專利名稱：甲磺酸伊馬替尼在制備抗帕金森病藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲磺酸伊馬替尼在制備治療帕金森病的藥物中的應用。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼(STI571)，化學名是4- 甲基哌嗪)甲基-N_4_甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸鹽，目前國外主要將其用于慢性骨髓性白血病的治療，STI571能明顯抑制白血病細胞增殖，細胞阻滯于G0/G1期，且具有明顯的誘導凋亡作用，可使普遍存在的Abelson酪氨酸激酶(Abl)失活。目前針對甲磺酸伊馬替尼的其它功能還沒有文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供甲磺酸伊馬替尼(STI571)在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應用。本發(fā)明提供的甲磺酸伊馬替尼在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應用中，上述神經(jīng)退行性疾病可以具體是帕金森病。上述帕金森病可以是線粒體電子傳遞鏈抑制劑誘導的實驗性帕金森病。進一步，上述線粒體電子傳遞鏈抑制劑是1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶 (MPTP)或魚藤酮。甲磺酸伊馬替尼在制備運動功能障礙和/或認知功能障礙的產(chǎn)品中的應用也屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。甲磺酸伊馬替尼在制備抑制神經(jīng)細胞凋亡反應的制劑中的應用也屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。進一步，上述抑制神經(jīng)細胞凋亡反應可通過抑制神經(jīng)元MSTl蛋白T183位點的磷酸化來實現(xiàn)的；所述神經(jīng)元MSTl蛋白的氨基酸序列如序列表中序列1所示。具體地講，上述神經(jīng)細胞是鼠的CAl和/或DG區(qū)的神經(jīng)細胞。上述神經(jīng)細胞凋亡反應是MPTP或魚藤酮誘導形成的癥狀。甲磺酸伊馬替尼在制備改善多巴胺神經(jīng)元喪失的藥物中的應用也屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。上述多巴胺神經(jīng)元喪失是MPTP或魚藤酮誘導形成的癥狀。實驗證明STI571連續(xù)給藥一周、兩周，可顯著改善MPTP誘導的運動功能障礙， 表現(xiàn)為顯著延長轉(zhuǎn)桿時間；STI571還可顯著改善MPTP誘導的自發(fā)活動降低，與MPTP模型組相比，自發(fā)活動距離和平均速度均顯著增加，從而改善MPTP誘導的運動功能障礙。因此 STI571可改善鼠的運動功能障礙。通過定位航行試驗、空間探索試驗發(fā)現(xiàn)STI571可改善鼠的認知功能障礙。進一步機理分析表明STI571可顯著改善MPTP誘導的多巴胺神經(jīng)元的喪失、STI571抑制魚藤酮誘導的大鼠CAl和DG區(qū)神經(jīng)細胞凋亡反應以及STI571可顯著抑制魚藤酮誘導的原代黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡及Lewy小體蛋白表達，抑制PKC和Akt的磷酸化激活。因此，STI571作為c-Abl的特異性抑制劑，可有效對抗PD形成，改善PD時的行為學異常及認知功能障礙，可能作為抗帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的候選新藥，具有良好的應用前景， 極大程度拓展了 STI571的臨床適應癥。


