5-[((4-丙苯基)磺?；?-氨基)羰基]吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例21N-羧甲基-5-[((n-丁磺?；?-氨基)羰基]-3-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例22N-羧甲基-5-[((芐磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺實(shí)施例235-[((1-癸磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸按照類似于實(shí)施例1e)的方法，將2.1g(10mmol)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(見實(shí)施例1d)與N，N’-羰基二咪唑和1-癸基磺酰胺/叔丁醇鉀反應(yīng)，得到的吡啶-2-羧酸甲酯與1N甲醇制氫氧化鈉皂化水解。冷卻后將水溶液酸化，得1.4g產(chǎn)物，mp.145℃(分解)。b)5-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺1g(2.5mmol)上制的吡啶-2-羧酸按照類似于實(shí)施例1g)所述方法與甘氨酸乙酯鹽酸鹽縮合。依法處理后，剩余物于異丙醚中結(jié)晶，得產(chǎn)物1.1g，mp.70℃。c)0.8g上制的酯于100ml1.5N甲醇制氫氧化鈉溶液中室溫皂化水解1小時(shí)。真空濃縮。剩余物溶于水，冷卻后鹽酸酸化，濾集沉淀，水洗，干燥。得0.52g本標(biāo)題化合物，mp.90℃。實(shí)施例245-[((1-十六烷基磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((1-十六烷基磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯按照類似于1e)的方法，由3.2g(15mmol)5-羧酸-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(見1d)與N，N’-羰基二咪唑、4.8g(15mmol)1-十六烷基磺酰胺(自鹽酸水溶液中析出，mp.98-100℃)和叔丁醇鉀反應(yīng)得到6.1g產(chǎn)物，mp.75-78℃(自鹽酸水溶液中得到)。b)5-[((1-十六烷基磺?；?-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸由上制的酯皂化水解而得，mp.152℃(分解，乙酸乙酯析出)。c)5-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺按照實(shí)施例1g)制得，mp.127-130℃(起泡，異丙醚析出)。d)按照類似于實(shí)施例23c)由1.5g上制的酯經(jīng)皂化水解，處理后將剩余物溶解于四氫呋喃水溶液中，鹽酸調(diào)節(jié)pH為1。真空濃縮，濾集結(jié)晶性的油脂性產(chǎn)物，干燥，得本標(biāo)題化合物1.38g，mp.大約180℃。
權(quán)利要求
1.通式I的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物 式中R1為羥基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，為氫，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，鹵素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羥基，氨基，R6為氫，(C1-C6)-烷基或N-保護(hù)基如(C1-C8)鏈烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲?；?，(C1-C6)-烷氧羰基，芐氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，優(yōu)選為(C1-C10)-鏈烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，芐氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或銨離子，任選地被如下基團(tuán)1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，芐基或(C1-C8)-烷基，在這些取代基上又可被羥基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或?yàn)橐粔A性氨基酸衍生物的陽離子，R7為式I的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W(II)式中Y為-SO2-或-CO-，C為一單鍵，或直鏈或支鏈脂族(C1-C16)-烷二基，或環(huán)脂族(C3-C10)-烷二基，或直鏈或支鏈脂族(C2-C16)-鏈烯二基或環(huán)脂族烯二基，或(C2-C16)-炔二基或(C2-C16)-烯炔二基，每個(gè)鏈上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，U為一單鍵或氫，或如下的一個(gè)含雜原子的基團(tuán)-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R為(C1-C3)-烷基或氫，r為1，2，3或4，D為一單鍵，或氫或直鏈或支鏈脂族(C1-C10)-烷二基，或直鏈或支鏈脂族(C2-C10)-鏈烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每個(gè)鏈上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，W為一單鍵，氫或(C3-C10)-環(huán)脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-員雜芳基，其中當(dāng)C不是單鍵時(shí)或當(dāng)D和(或)W不是單鍵時(shí)，變量C，D或W中至少一個(gè)不是單鍵并且U為一雜原子基團(tuán)，和C，D和(或)W若它們不是單鍵或氫時(shí)，其自身優(yōu)選為被取代的，R4為氫，(C1-C6)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，R5為取代的或未取代的直鏈或支鏈脂族(C1-C8)-烷基，烷基上帶有一個(gè)酸性基團(tuán)，還可以有一個(gè)或多個(gè)取代基。
