專利名稱：一種蛋白線的浸漬工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑中植入劑的制備工藝，尤其涉及一種蛋白線的浸漬工藝。
背景技術(shù)：
蛋白線是指以蛋白質(zhì)為原料制成的線，例如羊腸線等，在中醫(yī)針灸領(lǐng)域有將羊腸線浸泡在中藥里，然后植入人體，其特點是固體無菌制劑，與現(xiàn)代植入劑概念符合，即植入劑是一種無菌固體制劑，由藥物與載體(賦形劑)借熔融、熱壓、輻射等方法制成。目前公開的制備以羊腸線為載體的含藥羊腸線的制備方法有
將羊腸線浸漬于藥液中一段時間，然后直接從液體中取出羊腸線使用；或者將羊腸線浸漬于藥液中一段時間，然后從液體中取出羊腸線干燥、然后再浸漬再干燥，這樣重復(fù)幾次再使用；或者將羊腸線置入點燃藥物上方，然后使用。目前公開的制備以羊腸線為載體的含藥羊腸線的制備方法中常用浸漬藥劑有
1、藥物的水溶液中，如中藥水煎煮液；
2、含有藥物的水、乙醇的溶液中，如中藥75乙醇浸漬液；
3、成品注射劑，如當(dāng)歸注射液。這些藥劑均屬于溶液型藥劑，所含藥物濃度較低，因此其臨床上一次治療量往往在幾十毫升到幾百毫升，而同樣毫升的藥液假設(shè)浸漬100根直徑為0. 44mm，長為20mm的羊腸線，此規(guī)格為臨床常用規(guī)格的羊腸線，臨床上一般一次埋線不超過10根，因此至少是臨床上10次的治療量，況且這100根浸漬后的蛋白線并不是把同樣毫升的藥液中藥物全部吸收，100根蛋白線所吸收的藥劑總量最大為0. 456毫升液體(原理后面專門闡述)，其余大量的藥液存留在浸漬容器內(nèi)，所以浸漬后蛋白線的載藥量太低，難以達(dá)到藥物治療量要求。浸漬后的蛋白線內(nèi)含有大量的水分，如果浸漬后蛋白線在同樣的溶脹程度下，其所含的水分能夠被藥物所置換，就能極大的提高蛋白線的載藥量。因為公開文獻浸漬藥劑均采用溶液型藥劑，而采用溶液型浸漬藥劑浸漬時，浸漬藥劑如果高于藥物的飽和濃度，會析出沉淀在容器底部，導(dǎo)致蛋白線不能獲得高于藥物飽和濃度的藥劑浸漬，也是蛋白線載藥量低的重要原因；如果能夠解決這一問題，使蛋白線能夠獲得高濃度的藥劑浸漬，這樣浸漬后的蛋白線內(nèi)含水量就比較低，而含藥物量就比較高。目前公開的制備以羊腸線為載體的含藥羊腸線的制備方法中常用浸漬容器小瓶，青霉素瓶或更大的容器。采用瓶子作為浸漬容器，同時也是蛋白線浸漬后的保存容器， 當(dāng)使用時，蛋白線需要采用無菌鑷子從瓶內(nèi)取出，然后再送入埋線針的針孔里，這樣不僅操作繁瑣，而且蛋白線在從瓶內(nèi)取出送入埋線針的針孔里時蛋白線暴露在空氣中，容易受到污染。如專利治療腰間盤突出癥和頸椎病的融合中藥的磁化異體蛋白及制備方法(中國專利號001247 . 8)所用浸漬藥劑為中藥蒸餾液，浸漬后的蛋白線內(nèi)含有大量水分，而所載藥量卻很少，同時浸漬容器內(nèi)剩余大量浸漬殘液。專利一種用于穴位埋線療法的藥線及其制備方法(中國專利號200510000486.X)蛋白線浸漬采用“三浸三曬”。雖然浸漬后的蛋白線經(jīng)過曬干后，蛋白線內(nèi)的水分減少了，但在曬干的同時蛋白線隨著水分的減少，蛋白線溶脹的體積也減少了，并不是用藥物置換水分所占據(jù)的空間來容納藥物，因此對提高蛋白線載藥量沒有意義。又專利藥物羊腸線(中國專利號01129449. 3)其制備含藥羊腸線的工藝是先將羊腸線浸漬，然后再用藥粉熏蒸，用藥粉熏蒸浸漬后的蛋白線，首先浸漬后溶脹的蛋白線縮水，同時溶脹的體積縮小，而熏蒸的藥物同樣不能置換溶脹蛋白線內(nèi)的水分，熏蒸藥物只能在蛋白線表面形成微細(xì)的包衣，同樣對提高蛋白線的載藥量沒有實際意義。存在的問題主要有
1、載藥量不可知目前公開的文獻沒有羊腸線載藥量記載，即不能進行科學(xué)定量；
2、載藥量不可控沒有載藥量的研究，也就談不上載藥量控制的問題。對于制備含有毒性的藥物，載藥量的不可控是突出的另一缺陷；
3、載藥量太低目前的藥線制備工藝，所得藥線的載藥量太低，埋植到穴位的一根羊腸線的載藥量是臨床相應(yīng)藥物治療量的百分之一甚至千分之一，因此目前上述制備藥線的工藝所得藥線在實際應(yīng)用時，藥物所能起到的作用也是微乎其微的；
4、浸漬藥劑浪費嚴(yán)重浸漬藥劑的數(shù)量與所浸漬的蛋白線之間的比例關(guān)系沒有科學(xué)規(guī)范的依據(jù)，浸漬后浸漬容器內(nèi)剩余浸漬藥劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于浸漬到蛋白線內(nèi)的藥劑，在實際應(yīng)用中浸漬容器內(nèi)的浸漬殘液被丟棄處理。這一點對于名貴藥材優(yōu)顯突出，例如麝香等；
5、使用時操作繁瑣、容易受到污染在使用時需要用無菌鑷子取出羊腸線，放在無菌彎盤，再用鑷子捏住羊腸線，鑷子與羊腸線成90度角，然后再送到針孔里，在此操作過程中羊腸線暴露在空氣中容易被污染。總之目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中植入劑中尚未有以蛋白線作為植入劑載體的研究和報道，同時中醫(yī)藥領(lǐng)域蛋白線的應(yīng)用僅僅限于藥線的應(yīng)用，而藥線的載藥量太低的問題導(dǎo)致藥線的藥物作用得不到應(yīng)有研究和權(quán)威認(rèn)可，所以還不能稱之為以蛋白線為載體的植入劑。如果能夠通過改善藥線的制備工藝，解決蛋白線載藥量的問題，并且對蛋白線載藥量進行科學(xué)方法定量并滿足藥物治療量的要求，則以蛋白線為載體(賦形劑)的植入劑就比目前的以其它材料為載體的植入劑有很多優(yōu)勢。本發(fā)明就是解決蛋白線載藥量的問題，從而使蛋白線真正成為植入劑載體而得到廣發(fā)應(yīng)用和進一步深入研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種浸漬蛋白線的工藝，該工藝能極大提高蛋白線的載藥量，使以蛋白線為載體的植入劑得到廣泛的應(yīng)用和研究。本發(fā)明中所涉及的部分概念的界定。蛋白線指由蛋白構(gòu)成的可被人體吸收的線，而不限于由羊的腸衣制作的羊腸線。含藥羊腸線目前公開文獻所制得經(jīng)過藥物浸漬的羊腸線稱為含藥羊腸線，簡稱藥線。浸漬藥劑指按照藥劑學(xué)要求制備的用來浸漬蛋白線的藥劑，其中含有藥物、藥用輔料、容劑等。藥物指浸漬藥劑中的藥物，可以是單一成分、復(fù)方成分、溶于水的，不溶于水的、中藥、西藥。藥用輔料指浸漬藥劑中的藥用輔料，可以有高分子材料、防腐劑、添加劑、增溶劑、乳化劑、表面活化劑等。溶劑指浸漬藥劑中的溶劑，可以是水或乙醇、乙醚、氯仿等有機溶劑及其混合物。浸漬容器用來盛裝蛋白線與浸漬藥劑的容器，并在此容器中完成浸漬。蛋白線浸漬后載物量蛋白線浸漬后的質(zhì)量與浸漬前的質(zhì)量之差稱為蛋白線浸漬后載物量。蛋白線載藥量蛋白線經(jīng)過藥劑浸漬后，其所含的藥物量。充分溶脹的蛋白線當(dāng)?shù)鞍拙€浸漬后的溶脹率等于其在水中的最大溶脹率時，稱此時的蛋白線為充分溶脹的蛋白線。充分浸漬的蛋白線在一次浸漬過程中當(dāng)?shù)鞍拙€浸漬后干燥后的質(zhì)量最大且不再隨著浸漬時間的增加而發(fā)生變化時，則蛋白線在此次浸漬過程中已經(jīng)獲得充分的浸漬，此次浸漬也可以結(jié)束了，所得蛋白線稱為充分浸漬的蛋白線。藥物飽和濃度藥物的飽和溶液的藥物濃度。重復(fù)浸漬溶脹蛋白線將溶脹蛋白線取出浸漬于另外的浸漬藥劑中，或者溶脹蛋白線不取出，減少浸漬藥劑中溶劑，或者向浸漬藥劑中添加藥物統(tǒng)稱為重復(fù)浸漬溶脹蛋白線。單位體積藥物濃度浸漬藥劑中藥物質(zhì)量與浸漬藥劑的體積之比。本發(fā)明一種蛋白線的浸漬工藝是 第一步，溶脹蛋白線