圖1為STI571對魚藤酮(rotenone)立體定位給藥(3h_3d)大鼠CAl區(qū)及DG區(qū)神經(jīng)元P-MST1-T183蛋白表達的影響，A、B分別是3、6、12、24、48、72小時時對大鼠CAl和 DG區(qū)的染色結(jié)果；C是神經(jīng)元P-MST1-T183蛋白的平均光密度，是B圖DG區(qū)定量的結(jié)果；是 3、6、12、24、48、72 小時的結(jié)果。圖2為STI571對抑制魚藤酮(rotenone)立體定位給藥Q4_72h)大鼠CAl區(qū)及 DG區(qū)神經(jīng)細胞的凋亡反應的影響，A是細胞凋亡百分率是DG區(qū)Mh，48h，7 三個時間點統(tǒng)計的結(jié)果；B是M、48、72小時時對大鼠CAl區(qū)的TUNEL染色結(jié)果；C是DG區(qū)的TUNEL染色結(jié)果。圖3為轉(zhuǎn)桿實驗，A、B和C分別是STI571連續(xù)給藥三天、一周和兩周的試驗結(jié)果； **p < 0. 01 vs control, ##p < 0. 01 vs MPTP0圖4為自動運動實驗，A中的兩個圖從左往右分別為自發(fā)活動的距離和平均速度結(jié)果，B為代表性的自發(fā)活動軌跡廣ρ < 0. 01 vs control, ##p < 0. 01 vs ΜΡΤΡ。圖5為隱匿平臺實驗，A是潛逃潛伏期；B是找到隱匿平臺航行距離；C是平均游泳速度，D是在平臺所在象限游泳距離，E是停留時間廣ρ < 0. 01 vs control,##ρ < 0. 01 vs ΜΡΤΡ。圖6為空間探索實驗，A是跨越平臺的次數(shù)；B是找到原平臺所在位置所需時間、 C是找到原平臺所在位置所需航行距離；D是在平臺所在象限游泳距離、E是停留時間廣ρ
< 0. 01 VS control, ##p < 0. 01 vs ΜΡΤΡ。圖7為可視平臺實驗，A是找到平臺的潛伏期、B是游泳距離、C是小鼠游泳的平均速度、D是平臺所在象限游泳距離及E是停留時間，*p < 0. 05 vs control, ##p < 0. Olvs ΜΡΤΡ。圖8為定向航行實驗、空間探索實驗及可視平臺實驗中代表性游泳軌跡，A是定向航行實驗第一次實驗的游泳軌跡；B是定向航行實驗最后一次實驗的游泳軌跡；C是空間探索實驗的游泳軌跡；D可視平臺實驗的游泳軌跡。圖9 為定向航行實驗中 MPTP (20mg. kg_l，i. p，2 weeks)模型組及 STI571 (30mg. kg-1，i.p，2 weeks)治療組的代表性尋找平臺軌跡類別㈧及比例(B)。圖10為酪氨酸羥化酶(TH)陽性神經(jīng)元的丟失(A，其中左圖是黑質(zhì)部位TH免疫組化結(jié)果、右圖是TH陽性神經(jīng)元的平均光密度)；增加黑質(zhì)紋狀體部位TH蛋白的表達(B)，圖中 Hippo 為海馬、Cortex 為皮層、Striatum 為紋狀體，N 為 normal ；M 為 MPTP ；S 為 STI571。圖11分別為cleavage-capase 3的蛋白表達；抑制α -synuclein的蛋白表達；抑制 p-PKC及 p-Akt 的蛋白表達；ctrl、5nM Rotenone,5nM Rotenone+5uMSTI571 分別為 SD 孕鼠原代黑質(zhì)神經(jīng)元PD樣細胞模型實驗中的正常對照組、魚藤酮模型組和STI571治療組。其中圖1 和圖 2 中的 DMSO, Rotenone 和 STI571+Rotenone 分別為 STI571 抑制魚藤酮誘導的大鼠CAl和DG區(qū)神經(jīng)細胞凋亡反應實驗中的正常對照組、魚藤酮模型組和STI571治療組。圖3-圖10中，control、MPTP和STI571為MPTP誘導c57BL/6J小鼠慢性 PD模型相關(guān)實驗中的正常對照組、魚藤酮模型組和STI571治療組。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不限于以下實施例。下述實施例中，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。實施例1、甲磺酸伊馬替尼(STI571)治療帕金森病一、STI571可顯著改善MPTP誘導的小鼠慢性帕金森病運動功能障礙帕金森病主要是因位于中腦黑質(zhì)中的細胞發(fā)生病理性改變后，多巴胺合成減少， 乙酰膽堿的興奮作用相對增強，兩者失衡的結(jié)果便出現(xiàn)了 “震顫麻痹”。發(fā)病率在老年神經(jīng)變性疾病中占第1位。其主要的行為學表現(xiàn)為動作緩慢與缺失，肌肉僵直，靜止性震顫和姿勢不穩(wěn)。1、造模將8周大小的C57BL/6J小鼠隨機的分為3組，每組10只，按以下方式腹腔給藥，每天給藥一次，連續(xù)給藥兩周。