2.按照權(quán)利要求1的通式1化合物， 式中，R1為羥基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，為氫，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，鹵素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羥基，氨基，R6為氫，(C1-C6)-烷基或N-保護(hù)基如(C1-C8)鏈烷?；?，(C1-C6)-烷胺甲?；?C1-C6)-烷氧羰基，芐氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，優(yōu)選為(C1-C10)-鏈烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，芐氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或銨離子，任選地被如下基團(tuán)取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，芐基或(C1-C8)-烷基，在這些基團(tuán)上又可被羥基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或被一堿性氨基酸衍生物的陽離子取代，R7為式I的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y為-SO2-或-CO-，C為一單鍵，或直鏈或支鏈脂族(C1-C16)-烷二基，或環(huán)脂族(C3-C10)-烷二基，或直鏈或支鏈脂族(C2-C16)-鏈烯二基或環(huán)脂族烯二基，(C2-C16)炔二基或(C2-C16)-烯炔二基，每個(gè)鏈上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，U為一單鍵或氫，或如下的一個(gè)含雜原子的基團(tuán)-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R為(C1-C3)-烷基、(C1-C8)-烷?；?，(C7-C16)-芳烷?；?，(C6-C12)-芳?；驓?，r為1，2，3或4，D為一單鍵，或氫或直鏈或支鏈脂族(C1-C10)-烷二基，或直鏈或支鏈脂族(C2-C10)-鏈烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每個(gè)鏈上可含有一個(gè)或多個(gè)C-C復(fù)鍵，W為一單鍵，氫或(C3-C10)-環(huán)脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-員雜芳基，其中當(dāng)C不是單鍵時(shí)或當(dāng)D和(或)W不是單鍵時(shí)，變量C，D或W中至少一個(gè)不是單鍵并且U為一雜原子基團(tuán)，和C和(或)W若不是單鍵或氫，優(yōu)選被直至5個(gè)相同或不相同的如下基團(tuán)取代羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂?；?，(C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰氧基，(C3-C12)-鏈烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲?；?，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；?，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；琋-(C1-C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲?；?，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺酰基，(C1-C12)-烷磺?；?，(C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺?；?C6-C16)-芳磺?；?，(C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺?；?，(C7-C16)-芳烷磺?；被酋；琋-(C1-C10)-烷胺磺?；?，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺磺?；琋-(C6-C16)-芳胺磺?；琋-(C7-C16)-芳烷胺磺?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺?；?，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，上述基團(tuán)上若含有芳基，則芳基上可被相同的或不相同的如下基團(tuán)作1、2、3、4或5次取代羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基，(C6-C12)芳氧基，(C7-C16)芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂?；?，(C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰氧基，(C3-C12)-鏈烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲?；?，N-(C1-C12)-烷胺甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷胺甲?；琋-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；?，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲?；?，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10) 烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳?；?N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺?；?，(C1-C12)-烷磺?；?，(C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺酰基，(C6-C16)-芳磺?；?，(C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺?；?，(C7-C16)-芳烷磺?；被酋；琋-(C1-C10)-烷胺磺?；?，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺?；琋-(C3-C8)-環(huán)烷胺磺?；琋-(C6-C16)-芳胺磺?；?，N-(C7-C16)-芳烷胺磺?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺?；?C1-C10)-烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，R4為氫、(C1-C6)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基，R5為取代或未取代的直鏈或支鏈脂族(C1-C8)-烷基，烷基上帶有一個(gè)羧基，還可被如下基團(tuán)作單取代或多代，優(yōu)選為單或二取代羥基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)fg，這些基團(tuán)上若含有芳基，則芳基上可被1、2、3、4或5個(gè)相同的或不同的如下基團(tuán)取代羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基和n＝0或1f為1到8，優(yōu)選為1到5，g為0、1到(2f+1)，x為0到8，優(yōu)選為0到1。