將數(shù)量為N根的長為Ltl、底面半徑為IV質(zhì)量為Mtl、體積為Vtl的蛋白線浸漬于體積為V 浸漬誦，且V浸漬誦彡NXVtlXE浸漬誦中最大，藥物濃度為bQ、且0彡b0 < 100%的浸漬藥劑中，浸漬藥劑溫度為常溫至80攝氏度，浸漬時間為10分鐘 30天，得溶脹蛋白線，稱量溶脹后的蛋白線的質(zhì)量為Meus ；
第二步，溶脹蛋白線致孔
真空冷凍干燥溶脹蛋白線、使蛋白線出現(xiàn)孔隙，得多孔蛋白線，稱量多孔蛋白線的質(zhì)量
為M多孔；
第三步，含浸
將多孔蛋白線漬沒在體積為V^wm且V^wm彡NXVciXEsawj^if，藥物濃度為I^ss 劑的含浸藥劑中，含浸藥劑的溫度為常溫至80攝氏度，含浸時間為5分鐘至80天，得含浸蛋白線；含浸時浸漬容器內(nèi)氣壓條件有三種
常壓含浸在大氣壓環(huán)境下將多孔蛋白線置于含浸藥劑中浸漬； 真空含浸將多孔蛋白線與含浸藥劑置于真空室內(nèi)，抽真空、進行真空浸漬，然后恢復(fù)真空室氣壓至大氣壓、進行常壓浸漬，重復(fù)真空浸漬與常壓浸漬；真空含浸的優(yōu)選工藝條件是含浸藥劑的溫度40 60攝氏度，真空度0. 062 0. 071MPa,真空浸漬時間20 30min， 常壓浸漬時間60min 10天時間，重復(fù)真空浸漬與常壓浸漬操作3 5次；
加壓含浸將含浸藥劑和多孔蛋白線置于耐高壓聚乙烯袋中，真空封口，使用超高壓設(shè)備，使裝有含浸藥劑和多孔蛋白線耐高壓聚乙烯袋在高于大氣壓的條件下浸漬；優(yōu)選工藝條件為在3 MPa壓力下保壓5 min，浸漬藥劑的溫度為40 80°C。
在V浸漬藥劑彡NX VtlXE浸漬藥劑中最大式中，E浸漬藥劑中最大表示蛋白線在所浸漬的藥劑中的最大溶脹率(關(guān)于蛋白線溶脹率后面專門闡述)。上述Idci表示浸漬藥劑的單位體積藥物濃度。此三種含浸方法中以真空含浸最優(yōu)，真空含浸相較常壓含浸時間短，效率高，相較加壓含浸工藝條件比較容易實現(xiàn)。溶脹蛋白線的優(yōu)選工藝條件是浸漬藥劑的溫度為40 60攝氏度，浸漬時間10 分鐘 10天，溶脹藥劑含水量(溶脹藥劑中水的質(zhì)量與溶脹藥劑的質(zhì)量之比)不低于60%。浸漬藥劑溫度越高，越有利于藥劑浸漬到蛋白線內(nèi)，但是高于80攝氏度時，蛋白線容易攣縮變形，不利于保持線形；含水量不低于60%有利于蛋白線獲得充分溶脹。溶脹藥劑中乙醇的質(zhì)量與溶脹藥劑中溶劑的質(zhì)量之比為20 40%。溶劑中乙醇含量達(dá)到20%具有良好的抑菌效果，溶劑中乙醇含量低于40%時蛋白線的溶脹率能達(dá)到在水中的最大溶脹率，如果超出40%則蛋白線的溶脹率會縮小(脫水)，會減少以后含浸藥量。含浸藥劑中藥物與溶脹藥劑中藥物相同或不同；含浸藥劑可以是溶液型藥劑、混懸液型藥劑、膠體溶液型藥劑、乳濁液型藥劑、膏體藥劑。優(yōu)選膏體藥劑，膏體藥劑包括煎膏劑、流浸膏劑、浸膏劑、稠浸膏劑；優(yōu)選含水量15 20%的稠浸膏劑。在含浸藥劑中還可加入緩釋、控釋的微粒。含浸藥劑的藥物可以是難容溶于水或不溶于水的藥物。原理
第一步蛋白線經(jīng)含水的浸漬藥劑浸漬后，體積膨大、溶脹；
第二步經(jīng)真空冷凍干燥，浸漬后蛋白線內(nèi)的水分從冰晶狀態(tài)下直接升華，所占空間仍然保留，可基本保持其浸漬后膨大的形狀，并形成多孔性結(jié)構(gòu)，肉眼觀察蛋白線表面出現(xiàn)許多皺折，并稱這種蛋白線為多孔蛋白線；
第三步含浸時含浸藥劑進入溶脹蛋白線內(nèi)的小孔里。分別敘述三種含浸的原理如下
常壓含浸，由于此時蛋白線含有許多孔隙，隨著長時間浸漬，浸漬藥劑逐漸進入到蛋白線的孔隙中，而孔隙中空氣逐漸滲入到含浸藥劑中，要達(dá)到較好含浸效果則含浸的時間比較長；
真空含浸將多孔蛋白線和含浸藥劑置于真空室抽真空，使多孔蛋白線內(nèi)部的氣體膨脹、逸出，然后恢復(fù)大氣壓并維持一定的時間(真空浸漬)，這時多孔蛋白線內(nèi)部壓力由于毛細(xì)阻力作用，仍維持在真空狀態(tài)，而外部壓力已經(jīng)升高，在這個壓差作用下，殘留在多孔蛋白線內(nèi)部的氣體體積急劇減小，而多孔蛋白線本身由于自身彈性作用尚未收縮，所以多孔蛋白線外部含浸藥劑流入到多孔蛋白線的毛細(xì)多孔中；
加壓含浸抽真空包裝后多孔蛋白線孔隙內(nèi)空氣溢出，再增加大氣壓并維持一段時間， 這時多孔蛋白線內(nèi)部壓力由于毛細(xì)阻力作用，仍維持在真空狀態(tài)，而外部壓力已經(jīng)升高，在這個壓差作用下，殘留在多孔蛋白線內(nèi)部的氣體體積急劇減小，而多孔蛋白線本身由于自身彈性作用尚未收縮，所以多孔蛋白線外部含浸藥劑流入到多孔蛋白線的毛細(xì)多孔中。冷凍干燥是指通過升華從凍結(jié)的生物產(chǎn)品中去除水分或其他溶劑的過程。升華指的是溶劑，比如水，象干冰一樣，不經(jīng)過液態(tài)，從固態(tài)直接變?yōu)闅鈶B(tài)的過程。傳統(tǒng)的干燥會引起材料皺縮。在冰凍干燥過程中樣品的結(jié)構(gòu)不會被破壞，因為固體成份被在其位置上的堅冰支持著。在冰升華時，它會留下孔隙在干燥的剩余物質(zhì)里。在真空冷凍干燥過程中，物料不存在表面硬化問題，且其內(nèi)部形成多孔的海綿狀，對于溶脹的蛋白線形成多孔蛋白線，并且保持其溶脹后的體積，為含浸藥劑提供了空間。冷凍干燥可以自然發(fā)生。在自然情況下，這一過程緩慢而且不可預(yù)測。通過冷凍干燥系統(tǒng)，人們改進、細(xì)分了很多步驟，加速了這一過程。真空冷凍干燥技術(shù)是將濕物料或溶液在較低的溫度一 10°C 一 50°C下凍結(jié)成固態(tài)，然后在真空1. 3 13帕下使其中的水分不經(jīng)液態(tài)直接升華成氣態(tài)，最終使物料脫水的干燥技術(shù)。真空冷凍干燥的工藝條件一般根據(jù)浸漬藥劑的性質(zhì)確定。真空冷凍干燥過程包含三個步驟
預(yù)凍，為接下來的升華過程準(zhǔn)備樣品。在預(yù)凍階段，要嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度(通常比藥品的共熔點低幾度)，若預(yù)凍溫度太低，會增加不必要的能量消耗，不同的浸漬藥劑共熔點不同，一般預(yù)凍溫度低于一 40攝氏度，保持2 5小時即可；