[1 ] contro 1組生理鹽水；[2] MPTP組MPTP (20mg/ kg,溶于生理鹽水)；[3] STI571+MPTP組STI571 (30mg/kg,溶于生理鹽水)腹腔注射一小時后，再接著給 MPTP(20mg/kg，溶于生理鹽水)；(Hayato Kuroiwa, Hironori Yokoyama, Hiroki Kimoto, Hiroyuki Kato, Tsutomu Araki(2010)Biochemical alterations of the striatum in an MPTP-treated mouse model of Parkinson's disease Metab Brain Dis 25 :177-183)。按照以上的方法對C57BL/6J小鼠(購自維通利華公司)用MPTP(1_甲基_4_苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)誘導慢性帕金森病(parkinson’ s disease, PD)模型。2、分組將以下三組C57BL/6J小鼠進行轉(zhuǎn)桿實驗和自發(fā)運動實驗正常對照組每日腹腔注射生理鹽水(0. lml/10g)；MPTP模型組按照20mg/kg體重的劑量，將MPTP針對小鼠腹腔注射，連續(xù)14天；STI571治療組按照30mg/kg體重的劑量，將STI571腹腔注射進小鼠，一小時后， 按照20mg/kg體重的劑量，將MPTP針對小鼠腹腔注射，同時連續(xù)14天。3、轉(zhuǎn)桿實驗(Rotorod)轉(zhuǎn)桿實驗小鼠在轉(zhuǎn)桿上開始爬行后自動記時，從轉(zhuǎn)桿跌落時可以被紅外裝置所監(jiān)測，自動停止記時并顯示小鼠在轉(zhuǎn)桿上運動的時間。該實驗在給予ST1571或MPTP的14 天期間的三天、一周及兩周后進行。實驗采用轉(zhuǎn)速為每分鐘40轉(zhuǎn)。結(jié)果如圖3所示，STI571連續(xù)給藥一周、兩周，可顯著改善MPTP誘導的運動功能障礙，表現(xiàn)為顯著延長轉(zhuǎn)桿時間。4、自胃:! (Locomoter activity test)自發(fā)運動實驗將小鼠置于自發(fā)運動監(jiān)測儀(圓形，直徑50cm)中央部，保持環(huán)境安靜。在自發(fā)運動監(jiān)測儀內(nèi)有多束紅外線穿過，動物活動時阻隔紅外線束，即可被檢測并記數(shù)。預適應anin后，記錄小鼠IOmin內(nèi)自發(fā)運動次數(shù)。該實驗在給予ST1571兩周后進行。結(jié)果如圖4所示，在MPTP誘導的C57BL/6J小鼠慢性PD模型上，STI571還可顯著改善MPTP誘導的自發(fā)活動降低，與MPTP模型組相比，自發(fā)活動距離和平均速度均顯著增加，從而改善MPTP誘導的運動功能障礙。二、STI571可顯著改善MPTP誘導的小鼠慢性帕金森病認知功能障礙Morris水迷宮由英國心理學家Morris于20世紀80年代初設計并應用于學習記憶腦機制的研究，是目前最可靠有效的檢驗動物行為記憶功能的方法。這種裝置可觀察并記錄動物入水后搜索目標所需的時間、采用的策略和它們游泳的軌跡，有助于分析和推斷單位的學習、記憶、空間定向和認知功能等方面的能力。目前廣泛運用在神經(jīng)生物學領(lǐng)域的基礎(chǔ)和應用研究中。Morris水迷宮包括一個盛水的圓形水池、隱藏在水下面的平臺以及一套圖像自動采集和處理系統(tǒng)(攝像機、顯示器和分析軟件等)。較為經(jīng)典的Morris水迷宮測試程序主要包括定位航行試驗(place navigation)和空問探索試驗(Spatial probe trail)兩個部分。1、定位航行試驗(隱匿平臺實驗)實驗步驟歷時7天，每天將鼠(步驟一中的正常對照組、MPTP模型組和STI571 治療組)面向池壁分別從3個入水點放入水中若干次，記錄其尋找到隱藏在水面下平臺的時間，即逃避潛伏期(escape latenCy，EL)。所檢測的是小鼠在多次的訓練中，學會尋找固定位置的隱藏平臺，形成穩(wěn)定的空間認知，這種空間認知是加工空間信息形成的。平臺的位置與鼠所處的位置和狀態(tài)無關(guān)，是一種以異我為參考點的參考認知，所形成的記憶是一種空間參考記憶。