3.按照權(quán)利要求1或2的通式1化合物，其中，R1為羥基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3為氫R6為氫，(C1-C6)-烷基或N-保護(hù)基如(C1-C8)鏈烷?；?，(C1-C6)-烷胺甲?；?，(C1-C6)-烷氧羰基，芐氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，優(yōu)選為(C1-C10)-鏈烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，芐氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一個(gè)1，2，3或4價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或銨離子，任選地被如下基團(tuán)取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羥烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，芐基或(C1-C8)-烷基，在這些基團(tuán)上又可被羥基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或?yàn)橐粔A性氨基酸衍生物的陽離子，R7為式I的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y為-SO2-C為一單鍵，或直鏈或支鏈脂族(C1-C16)-烷二基，U為一個(gè)單鍵或氫或-O-，r為1，D為一單鍵，或氫或直鏈或支鏈脂族(C1-C4)-烷二基，W為一單鍵，氫或(C3-C10)-環(huán)脂族的烷基，鏈烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-員雜芳基，其中當(dāng)C不是單鍵時(shí)或當(dāng)D和(或)W不是單鍵時(shí)，變量C，D或W中至少一個(gè)不是單鍵并且U為一雜原子基團(tuán)，和C和(或)W若不是單鍵或氫，優(yōu)選被直至5個(gè)相同或不相同的如下基團(tuán)取代羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂?；?，(C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲?；?，N-(C1-C12)-烷胺甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；?，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲?；琋-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；琋-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲?；?，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳?；?N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺?；?C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺?；?，(C6-C16)-芳磺?；?C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，這些基團(tuán)上若有芳基時(shí)，則芳基上可被相同的或不相同的如下取代基作1、2、3、4或5次取代羥基、鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-鏈烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羥烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-環(huán)烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂?；?，(C3-C12)-鏈烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷氧羰基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-鏈烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲?；?，N-(C1-C12)-烷胺甲?；琋，N-二-(C1-C12)-烷胺甲?；琋-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；?，N-(C6-C16)-芳胺甲?；?，N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲?；?，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲?；琋-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲?；?，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基，(C3-C12)-鏈烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳?；?N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷?；?N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巰基，(C1-C12)-烷亞磺酰基，(C1-C12)-烷磺?；?，(C6-C16)-芳巰基，(C6-C16)-芳亞磺?；?C6-C16)-芳亞磺?；?C6-C16)-芳磺?；?C7-C16)-芳烷巰基，(C7-C16)-芳烷亞磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺?；琑4為氫、(C1-C4)-烷基，R5為直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，烷基上有一個(gè)羧基且被如下基團(tuán)作一或二取代羥基、氟、氯、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基，苯基、芐基，n＝0和1f為1～5，g為0、1～(2f+1)X為0或1。
4.按照權(quán)利要求1到3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的通式I化合物，其中R1為羥基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3為氫，R6為氫或一個(gè)1價(jià)或2價(jià)生理可接受的陽離子，尤其是Na+、K+、Mg2+或Ca2+或銨離子，R7為式II的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)，Y為-SO2-C為一單鍵，或(C1-C6)-烷二基，U為單鍵，r為1，D為單鍵或氫，W為氫或一個(gè)苯基，此時(shí)變量C或D或W中至少1個(gè)不是單鍵，且C，D和(或)W可被如下基團(tuán)取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，芐基、苯基，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基或-O-[CH2]XCfH(2f+1-g)Fg，氨甲?；?、N-(C1-C10)-烷胺甲?；琋，N-二-(C1-C8)-烷胺甲?；?