初級干燥，在此過程中，冰升華而不融化，凍干藥品的干燥升華階段(初級干燥階段)， 物料溫度約為一 30°C 一 35°C，絕對壓強約為4 7帕。次級干燥，在此過程中，鍵和于蛋白線上的殘留水分被除去，從而留下干燥的多孔蛋白線，這一步驟溫度可升至105°C。一般優(yōu)選的工藝為預(yù)凍溫度一 30°C 一 40°C，預(yù)凍時間2 5小時，初級干燥物料溫度為一 25°C 一 35°C，絕對壓強為4 7帕，時間為8 12小時；次級干燥常溫至 105°C，時間8 12小時。為了獲得良好的凍干多孔蛋白線，一般在凍干時應(yīng)根據(jù)每種凍干機的性能和溶脹藥劑的特點，在經(jīng)過試驗的基礎(chǔ)上制訂出一條凍干曲線，然后控制機器，使凍干過程各階段的溫度變化符合預(yù)先制訂的凍干曲線。真空含浸的優(yōu)選工藝條件隨著真空度的提高，蛋白線內(nèi)孔隙中空氣溢出也越多， 也越有利于含浸藥劑的含浸，但是過高的真空度傳熱受到影響，使浸漬藥劑的溫度達(dá)不到預(yù)設(shè)的溫度，反而不利于含浸，且蛋白線容易變形反而減少了孔隙的空間，不利于含浸藥劑，所以優(yōu)選的工藝條件是含浸藥劑的溫度40 60攝氏度，真空度0. 062 0. 071MPa, 真空浸漬時間20 30min，常壓浸漬時間60min 10天，重復(fù)真空浸漬與常壓浸漬操作 3 5次。第三步，含浸中的常壓含浸或真空含浸時逐漸減少含浸藥劑中溶劑的數(shù)量；減少含浸藥劑中溶劑的方法是，但不限于蒸發(fā)、蒸餾、或干燥。能進一步提高蛋白線的載藥量；也能方便含浸藥劑的灌裝。能提高蛋白線載藥的原理后面闡述。能方便含浸藥劑的灌裝是指如果開始灌裝膏劑，對于比較小的浸漬容器來說灌裝不方便，例如直徑為2mm的細(xì)管，而開始灌裝藥物的飽和溶液就比灌裝膏劑要方便多了，在含浸時逐漸減少含浸藥劑中的溶劑，則含浸藥劑中藥物越來越濃，甚至成為膏劑，因此這樣既能提高蛋白線的載藥量又能方便藥劑的灌裝。第三步，含浸時所用浸漬容器為由連接段連接浸漬段與非浸漬段的一端開口或兩端開口的管，管的浸漬段管腔內(nèi)徑Rs漬段管腔滿足如下條件2XrQ < RgiftSffK^ 2 Xr0 + 3mm,優(yōu)選的是浸漬容器的浸漬段管腔為直腔、管的浸漬段管腔內(nèi)徑2mm ；管的非浸漬段管腔為直腔或含彎曲腔。浸漬段指浸漬容器中用來存儲浸漬藥劑和完成蛋白線浸漬的一段，即在浸漬時蛋白線和浸漬藥劑所處的位置稱為浸漬段，浸漬段可以位于浸漬容器的任何位置；
非浸漬段指浸漬容器中除浸漬段和連接段以外的其它部分，浸漬開始時除浸漬段存儲浸漬藥劑外，非浸漬段和連接段也可以存有浸漬藥劑；非浸漬段除了存儲浸漬藥劑外，還可以作為蛋白線在浸漬前的存儲位置，還可以存儲干燥劑或其它藥劑或具有其它功能等。連接段指浸漬容器連接浸漬段與非浸漬段的部分。管的連接段的內(nèi)腔為，但不限于錐型腔、弧型腔、柱型腔。采用這種浸漬容器能提高蛋白線載藥量并避免浸漬藥劑的浪費；尤其能顯著的提高不能溶于水或難溶于水的藥物的載藥量。采用目前文獻記載的浸漬方法，如果浸漬藥劑為溶液型，當(dāng)浸漬藥劑的藥物濃度b 大于藥物飽和溶液的飽和濃度biwte 時，即IDiwwn,在浸漬過程中藥物會
析出形成沉淀并沉積到容器底部，所以實際上浸漬蛋白線的藥物濃度仍然是藥物的飽和濃度，而蛋白線不能得到高于藥物飽和濃度的藥劑來浸漬，這也是目前文獻所得蛋白線載藥量低的根本原因，即不管所用溶液型浸漬藥劑的藥物濃度是否大于藥物飽和濃度，實際浸漬時蛋白線都是被等于或小于藥物飽和濃度的溶液型藥劑來浸漬，本發(fā)明經(jīng)試驗研究證實蛋白線和浸漬藥劑在具有毛細(xì)能力的管內(nèi)浸漬時或具有毛細(xì)現(xiàn)象的浸漬環(huán)境里時，藥物析出微粒會在毛細(xì)力的作用下聚集到蛋白線上從而滲透到蛋白線內(nèi)或在蛋白線的表面形成涂層或包衣。蛋白線直徑與管徑之差小于等于3mm時就具有一定的毛細(xì)能力，而管徑小于或等于2mm時，所具有的毛細(xì)能力就可以解決藥物濃度高于飽和藥物濃度時藥物析出的問題。浸漬容器浸漬段采用具有毛細(xì)能力的管，且浸漬時逐漸減少浸漬藥劑中的溶劑， 本發(fā)明稱這種浸漬方法為毛細(xì)聚集溶劑減少浸漬法。因為浸漬容器的容積小(直徑與多孔蛋白線直徑接近)，灌裝少量浸漬藥劑就能將多孔蛋白線完全浸沒，因此能夠節(jié)約浸漬藥劑；另外就是隨著溶劑的減少，管內(nèi)的浸漬藥劑向蛋白線聚集，而蛋白線所處位置以外則沒有浸漬藥劑，直至干燥浸漬藥劑中藥物全部浸漬到多孔蛋白線上。對于不溶于水的藥物，將藥物溶于其相應(yīng)的溶劑中，在含浸時，溶劑流入到多孔蛋白線內(nèi)，則藥物也流入多孔蛋白線內(nèi)，然后溶劑逐漸減少，在毛細(xì)力的作用下，浸漬藥劑向多孔蛋白線聚集，蛋白線的孔里含的藥劑越來越多，直至所用孔隙被藥物所充填，甚至于在蛋白線的表面形成藥物涂層。因此顯著的提高了難溶于水或不溶于水的藥物的載藥量。如果一根管內(nèi)灌裝一根多孔蛋白線，而且所灌裝的含浸藥劑的量正好是蛋白線的設(shè)計載藥量，在溶劑減少至干燥程度時，管內(nèi)的浸漬藥劑全部浸漬到多孔蛋白線上而沒有浸漬殘液，這樣浸漬到蛋白線內(nèi)的藥物成分，以及成分之間的比例均完全與所灌裝時的浸漬藥劑相同，從而避免蛋白線對藥物成分親和力的不同而導(dǎo)致的蛋白線所載藥物成分與浸漬藥劑中藥物成分的比例的差異。蛋白線設(shè)計載藥量是指在浸漬蛋白線之前，根據(jù)臨床和藥物性質(zhì)所確定的蛋白線浸漬后理想的載藥量，當(dāng)?shù)鞍拙€浸漬后載藥量達(dá)到此要求時，治療效果最佳，安全性最高。
本發(fā)明的提高蛋白線載藥量的第二種方案是
第一步，與第一種方案第一步相同，即將數(shù)量為N根的長為Ltl、底面半徑為IV質(zhì)量為 Mtl、體積為Vtl的蛋白線浸漬于體積為Vs 漬藥劑，i V浸漬藥劑^ NX V0XE浸漬藥劑中最大， 藥物濃度為 bQ、且0彡Idci < 100%的浸漬藥劑中，浸漬藥劑溫度為常溫至80攝氏度，浸漬時間為10分鐘 30天，并稱此浸漬藥劑為溶脹藥劑，所得蛋白線稱為溶脹蛋白線；
第二步，對溶脹蛋白線進行重復(fù)浸漬，重復(fù)浸漬溶脹蛋白線的浸漬藥劑的藥物濃度高于上次浸漬藥劑的藥物濃度，即bn > bn—工，每次浸漬藥劑的體積為Vsjftl^,且 ^ NXKXEga^j^i^最后一次浸漬溶脹蛋白線的浸漬藥劑的藥物濃度為b，每次浸漬藥劑的溫度為常溫至80攝氏度，每次浸漬的時間為1 90天。上述
bn:表示第η次浸漬蛋白線時，所用浸漬藥劑的藥物的單位體積藥物濃度，且11 > 2 ； bn —工表示第η - 1次浸漬蛋白線時，所用浸漬藥劑的藥物的單位體積藥物濃度； b 表示末次浸漬蛋白線時，所用浸漬藥劑的單位體積藥物濃度。將溶脹的蛋白線浸漬于含藥物濃度更高的藥劑中浸漬，尤其是膏體藥劑中，膏體藥劑尤其是含水量在15 20%的稠浸膏中更佳。重復(fù)浸漬溶脹蛋白線的方法還可以是當(dāng)?shù)鞍拙€在溶脹藥劑中充分溶脹后，對溶脹藥劑進行蒸發(fā)、蒸餾、干燥減少溶脹藥劑中的溶劑，或者向溶脹藥劑中逐漸添加藥物。其原理如下
當(dāng)將溶脹的蛋白線浸漬到藥物濃度較高的藥劑中時，盡管蛋白線內(nèi)的含水量高于浸漬藥劑的含水量，但是由于蛋白線的親水性，蛋白線并不會縮水而體積縮小，而是浸漬藥劑中溶質(zhì)向蛋白線內(nèi)滲透，直至溶質(zhì)擴散平衡為止，此過程中蛋白線始終保持著最大溶脹程度， 即蛋白線并沒有因為縮水而體積縮小，而只是藥劑中的溶質(zhì)置換出蛋白線內(nèi)的水分。從而提高了蛋白線的載藥量。即使將溶脹的蛋白線浸漬到膏體藥劑中仍然是膏體中溶質(zhì)置換蛋白線內(nèi)的而水分，而蛋白線始終保持初始浸漬時的最大溶脹程度。此原理已經(jīng)得到實驗證實。本發(fā)明提高蛋白線載藥量的第三種方案是將數(shù)量為N根的長為Ltl、底面半徑為 r0、質(zhì)量為M。、體積為Vtl的蛋白線浸漬于體積為V浸漬翻，且V浸漬藥劑彡NX VtlXE浸漬細(xì)中最大，藥物濃度為b、且I3iawnC b < 100%的浸漬藥劑中，在常溫至80攝氏度下浸漬10 90天。上式中
bmma 表示藥物的飽和溶液的藥物飽和濃度(飽和溶液中藥物質(zhì)量與飽和溶液的體積之比)。浸漬藥劑優(yōu)選膏體藥劑，尤其是含水量為15 20的稠浸膏。膏體藥劑藥物濃度高，而且在浸漬時不會出現(xiàn)沉淀，所以能顯著的提高蛋白線的