結(jié)果如圖5所示，在MPTP誘導的C57BL/6J小鼠慢性PD模型上，在隱匿平臺實驗中，MPTP誘導小鼠空間學習能力顯著降低，表現(xiàn)為潛逃潛伏期(圖5A)顯著延長；找到隱匿平臺航行距離(圖5B)顯著延長；平均游泳速度(圖5C)顯著降低；在平臺所在象限游泳距離(圖5D)及停留時間(圖5E)顯著縮短。STI571連續(xù)給藥兩周后可顯著改善上述空間學習記憶障礙。2、空間探索試驗實驗步驟在上述的定位導航試驗后去除平臺，然后任選一個入水點將小鼠(正常對照組、MPTP模型組和STI571治療組)放入水池中，記錄其在一定時間內(nèi)的游泳軌跡，考察小鼠對原平臺的空間位置記憶的保持能力。試驗可供分析的參數(shù)較多，包括各象限游泳距離、原平臺象限游泳距離與總距離之比、跨平臺次數(shù)、以及中外環(huán)游泳距離的百分比等。結(jié)果如圖6所示，在MPTP誘導的C57BL/6J小鼠慢性PD模型上，在空間探索實驗中，MPTP誘導小鼠空間記憶能力顯著降低，表現(xiàn)為跨越平臺的次數(shù)(圖6A)顯著減少；找到原平臺所在位置所需航行距離(圖6B，6C)顯著延長；在平臺所在象限游泳距離(圖6D)及停留時間(圖6E)顯著縮短。STI571連續(xù)給藥兩周后可顯著改善上述空間記憶障礙。3、可視平臺實驗實驗步驟與隱匿平臺實驗相比，只是將水面下的平臺轉(zhuǎn)移到水面上，其余步驟完全相同。結(jié)果如圖7所示，在MPTP誘導的C57BL/6J小鼠慢性PD模型上，在可視平臺實驗中，MPTP及STI571治療組小鼠在找到平臺的潛伏期(圖7A)、游泳距離(圖7B)及平臺所在象限游泳距離(圖7D)及停留時間(圖7E)上均無顯著差異，僅表現(xiàn)為MPTP誘導平均游泳速度降低，STI571緩解之(圖7C)。
4、STI571對PD小鼠定向航行、空間探索及可視平臺實驗中運動軌跡的影響上述定位航行試驗中，在MPTP誘導的C57BL/6J小鼠慢性PD模型上，定向航行實驗MPTP模型組小鼠游泳路線明顯增多，STI571兩周治療后可顯著減少到達平臺的游泳路線(圖8A)；經(jīng)訓練7天后的小鼠與訓練第二天小鼠相比，各組游泳路線均有明顯改善(圖 8B)。上述空間探索和可視平臺實驗中，各組游泳軌跡與定向航行實驗規(guī)律類似(圖 8C，8D)。5、STI571在定向航行實驗中的運動軌跡類別分析上述定向航行實驗中，在MPTP誘導的C57BL/6J小鼠慢性PD模型上，定向航行實驗中MPTPMPTP模型組及STI571治療組的代表性尋找平臺軌跡類別(圖9A)及比例 (圖9B)。MPTPMPTP模型組小鼠以隨機型(Random)游泳軌跡為主，正常對照組以直線型 (Beeline)游泳軌跡為主，而STI571治療組則以趨向型(Tropism)游泳軌跡為主。綜上所述，STI571可有效改善PD時的運動及認知功能障礙。實施例2、機理研究一、STI571可顯著改善MPTP誘導的多巴胺神經(jīng)元的喪失實驗步驟上述正常對照組、MPTP模型組和STI571治療組小鼠各取兩只首先用 4%多聚甲醛灌流固定，灌流完成后將小鼠大腦取出，放入4%多聚甲醛中繼續(xù)固定3天，固定完成后，針對黑質(zhì)區(qū)制作冰凍切片。做好的冰凍切片使用TH抗體(1 100, sigma,T1299) 免疫染色，針對染色結(jié)果利用image pro plus軟件統(tǒng)計TH陽性神經(jīng)元的平均光密度。其余的小鼠斷頸處死后，取海馬，皮層，紋狀體蛋白，RIPA(5ul/lg蛋白)冰上裂解30min，超聲 9s/9s三次后離心45min，取上清裂解液_80°C保存。隨后組織western blot實驗中，使用 TH 抗體(1 5000，sigma，TU99)和二抗(anti-mouse IgG ； (1 10000) ,GE healthcare, Lot386066)檢測組織樣品中TH的表達。結(jié)果如圖10所示，在MPTP誘導的C57BL/6J小鼠慢性PD模型上，STI571可顯著抑制MPTP誘導的酪氨酸羥化酶(TH)陽性神經(jīng)元的丟失，即抑制PD時DA能神經(jīng)元的損傷， 改善PD癥狀(圖10A) ；STI571還可改善MPTP誘導的黑質(zhì)紋狀體部位腦組織TH蛋白表達的降低(圖10B)。二、STI571抑制魚藤酮誘導的大鼠CAl和DG區(qū)神經(jīng)細胞凋亡反應1、造模取180_200g大小的SD大鼠分為三組，用腦立體定位注射的方法于大鼠DG區(qū)按以下方式給藥，給藥后池，611，1211，對11，4811，7 1后處死，取腦組織灌流固定制作海馬區(qū)石蠟切片。