、N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰基，N-苯胺甲?；?，N-(C7-C11)-苯烷胺甲?；?，N-((C1-C8)-烷基-N-(C6-C16)-苯胺甲?；琋-(C1-C8)-烷基-N-(C7-C11)-苯烷胺甲?；琋-(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺甲?；琋-苯氧-(C1-C8)-烷胺甲?；琋-((C7-C16)-苯烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲?；?，N-(C1-C8)-烷基-N-(C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷胺甲?；琋-(C1-C8)-烷基-N-苯氧-(C1-C8)-烷胺甲?；琋-(C1-C8)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧-(C1-C10)-烷胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基，苯胺基，(C7-C11)-苯烷酰胺基，(C1-C8)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C3-C8)-環(huán)烷酰基-N-(C1-C6)-烷胺基，苯甲?；?N-(C1-C6)-烷胺基，(C7-C11)-苯烷?；?N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C6)-烷基，(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C6)-烷基，上述基團(tuán)上若有芳基，則芳基可被1、2、3、4或5個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代羥基、氟、氯、三氟甲基、羧基、(C1-C4)-烷氧基，芐氧基，苯氧基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C3-C8)-環(huán)烷羰基、苯氧羰基、(C7-C11)-苯烷氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-環(huán)烷羰氧基、苯甲酰氧基、(C7-C11)-苯烷羰氧基，氨甲?；?，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲?；?，N-(C3-C8)環(huán)烷胺甲?；琋-苯胺甲?；?，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，羥基-(C1-C4)-烷胺甲酰基，酰氧(C1-C4)-烷胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲酰氧基，R4為氫R5為一個(gè)甲基，基上被羧基取代，還帶有如下一個(gè)基團(tuán)羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、苯基、芐基、(C1-C4)-烷氧基，(C1-C5)-烷基，芐氧基，苯氧基，和n＝0和1f為1～5g為0、1～(2f+1)，X為0或1。
5.按照權(quán)利要求1～4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的通式I化合物，其中R1為羥基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3為氫，R6為氫或一個(gè)1價(jià)或2價(jià)生理可接受陽離子，尤其是Na+、K+、Mg2+或Ca2+，或銨離子，更尤其是H3N+C(CH2OH)3，R7為式II的一個(gè)基團(tuán)，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W(II)，式中Y為-SO2-，C為一單鍵或(C1-C16)-烷二基，U為單鍵r＝1，D為一單鍵或氫，W為苯基，其上可被如下基團(tuán)作一或二取代氟、氯、(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基，苯基、(C7-C16)-烷氧基，W還可被苯基、苯氧基或-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg作單取代，氨甲酰基、N-(C1-C10)-烷胺甲?；?、N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲?；?，N-(C3-C8)-環(huán)烷胺甲?；?，N-苯胺甲?；?，N-(C7-C11)-苯烷胺甲?；?、N-(C1-C4)-烷氧-(C1-C4)-烷基)-胺甲?；?，N-(苯氧基-(C1-C4)-烷基)胺甲?；?，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C2)-烷基，或(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，其中以上基團(tuán)中若含芳基，則芳環(huán)上可被1、2、3、4或5個(gè)相同或不相同的如下基團(tuán)取代羥基、羧基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、芐氧基、氟、氯、三氟甲基、氨甲?；?，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲?；?，N-(C3-C8)環(huán)烷胺甲酰基，N-苯胺甲?；琋-(C7-C11)-苯烷胺甲?；琑4為氫R5為甲基，基上可被羧基取代，n為0f為1～5g為0、1～(2f+1)，X為0或1。
6.權(quán)利要求1～5的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物的制備方法，其中R1～R7的含義如權(quán)利要求1～5所述，其特征是，使式7的吡啶-2-羧酸酯羧酸 與式8的磺酰胺衍生物反應(yīng)，產(chǎn)物與式5胺反應(yīng)，R6HN-R78HNR4R55生成式Ia’化合物； 其中Ia’可任選地氧化成式Ib’的吡啶-N-氧化物
7.用于治療纖維化疾病的權(quán)利要求1～5的化合物。
8.用作纖維化抑制劑的權(quán)利要求1～5的化合物。
9.作為抑制脯氨酸羥化酶的權(quán)利要求1～5的化合物。
10.用作膠原生物合成抑制劑的權(quán)利要求1～5的化合物。
11.含有權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物和任選一種藥用載體的藥物。
12.權(quán)利要求1的化合物用于治療膠原代謝紊亂和膠原樣物質(zhì)代謝紊亂的用途。
13.權(quán)利要求1的化合物用于治療纖維化疾病的用途。
14.用于治療纖維化疾病的藥物的制備方法，其特征是，藥物含有按權(quán)利要求1的一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物。所提及的化合物作為藥物可用于治療纖維化疾病，可作為纖維化抑制劑及脯氨酸羥化酶和膠原生物合成抑制劑。
文檔編號C07D213/89GK1114312SQ9510357
公開日1996年1月3日 申請日期1995年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月25日
發(fā)明者K·瓦德曼, M·比克爾, V·古茲勒-普卡爾 申請人:赫徹斯特股份公司