載藥量。如果浸漬蛋白線的浸漬藥劑為溶液型，且浸漬藥劑的藥物濃度Iv bn、b#sl^或b ,biate ，這樣在浸漬時藥物會析出沉淀在容器底部，而蛋白線仍然得不到高于藥物飽和濃度的藥劑浸漬，為了避免沉淀出現(xiàn)可以采用運動的浸漬法，即浸漬時使浸漬藥劑處于不斷的運動中，例如在浸漬容器內(nèi)加攪拌裝置或者采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)瓶作為浸漬容器。第一種方案與第二種方案都是用藥物置換溶脹蛋白線內(nèi)的水分，這兩種方案第一步相同，都是溶脹蛋白線，第一種方案第二步通過冷凍干燥用空氣置換溶脹蛋白線內(nèi)的水分，然后再用藥物置換蛋白線內(nèi)的空氣；第二種方案第二步用高濃度的浸漬藥劑置換溶脹蛋白線內(nèi)的水分，而溶脹蛋白線仍然保持溶脹時的最大溶脹程度，體積并沒有縮小，這一現(xiàn)象是由蛋白線的親水特性所決定的。第一種方案優(yōu)點在于效率高，第二種相較第一中浸漬周期長，但是工藝簡單；第三種方案相較第二種方案還簡單，但載藥量相較第一種和第二種方案載藥量要低，如果浸漬藥劑的藥物濃度較低則蛋白線可充分溶脹，但是其內(nèi)水分較多不能被置換，如果浸漬藥劑的藥物濃度較高，則蛋白線可能不能充分溶脹，蛋白線的載藥量比較低，但是要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前公開文獻制備工藝浸漬后蛋白線(羊腸線)的載藥量。蛋白線經(jīng)膏劑浸漬后，蛋白線表面會黏附有多余的藥劑，去除黏附在蛋白線表面的藥劑的方法可以是將浸漬后蛋白線包裹在大孔紗布中，置于離心機中離心從而使蛋白線的表面光滑。浸漬后的蛋白線存儲在直徑為0. 9 5. Omm的管中。管為兩端開口的管或管至少有一端封閉或兩端開口而一端含有彎曲腔，或者管為軟管可以被捏緊。臨床常用埋線針管的外徑為0.7 1.8mm，常用蛋白線長為10 20mm，采用細(xì)管內(nèi)徑比埋線針外徑稍大的細(xì)管存儲浸漬后的蛋白線，通過細(xì)管對蛋白線橫向運動的限制， 再加上細(xì)管封閉端，或彎曲腔的阻擋限制蛋白線的軸向運動，則蛋白線在不取出管內(nèi)就能被送入埋線針的針孔里，從而提高了操作的方便性和安全性；若是兩端開口的管，且管不能被捏緊，使用時需要將管套入到能夠封閉的管中再操作。本發(fā)明取得有益效果
1、顯著提高蛋白線的載藥量；擴大了蛋白線的載藥種類。例如一根長為20mm，直徑為0. 44mm的蛋白線采用目前公開文獻浸漬方法其載藥量一般約為0. 01 0. 50mg，而采用本發(fā)明的制備以蛋白線為載體的植入劑的載藥量一般約為0. 01 5mg。具體闡述如下
本發(fā)明經(jīng)過大量的實驗首次發(fā)現(xiàn)蛋白線浸漬載藥原理蛋白線由蛋白質(zhì)構(gòu)成，而蛋白質(zhì)親水且吸水溶脹，并促進浸漬藥劑內(nèi)溶質(zhì)向蛋白線內(nèi)滲透，從而使蛋白線載藥。分三個階段(1)吸水溶脹階段；(2)溶質(zhì)擴散階段；(3)溶質(zhì)擴散平衡階段。( 1)吸水溶脹階段蛋白具有親水特性，浸漬到藥劑中首先吸水，并溶脹，直至到最大溶脹程度為止。蛋白線主要由蛋白質(zhì)構(gòu)成，蛋白質(zhì)具有親水特性，并且具有吸水溶脹的特性，即蛋白線吸水后體積增大，同時蛋白線是多股更微細(xì)的線編織成的，因此每股之間有一定的空隙，尤其是在浸泡以后這種空隙變得更大些，蛋白線直徑增粗、體積膨脹，增大到一定程度后就不再增大，此時的蛋白線，本發(fā)明稱之為在此浸漬藥劑中最大溶脹蛋白線。為了表達(dá)蛋白線溶脹程度，本發(fā)明提出蛋白線溶脹率的概念。蛋白線溶脹率是指蛋白線浸漬后的體積減去蛋白線浸漬前的體積后再除以蛋白線浸漬前的體積；
即 E= (V - V0) / V0 上式中E 表示蛋白線的溶脹率；
V0 表示一根蛋白線浸漬前的體積；
V 表示一根蛋白線浸漬后的體積。蛋白線為圓柱體，體積計算公式為底面積乘以高(蛋白線的長)，則Vtl = Π Xr02XL0 ；V =n Xr2XL
上式中
^ 表示蛋白線浸漬前半徑； Ltl 表示蛋白線浸漬前的長； r:表示蛋白線浸漬后半徑； L 表示蛋白線浸漬后的長。在沒有達(dá)到最大溶脹程度時，隨著浸漬時間的增加，E也增大，待蛋白線吸水容脹到最大限度后，即使有足夠的水，隨著浸漬時間的增加E不再增大，而是保持不變，此時溶脹的蛋白線稱為在此浸漬藥劑中最大溶脹蛋白線，此時溶脹率稱為蛋白線在此種浸漬藥劑中的最大溶脹率；
艮口 E浸漬藥劑中最大=(V最大一 V0) / V0= (r最大2XL最大一 r02XL0) / r02XL0。上式中
V 大表示一根蛋白線在所浸漬的藥劑中達(dá)到最大溶脹限度時的體積； EgiftWj+** ；表示蛋白線在所浸漬的藥劑中&到最大溶脹限度時的溶脹率；表示蛋白線在所浸漬的藥劑中最大溶脹限度時的半徑； L^ 表示蛋白線在所浸漬的藥劑中最大溶脹限度時的長。經(jīng)試驗證實蛋白線浸漬前后的長的變化對蛋白線的溶脹率影響不大，可以忽略不
#，M以E浸漬藥劑中最大=(r最大2 — r02) / r02
經(jīng)試驗研究證實同種蛋白線在長度一定，直徑一定，浸漬藥劑一定下，蛋白線的最大溶脹率也固定。經(jīng)試驗研究發(fā)現(xiàn)，蛋白線溶脹主要是吸水溶脹，蛋白線在水中的溶脹率最大，當(dāng)?shù)鞍拙€浸漬后的溶脹率等于其在水中的最大溶脹率時，稱此時的蛋白線為充分溶脹的蛋白線；蛋白線的溶脹率主要與浸漬藥劑的溶劑性質(zhì)有關(guān)，與溶液型浸漬藥劑的藥物濃度無關(guān)， 所以蛋白線在溶液型的浸漬藥劑的最大溶脹率等于蛋白線在浸漬藥劑所用的溶劑中的最
BP ε浸漬藥劑中最大=Ε浸漬藥劑中溶劑最大。在溶脹階段，蛋白線主要以吸收水為主，所以此時蛋白線的顏色仍以其本色為主， 藥劑的顏色對其影響不大。在溶脹階段，浸漬蛋白線增重與浸漬蛋白線干燥后增重之差較大，說明蛋白線此階段主要吸收水分。在常溫下蛋白線達(dá)到最大溶脹程度一般需要3 30天。在整個浸漬過程中有兩種力量促進浸漬藥劑向蛋白線內(nèi)浸透，其一是蛋白線的親水性，其二是蛋白線內(nèi)毛細(xì)力。蛋白線的親水性，使蛋白線親水溶脹，則促進了浸漬藥劑向蛋白線內(nèi)浸透。蛋白線內(nèi)的毛細(xì)力是指蛋白線內(nèi)由多股更為微細(xì)的線編制而成，各股微細(xì)的線之間形成的空隙可以形成一個更小的腔細(xì)，而這個腔細(xì)具有很強的毛細(xì)能力，因此能夠促進浸漬藥劑向蛋白線內(nèi)浸透。(2)溶質(zhì)擴散階段即浸漬藥劑中溶質(zhì)向蛋白線擴散階段。蛋白線吸水溶脹后，含有較多水、而蛋白線內(nèi)所含浸漬藥劑中的溶質(zhì)較浸漬藥劑的溶質(zhì)少，所以浸漬藥劑中的溶質(zhì)在擴散的作用下就要向蛋白線內(nèi)擴散，直至蛋白線內(nèi)增加的溶質(zhì)的量與增加的水的比等同浸漬藥劑中溶質(zhì)與水的比時為止。由此可知增加浸漬藥劑中藥物濃度可以提高蛋白線的載藥量，所以本發(fā)明提出通過提高浸漬藥劑中藥物濃度來提高蛋白線的載藥量。溶脹階段與溶質(zhì)擴散階段并不是截然分開的，在溶脹階段也存在溶質(zhì)擴散。藥劑的含水量越低，流動性越差、則擴散階段所用時間越多。在此階段蛋白線的顏色逐漸接近藥劑顏色。在此階段蛋白線浸漬后干燥的質(zhì)量隨著浸漬時間的增加而增加。(3)溶質(zhì)擴散平衡階段在此階段蛋白線內(nèi)增加的溶質(zhì)的量與增加的水的比等同浸漬藥劑中溶質(zhì)與水的比，同時蛋白線浸漬后載物量與浸漬后干燥后的載物量之差與浸漬后載物量之比等于浸漬藥劑中溶劑與浸漬藥劑的質(zhì)量百分比，即Mtss^) +M_ =
c。M載物=M — M0，M干燥載物=M干燥一M0,即(M — M干燥)+ (M — M0)= c時溶質(zhì)擴散達(dá)到平衡。上式中Ms^ 表示一根蛋白線浸漬后比浸漬前所增加的質(zhì)量； Mtm 表示一根蛋白線浸漬后干燥后tt浸漬前所增加的質(zhì)量；
M 表示一根蛋白線浸漬后的質(zhì)量；
Mts 表示一根蛋白線浸漬后干燥后的質(zhì)量；
c 表示浸漬藥劑的溶劑的質(zhì)量與浸漬藥劑的質(zhì)量之比。當(dāng)達(dá)到溶質(zhì)擴散平衡階段后，再延長浸漬時間對提高蛋白線的增重和載藥量沒有意義，則蛋白線在此浸漬過程中已經(jīng)獲得充分的浸漬，本發(fā)明稱蛋白線的浸漬過程已經(jīng)完成，此時所得蛋白線本發(fā)明稱為充分浸漬的蛋白線。浸漬藥劑為常溫時，從浸漬開始達(dá)到溶質(zhì)擴散平衡階段，一般需要10 90天。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，提高溫度有利于加快蛋白線的吸水溶脹過程和溶質(zhì)擴散過程，但是如果溫度超過80攝氏度，蛋白線在有水的情況下會攣縮變形，影響蛋白線的線性形狀，如果為了保持蛋白線的線性形狀，浸漬藥劑的溫度以不超過80攝氏度為佳，蛋白線在浸漬藥劑溫度為40 60攝氏度下浸漬，達(dá)到最大溶脹程度一般10分鐘 10天，達(dá)到充分浸漬一般需要10 60天。當(dāng)?shù)鞍拙€在所浸漬的藥劑中達(dá)到溶質(zhì)擴散平衡時
浸漬后蛋白線載物量等于蛋白線增容體積的質(zhì)量，增容體積的質(zhì)量等于同體積浸漬藥劑的質(zhì)量；
浸漬后蛋白線載藥量等于增容體積的含藥量，增容體積的含藥量等于同體積浸漬藥劑的含藥量；
蛋白線增容體積為蛋白線在此浸漬藥劑中最大溶脹率乘以浸漬前干燥蛋白線的體積。根據(jù)以上原理得
蛋白線浸漬后載物量估算公式如下
M載物估算=vox E浸漬藥劑中最大x p浸漬藥劑
i式中M S^fti表示一根蛋白線浸漬后的載物量估算值；
1P浸漬藥劑表示浸漬藥劑的密度。蛋白線浸漬后載藥量估算公式如下
M載藥估算=vox E浸漬藥劑中最大X P浸漬藥劑Xa
或者
矹載藥估算=V0X E浸漬藥劑中最大Xb
上式中
Msra 表示一根蛋白線浸漬后的載藥量估算值；
a 表示浸漬結(jié)束時浸漬藥劑中藥物質(zhì)量與浸漬藥劑的質(zhì)量之比，即通常所稱的藥物濃度(藥物質(zhì)量百分比)；
b 表示浸漬結(jié)束時浸漬藥劑中藥物質(zhì)量與浸漬藥劑的體積之比，即體積濃度。此公式適用的條件是
(1)所灌裝的浸漬藥劑的體積大于或等于所浸漬的蛋白線的體積與蛋白線在此浸漬藥劑中的最大溶脹率的乘積，即ν浸漬藥劑彡N X V0 X E浸漬藥劑中最大；
(2)蛋白線在浸漬藥劑中獲得充分浸漬，即(Μ- M干燥)+ (M — Mtl) = c時；
(3)蛋白線經(jīng)過一次浸漬；
(4)浸漬過程中無藥物沉淀在浸漬容器的底部。上式中表示用來浸漬N根蛋白線所用的浸漬藥劑的體積； N:表示蛋白線的根數(shù)。由于蛋白線在浸漬過程中除了遵循上述原理外，蛋白線還存在著對某些特殊物質(zhì)的親和性，這種特殊親和性會影響蛋白線的載物量和載藥量，因此上面的公式稱為估算公式，但是這種特殊親和性對蛋白線的載物量和載藥量影響很小，對于藥物治療量要求不是非常嚴(yán)格的藥物均能適合。按照本發(fā)明蛋白線浸漬載藥原理和載藥量計算公式可知浸漬藥劑的藥物濃度越大，蛋白線的載藥量也越大，浸漬藥劑的藥物濃度越小，蛋白線的載藥量也越小。目前公開文獻制備含藥羊腸線的所用浸漬藥劑為溶液型藥劑，藥物濃度很低，所以目前浸漬羊腸線的工藝所得藥線的載藥量必然很低。即使所用溶液型浸漬藥劑濃度很高，甚至高于藥物的飽和濃度，但是由于溶液型藥劑當(dāng)藥物濃度高于藥物飽和濃度時，按照目前公開的浸漬方法在浸漬時藥物析出沉淀并沉積到浸漬容器底部，所以最終浸漬蛋白線的浸漬藥劑的藥物濃度小于或等于藥物的飽和濃度，根據(jù)蛋白線載藥量估算公式
M載藥估算=VtlXE浸漬藥劑中最大Xb，目前文獻公開的制備工藝所得蛋白線的載藥量M藥線載藥
< V0 X E浸漬藥劑中最大X b飽和濃度。上式中Mmsss5表示目前文獻公開的制備工藝所得蛋白線(羊腸線)的載藥量。上式中表示藥物飽和溶液時的單位體積的藥物濃度。而藥物濃度為飽和濃度的藥劑通常的治療量在幾毫升甚至上百毫升，顯然ΚΧΕ^^β^ψ^^所得數(shù)值是微升數(shù)量級，與毫升相差千倍，所以Msa5很低，所得浸漬蛋白線的載藥量難以滿足多數(shù)藥物臨床藥物的治療量。本發(fā)明通過含浸或者選用膏體藥劑或者采用運動浸漬法提高了浸漬藥劑的藥物濃度而且浸漬時不會出現(xiàn)藥劑沉積在浸漬容器底部的現(xiàn)象，而這些藥劑的的藥物濃度可以是藥物飽和濃度的幾倍或幾十倍甚至更多倍，所以本發(fā)明所得蛋白線的載藥量是目前公開文獻藥線載藥量的幾倍或幾十倍甚至更多倍。尤其是提高了難溶于水的藥物的載藥量。顯然對于不溶于水的藥物用水作溶劑浸漬蛋白線是沒有意義的，目前公開文獻對于不溶于水的藥物有采用75乙醇作為溶劑，但是蛋白線在75乙醇中處于脫水狀態(tài)而不能充分溶脹，致使蛋白線的載藥量下降，而對于溶劑中不溶于水的藥物則不能夠進入蛋白線內(nèi)，因為蛋白線是吸收水分而溶脹，而不吸收乙醇，所以在溶脹的蛋白線內(nèi)沒有乙醇而只有水，所以不溶于水的藥物不能浸透到蛋白線內(nèi)，即蛋白線起不到對不溶于水的藥物的承載作用。也就是說目前公開的制備藥線的工藝不能夠使不溶于水的藥物承載到蛋白線上，或者說目前公開文獻的制備藥線工藝不能夠使蛋白線作為不溶于水的藥物的載體；或者說目前工藝對不溶于水的藥物的載藥量為0 ；而本發(fā)明的制備藥線的工藝則能夠使蛋白線作為不溶于水的藥物的載體，并且載藥量能夠接近溶于水的藥物的水平。因為在含浸時，蛋白線內(nèi)有許多孔隙，將不溶于水的藥物制成微細(xì)的顆粒再分散在水中，這樣就浸透到蛋白線內(nèi)， 或者將不溶于水的藥物溶于其能溶解的溶劑中，由于蛋白線孔隙的存在在含浸藥劑流入到多孔蛋白線內(nèi)，尤其是采用本發(fā)明的毛細(xì)聚集減少溶劑浸漬法時，不僅多孔蛋白線的孔內(nèi)有藥物還可以在蛋白線的表面以及蛋白線的皺折內(nèi)形成藥物涂層。下面具體說明
目前含藥羊腸線的制備工藝中所用浸漬藥劑通常為中藥煎煮湯液、75%乙醇浸漬中藥液，蒸餾液，或成品注射劑。中藥煎煮湯液可以很濃，但是由于未經(jīng)提純處理，其中含有大量的大分子無功效成分，有效成分的含量也是很低的，口服一次服用量在幾十到幾百毫升才有效；75%乙醇浸漬中藥液顯然含有大量的乙醇和水，而有效藥物成分含量百分比仍然很低，往往經(jīng)過脫水、脫醇濃縮后使用；蒸餾液中也同樣含有大量的溶劑，所含藥物溶質(zhì)很少， 同樣需要進一步提純濃縮，才能達(dá)到臨床治療量的需求，成品注射劑雖然無效成分少，但是溶劑含量多，臨床使用一般一次需要幾毫升甚至于幾十上百毫升。下面用具體的數(shù)據(jù)舉例說明如下
臨床常用的埋線規(guī)格是長20mm，直徑0. 44mm的羊腸線，體積是0. 00303952毫升，這樣的一根羊腸線浸漬在以水為主要溶劑的浸漬藥劑中，最大溶脹后所能增容的體積為其本身體積的150%，即增容的體積為0. 00455928毫升，根據(jù)蛋白線浸漬載藥原理和載藥量估算公式可知蛋白線載藥等于增容體積所含藥物，增容體積所含藥物等于同體積浸漬藥劑所含藥物，即長20mm，直徑0. 44mm的羊腸線的浸漬后的載藥量是0. 00455928毫升的中藥湯液、75%乙醇浸漬中藥液、成品注射劑中所含的藥物，而0. 00455928毫升的中藥湯液、75%乙醇浸漬中藥液、成品注射劑中所含的藥物難以滿足藥物治療量的需求，因為中藥湯液一次口服的治療量幾十到幾百毫升，且浸漬過程中出現(xiàn)大量沉淀沉積容器底部；藥酒的口服治療量也在幾毫升到幾十毫升；注射劑一次的治療量也幾毫升到幾十毫升；顯而易見，用這樣的浸漬藥劑浸漬蛋白線，其載藥量與臨床藥物的治療量相差甚遠(yuǎn)，況且這些藥物載入到羊腸線后，進入人體需要隨著羊腸線的緩慢吸收而被吸收，因此所能起到的藥效微乎其微。75%乙醇浸漬中藥液浸漬羊腸線，羊腸線的最大溶脹率要遠(yuǎn)小其在水為溶劑的溶脹率，因為乙醇可以使蛋白脫水，也就是說75%乙醇浸漬中藥液浸漬的羊腸線的載藥量更小。目前公開文獻制備含藥羊腸線的浸漬方法還有一種重復(fù)浸漬的方法，其具體操作是將羊腸線浸漬于中藥煎煮藥液(溶液型藥劑)中，浸漬一段時間，然后取出晾干蛋白線， 再將晾干的蛋白線浸漬于中藥煎煮湯液中，如此重復(fù)幾次。但是由于重復(fù)浸漬時藥物濃度所增加的量微乎其微，所以對增加蛋白線的載物量和載藥量無實際意義，具體分析如下
若使用原藥液重復(fù)浸漬浸漬后晾干的蛋白線如果是重新浸漬到原來的浸漬藥劑中， 則在浸漬藥劑中的藥物質(zhì)量與前一次浸漬時是完全一樣的，只是浸漬藥劑中減少了蛋白線在晾干過程中所蒸發(fā)的水分，而蛋白線所蒸發(fā)的水分不足蛋白線體積的150%，長20mm，直徑0. 44mm的羊腸線，體積是0. 00303952毫升，顯然這樣小體積的水的減少，對于整個浸漬藥劑中藥物濃度的提高是微乎其微的，所以對提高蛋白線的載藥量也是微乎其微的，即這種重復(fù)浸漬對于提高蛋白線的載藥量是沒有意義的；
若使用新藥液重復(fù)浸漬浸漬后晾干的蛋白線如果是浸漬到新的浸漬藥劑中，只是浸漬藥劑中較前一次增加了微量的溶質(zhì)，即晾干蛋白線中所載的溶質(zhì)，而晾干蛋白線中所載溶質(zhì)等于蛋白線體積的150%的浸漬藥劑中的溶質(zhì)的含量，而150%體積的蛋白線體積的浸漬藥劑中的溶質(zhì)含量是微乎其微的，對提高浸漬藥劑中藥物濃度是微乎其微的，即這種重復(fù)浸漬對于提高蛋白線的載藥量是沒有意義的。這種浸漬法所得浸漬后蛋白線的載藥量低最根本的原因還是在于沒有解決浸漬藥劑藥物濃度超出藥物飽和濃度時，藥物析出沉淀，使得蛋白線不能獲得高于藥物飽和濃度的藥劑浸漬，所以所得浸漬后蛋白線的載藥量M藥線載藥彡VtlXE浸漬藥劑中最大Xb飽和濃度。需要注意，目前公開文獻制備含藥羊腸線的工藝中均未提到羊腸線的載藥量的問題。由此可見，本發(fā)明從本質(zhì)上革新了蛋白線的浸漬方法，使藥線的藥物治療量有客觀、合理的科學(xué)依據(jù)可循。以直徑為0. 44mm，長為20mm的蛋白線為例，其在水中以及在以水為溶劑的藥劑中的最大溶脹率約為150%，目前公開文獻制備含藥羊腸線的干燥后的溶脹率為5 10%，蛋白線溶脹率的利用率3. 33 6. 67%，而本發(fā)明的蛋白線的溶脹率利用率可以達(dá)到90%。蛋白線浸漬后干燥后溶脹率浸漬后蛋白線干燥后增加的體積除以浸漬前蛋白線體積；
蛋白線溶脹率利用率蛋白線浸漬后干燥后溶脹率除以蛋白線的最大溶脹率。2、蛋白線的載藥量可知，可控。本發(fā)明所得蛋白線浸漬后載藥量計算方法如下
為了描述的方便根據(jù)第一種方案的特點給第一方案的浸漬方法命名為致孔置換浸漬法，則致孔置換浸漬法所得蛋白線的載藥估算公式為
M致孔置換載藥估算=V0 X E溶脹藥劑中最大Xb0 + (M溶脹后一 M多孔)丁 P水X b含浸藥劑
上式中
^mMmim 表示致孔置換浸漬后的蛋白線所載藥物量；
Vtl:表示浸漬前蛋白線的體積；
Ew1J+** 表示蛋白線在溶脹藥劑中的最大溶脹率；
b0 溶脹藥劑中單位體積藥物濃度，即溶脹藥劑中藥物的質(zhì)量與溶脹藥劑的體積之比； Mto 表示蛋白線在溶脹藥劑中溶脹后的質(zhì)量； M^a 表示溶脹蛋白線經(jīng)冷凍干燥后的質(zhì)量；F * 表示水的密度；表示含浸藥劑中單位體積的藥物濃度，即含浸藥劑中藥物的質(zhì)量與含浸藥劑
的體積之比。致孔置換浸漬后蛋白線載藥量估算公式的原理致孔置換浸漬法后蛋白線載藥量理論上等于溶脹浸漬后的載藥量加上含浸時所含浸的藥量，溶脹浸漬后的載藥量可按本發(fā)明蛋白線浸漬載藥量估算公式MS^fti = V0XEXb計算，含浸時所含浸的藥量等于多孔蛋白線孔的體積所容納的含浸藥劑的藥量，多孔蛋白線孔的體積等于溶脹浸漬蛋白線內(nèi)所含水的體積，所含水的體積等于溶脹浸漬蛋白線所含水的質(zhì)量除以水的密度，溶脹浸漬蛋白線所含水的質(zhì)量等于溶脹蛋白線浸漬后的質(zhì)量減去溶脹蛋白線冷凍干燥后的質(zhì)量，多孔蛋白線孔的體積所容納的含浸藥劑的藥量等于多孔蛋白線孔的體積乘以含浸藥劑的單位體積的藥物濃度。第二種方案與第三種方案浸漬后蛋白線載藥量的估算公式均為
矹載藥估算=vox E浸漬藥劑中最大Xb
上式中
Msra 表示蛋白線罾第二種方案或第H種方案浸漬后的載藥量； b 表示最后一次浸漬蛋白線的浸漬藥劑的藥物單位體積藥物濃度。由于b可以遠(yuǎn)遠(yuǎn)的大于b mma，所以其載藥量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)的大于目前公開文獻蛋白線 (羊腸線)浸漬后的載藥量。3、節(jié)約浸漬藥劑，這一點對名貴藥材尤其具有重要意義。本發(fā)明工藝對浸漬藥劑的數(shù)量與所浸漬的蛋白線的數(shù)量進行了科學(xué)的規(guī)范，即V
浸漬藥劑& N XV0X E浸漬藥劑中最大，t胃漬藥劑=NXV0X E浸漬藥劑中最大時浸漬藥劑全部浸漬到蛋
白線上，浸漬容器內(nèi)沒有殘留浸漬藥劑。4、使用方便、便于規(guī)?；茝V應(yīng)用。本發(fā)明將浸漬好的蛋白線存儲在細(xì)管內(nèi)，則提高了使用的方便程度以及滿足個性化需求。目前公開文獻浸漬的蛋白線存儲在青霉素瓶內(nèi)，具有一下缺點
操作繁瑣在使用時需要用無菌鑷子取出羊腸線，放在無菌彎盤，然后再用鑷子捏住羊腸線，鑷子與羊腸線成90度角，然后再送到針孔里。相對繁瑣；
難以滿足個性化需求目前臨床埋線每次一般埋1 15根羊腸線，顯然打開一瓶，往往在一次不能使用完畢，剩下的就不能使用了，造成浪費。采用細(xì)管內(nèi)徑比埋線針外徑稍大的細(xì)管存儲浸漬后的蛋白線，具有以下優(yōu)點
操作方便臨床使用時則不需要將載藥蛋白線從細(xì)管中取出來就能將載藥蛋白線送入到埋線針的針孔里，具體操作是直接打開細(xì)管，將埋線針伸入到細(xì)管內(nèi)，針孔對準(zhǔn)載藥蛋白線的一端，然后推動針身，則載藥蛋白線在細(xì)管的封閉端阻擋下，能進入到針孔內(nèi)，隨即將埋線針從細(xì)管退出后就可以進行穴位刺入操作了，也就是說細(xì)管不僅具有存儲容器的功能，還具有將載藥蛋白線送入針孔的功能，相較專門的無菌鑷子、無菌彎盤要方便多了，從而大大簡化了埋線臨床操作，非常有利于規(guī)模化推廣使用，可以使埋線操作象肌肉注射一樣方便和得以廣泛的應(yīng)用；
滿足個性化需求一個管灌裝一根蛋白線，可以適應(yīng)臨床使用時埋線根數(shù)的隨機性，避免一個容器浸漬多根，而打開后不能完全使用而造成的浪費。5、操作時可減少外界環(huán)境對植入劑的污染，提高了使用的安全性以及使用環(huán)境的廣泛性。采用細(xì)管作為植入劑的存儲容器，使用時植入劑不需要取出，即能將植入劑送入埋線用的針孔里。


附圖為第一種方案采用真空含浸時的原理示意圖。結(jié)合附圖對本發(fā)明第一種方案采用真空含浸時的原理說明如下1為浸漬前蛋白線，2為溶脹蛋白線，3為凍結(jié)的溶脹蛋白線，4為冷凍干燥的溶脹蛋白線，5為含浸蛋白線。蛋白線浸漬前體積較小，浸漬后蛋白線體積膨大，經(jīng)冷凍后溶脹蛋白線內(nèi)水分形成冰晶，經(jīng)冷凍干燥溶脹蛋白線內(nèi)的冰晶升華，仍然保持溶脹后的體積，溶脹的蛋白線內(nèi)出現(xiàn)孔隙，經(jīng)抽真空后蛋白線內(nèi)空氣溢出，加壓后藥物含浸到蛋白線內(nèi)。
具體實施例方式實施例1
第一步，溶脹蛋白線
將數(shù)量為100根的長為Ltl = 20mm、底面半徑為= 0. 44、質(zhì)量為Mtl = 3mg、體積為V。 =3. 03952ul的蛋白線浸漬于體積為V浸債藥劑=20ml，藥物濃度為bQ = 0. 098mg/ul < b藥物飽和、的溶液型浸漬藥劑中，含水量為90%，在常溫下浸漬10天；稱量浸漬后蛋白線的質(zhì)量為
M溶脹后=8. 10 mg ；
第二步，溶脹蛋白線致孔
真空冷凍干燥溶脹蛋白線使蛋白線出現(xiàn)孔隙，得多孔蛋白線；真空冷凍干燥的工藝為 預(yù)凍溫度一 40°C，預(yù)凍時間5小時，初級干燥物料溫度為一 30°C，絕對壓強為4帕，時間為 10小時；次級干燥溫度為45°C，時間10小時，稱量冷凍干燥后蛋白線的質(zhì)量為Mitif^js = 3. 90 mg ；
第三步，含浸采用真空含浸法；
含浸藥劑為含水量為19%的稠浸膏，藥物濃度為b1.087mg/ul，含浸藥劑溫度
550C，真空度0. 071MPa,真空浸漬時間30min，常壓浸漬時間1天，重復(fù)真空浸漬與常壓浸漬操作5次；
所得蛋白線的載藥量根據(jù)公式M致孔置換載藥估算=VtlXE溶脹藥劑中最大Xbtl + (M溶脹后一 M多
Λ) - P * X b#sl^，蛋白線在溶脹藥劑的最大溶脹率為150%，所得每根蛋白線的載藥量約為5. OOmg0實施例2 第一步，溶脹蛋白線
將數(shù)量為100根的長為Ltl = 20mm、底面半徑為= 0. 44、質(zhì)量為Mtl = 3mg、體積為N0 =3. 03952ul的蛋白線浸漬于體積為Vsifti^= 20ml，藥物濃度為N = 0. 098mg/ul，含水量為90%的浸漬藥劑中，在50攝氏度下浸漬3天；
第二步，重復(fù)浸漬溶脹蛋白線
18將溶脹蛋白線取出浸漬于含水量為19%的稠浸膏，b = 1.087mg/ul，在常溫下浸漬90天。所得浸漬后蛋白線的載藥量根據(jù)公式M載藥估算=VtlXE溶脹藥劑中最大Xb，則浸漬后蛋白線的載藥量約為4. 96mg。實施例3 第一步，溶脹蛋白線
將數(shù)量為5000根長為Ltl = 20mm、底面半徑為a = 0. 44、質(zhì)量為Mtl = 3mg、體積為V。= 3. 03952ul的蛋白線浸漬于體積為Vsjftl^= 1000ml，藥物濃度為N = 0. 098mg/ul，含水量為90%的浸漬藥劑中，浸漬容器采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)瓶，在50攝氏度下浸漬3天； 第二步，重復(fù)浸漬溶脹蛋白線
使旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)瓶旋轉(zhuǎn)，開啟旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器抽真空系統(tǒng)，使溶脹藥劑中水分減少至含水量為 19%的稠浸膏、b = 1. 087mg/ul為止，停止抽真空，浸漬藥劑溫度保持在45攝氏度下浸漬30天。用紗布包裹浸漬后蛋白線置于離心機上離心，使黏附在蛋白線表面的藥劑脫離蛋白線，使浸漬后蛋白線表面光滑。將浸漬后蛋白線存儲在直徑為1. 8mm的管中，每根管中存放一根浸漬后蛋白線。所得浸漬后蛋白線的載藥量根據(jù)公式M載藥估算=VtlXE溶脹藥劑中最大Xb，則浸漬后蛋白線的載藥量約為4. 96mg。實施例4
將數(shù)量為5000根長為Ltl = 20mm、底面半徑為a = 0. 44、質(zhì)量為Mtl = 3mg、體積為V。= 3. 03952ul的蛋白線浸漬于體積為Vsjftl^= 300ml，藥物濃度為b = 1. 087mg/ul、含水量為 19%的稠浸膏，在50攝氏度下浸漬30天。所得浸漬后蛋白線的載藥量根據(jù)公式Mmm =V0XE浸漬藥劑中最大Xb，則浸漬后蛋白線的載藥量約為蛋白線直接浸漬于含水量為19%的稠浸膏中，其最大溶脹率經(jīng)測得為 90%，則所得蛋白線的載藥量約為2. 97mg。以上所述的實施例僅僅是對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進行描述，并非對本發(fā)明的構(gòu)思和范圍進行限定，在不脫離本發(fā)明涉及方案的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案作出的各種變型和改進，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明請求保護的技術(shù)內(nèi)容，已經(jīng)全部記載在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種蛋白線的浸漬工藝第一步，溶脹蛋白線將數(shù)量為N根的長為Ltl、底面半徑為IV質(zhì)量為Mtl、體積為Vtl的蛋白線浸漬于體積為V saw劑，且Vg漬誦彡NXVtlXE漬誦暢大，藥物濃度為bQ、且0彡b0 < 100%的浸漬藥劑中，浸漬藥劑溫度為常溫至80攝氏度，浸漬時間10分鐘 30天，得溶脹蛋白線，稱量溶脹后的蛋白線的質(zhì)量為Meug ；第二步，溶脹蛋白線致孔真空冷凍干燥溶脹蛋白線、使蛋白線出現(xiàn)孔隙，得多孔蛋白線，稱量多孔蛋白線的質(zhì)量為M多孔；第三步，含浸將多孔蛋白線漬沒在體積為NXKXEga^j^^^，藥物濃度為劑的含浸藥劑中，含浸藥劑的溫度為常溫至80攝氏度，含浸時間為5分鐘至80天，得含浸蛋白線；含浸時浸漬容器內(nèi)氣壓條件有三種常壓含浸在大氣壓環(huán)境下將多孔蛋白線置于含浸藥劑中浸漬；真空含浸將多孔蛋白線與含浸藥劑置于真空室內(nèi)，抽真空、進行真空浸漬，然后恢復(fù)真空室氣壓至大氣壓、進行常壓浸漬，重復(fù)真空浸漬與常壓浸漬；加壓含浸將含浸藥劑和多孔蛋白線置于耐高壓聚乙烯袋中，真空封口，使用超高壓設(shè)備，使裝有含浸藥劑和多孔蛋白線耐高壓聚乙烯袋在高于大氣壓的條件下浸漬。
2.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步采用真空含浸。
3.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第一步，溶脹蛋白線的工藝條件是浸漬藥劑溫度為40 60攝氏度，浸漬時間為10分鐘 10天，溶脹藥劑的含水量不低于60%。
4.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第一步，溶脹蛋白線的溶脹藥劑中乙醇的質(zhì)量與溶脹藥劑中溶劑的質(zhì)量之比為20 40%。
5.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第二步，真空冷凍干燥的工藝條件是預(yù)凍溫度一 30°C 一 40°C，預(yù)凍時間2 5小時，初級干燥物料溫度為一 25°C 一 35°C，絕對壓強為4 7帕，時間為8 12小時；次級干燥常溫至105°C，時間8 12小時。
6.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，含浸藥劑是溶液型藥劑、混懸液型藥劑、膠體溶液型藥劑、乳濁液型藥劑、膏體藥劑。
7.如權(quán)利要求6所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，含浸藥劑為膏體藥劑。
8.如權(quán)利要求7所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，含浸藥劑為含水量為15 20%的稠浸膏。
9.如權(quán)利要求1或6-8任一項所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步， 含浸藥劑中含有緩釋或控釋的藥物微粒。
10.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，真空含浸的工藝條件是含浸藥劑的溫度40 60攝氏度，真空度0. 062 0. 071MPa,真空浸漬時間 20 30min，常壓浸漬時間60min 10天，重復(fù)真空浸漬與常壓浸漬操作3 5次。
11.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，加壓含浸的工藝條件是在3 MPa壓力下保壓5 min，浸漬藥劑的溫度為40 60°C。
12.如權(quán)利要求1所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，常壓含浸或真空含浸時逐漸減少含浸藥劑中溶劑的數(shù)量。
13.如權(quán)利要求12所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，減少含浸藥劑中溶劑的方法是蒸發(fā)、蒸餾、或干燥。
14.如權(quán)利要求12-13任一項所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步， 含浸時所用浸漬容器為由連接段連接浸漬段與非浸漬段的一端開口或兩端開口的管，管的浸漬段管腔內(nèi)徑Rs·管腔滿足如下條件2XrQ < Rgsaess^ 2Xr0 + 3mm。
15.如權(quán)利要求14所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第三步，含浸時所用浸漬容器的浸漬段管腔為直腔、管的浸漬段管腔內(nèi)徑2mm ；管的非浸漬段管腔為直腔或含彎曲腔。
16.一種蛋白線的浸漬工藝第一步，將數(shù)量為N根的長為Ltl、底面半徑為IV質(zhì)量為Mtl、體積為Vtl的蛋白線浸漬于體積為Vis 漬藥劑，i V浸漬藥劑^ NX V0XE浸漬藥劑中最大， 藥物濃度為N、且OSbtl < 100%的浸漬藥劑中，浸漬藥劑溫度為常溫至80攝氏度，浸漬時間為10分鐘 30天，得溶脹蛋白線；第二步，對溶脹蛋白線進行重復(fù)浸漬，重復(fù)浸漬溶脹蛋白線的浸漬藥劑的藥物濃度高于上次浸漬藥劑的藥物濃度，即bn > bn—工，每次浸漬藥劑的體積為Vsjftl^，且 SNXKXEga^^^^^，最后一次浸漬溶脹蛋白線的浸漬藥劑的藥物濃度為b，每次浸漬藥劑溫度為常溫至80攝氏度，每次浸漬時間為1 90天。
17.如權(quán)利要求16所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述重復(fù)浸漬溶脹蛋白線的浸漬藥劑為膏體藥劑。
18.如權(quán)利要求17所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述重復(fù)浸漬溶脹蛋白線的浸漬藥劑為含水量為15 20%的稠浸膏。
19.如權(quán)利要求16所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述第二步，重復(fù)浸漬溶脹蛋白線的方法為對溶脹藥劑進行蒸發(fā)、蒸餾、干燥減少溶脹藥劑中的溶劑或向溶脹浸漬藥劑中逐漸添加藥物。
20.一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，將數(shù)量為N根的長為Ltl、底面半徑為IV質(zhì)量為M。、體積為Vtl的蛋白線浸漬于體積為Vg債藥劑，且Vg債藥劑彡NXVtlXEieaw劑中最大，藥物濃度為b、且I3iawnCb < 100%的浸漬藥劑中，浸漬藥劑溫度為常溫至80攝氏度，浸漬時間為 10 90天。
21.如權(quán)利要求1、6、16、19或20任一項所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述浸漬藥劑在浸漬蛋白線時，使浸漬藥劑處于不斷的運動之中。
22.如權(quán)利要求21所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述浸漬藥劑處于不斷的運動之中的方法為在浸漬容器內(nèi)加裝攪拌裝置或者浸漬容器為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)瓶。
23.如權(quán)利要求6-8或17-18任一項所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，所述蛋白線浸漬結(jié)束后，用大孔紗布包裹浸漬后蛋白線置于離心機中離心。
24.如權(quán)利要求1或6-8或16-20任一項所述一種蛋白線的浸漬工藝，其特征在于，浸漬后蛋白線存儲在直徑為0. 9 5. Omm的管中。
全文摘要
一種蛋白線的浸漬工藝，其工藝要點如下第一步，將數(shù)量為N根的長為L0、底面半徑為r0、質(zhì)量為M0、體積為V0的蛋白線浸漬于體積為V浸漬藥劑，藥物濃度為b0、且0≤b0＜100％的浸漬藥劑中，得溶脹蛋白線，稱量溶脹后的蛋白線的質(zhì)量為M溶脹后；第二步，真空冷凍干燥溶脹蛋白線、使蛋白線出現(xiàn)孔隙，得多孔蛋白線，稱量多孔蛋白線的質(zhì)量為M冷凍干燥后；第三步，含浸將多孔蛋白線浸漬沒在藥物濃度為b含浸藥劑的浸漬藥劑中，得含浸蛋白線；含浸方式有三種常壓含浸，真空含浸，加壓含浸。本發(fā)明工藝極大的提高了蛋白線的載藥量，并且使蛋白線的載藥量可知、可控，所得蛋白線可以作為植入劑或藥線使用。
文檔編號A61H39/00GK102397592SQ20101028489
公開日2012年4月4日 申請日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者盧愛軍 申請人:盧愛軍