[1] control 組DMSO 4ul ； [2]魚藤酮組Rotenone 4ul O. 5ug/ul，溶于 DMS0) ； [3] STI571+MPTP 組:STI571 4ul (20mM,溶于生理鹽水)+Rotenone 4ul (2. 5ug/ ul, 溶于 DMS0)(Gonzalo I. Cancinol, Enrique Μ. Toledo, Nancy R. Leall, Diego E. Hernandez1, L.Fernanda Yevenesl, Nibaldo C(2008) STI571 prevents apoptosis, tau phosphorylation and behavioural impairments induced by Alzheimer ' s beta-amyloid deposits Brainl31 :2425-42)。按照以上的方法對SD大鼠(可購自維通利華公司)用魚藤酮誘導的大鼠CAl和 DG區(qū)神經(jīng)細胞凋亡反應。
2、分組正常對照組DMS0 4ulMPTP 模型組Rotenone 4ul (2. 5ug/ul，溶于 DMSO)STI571 治療組:STI571 4ul (20mM，溶于生理鹽水)+Rotenone 4ul (2. 5ug/ul,溶于 DMSO)l、p-MSTl_T183 蛋白的表達SD大鼠腦CAl和DG區(qū)立體定位，以微量進樣泵給予魚藤酮(rotenone，10 μ g， 3-72h),同時給予 STI571(42mg，3-72h)，用 p_Mstl_T183 抗體(1 100，Cell Signal technology)，和二抗(anti-Rabbit IgG ； (1 200)，GE healthcare)進行 DAB (中衫金橋) 免疫組織化學染色，觀察CAl和DG區(qū)神經(jīng)元P-MST1-T183蛋白表達的改變。針對染色的結(jié)果，利用image pro plus軟件進行平均光密度定量分析。結(jié)果表明，STI571對魚藤酮處理 6h-3d誘導的CAl和DG區(qū)神經(jīng)元損傷均有顯著抑制作用，抑制P-MST1-T183的蛋白表達，也即抑制神經(jīng)元MSTl蛋白T183位點的磷酸化，從而抑制神經(jīng)細胞凋亡反應(圖1)。2、細胞形態(tài)學觀察在上述立體定位給藥Mh、48h、72h 時，TUNEL 染色(ApopTag Flurescein In Situ Apoptosis Detection Kit S7110, CHEMICON)觀察神經(jīng)細胞凋亡反應。利用image pro plus軟件統(tǒng)計Hoechest著色(藍色)細胞的數(shù)目和TUNEL試劑盒著色(綠色)細胞的數(shù)目，后者與前者比值即為細胞凋亡的百分比。結(jié)果如圖2所示，STI571可顯著抑制魚藤酮處理24h誘導的CAl區(qū)神經(jīng)細胞凋亡反應；抑制魚藤酮處理 24-72h誘導的DG區(qū)神經(jīng)細胞凋亡反應(圖2)。三、STI571可顯著抑制魚藤酮誘導的原代黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡及Lewy小體蛋白表達， 抑制PKC和Akt的磷酸化激活1、實驗步驟取12天SD胎鼠的黑質(zhì)神經(jīng)元原代培養(yǎng)(Thomas Fath 1, Yazi D Ke2, Peter Gunningl, Ju “ rgen Go “ tz2 & Lars M Ittner (2009)Primary support cultures of hippocampal and substantia nigra neurons NATURE PROTOCOLS 4 :78-85)，分化 3 天后，分為三組，分別按以下方法藥物處理。[l]control組無藥物處理[2]魚藤酮組 Rotenone (終濃度 5uM)處理 30min ； [3] STI571+MPTP 組STI571 (終濃度 5uM)預處理一小時后，加入Rotenone (終濃度5uM)處理30min ；收集細胞，用RIPA裂解，離心后去上清保存。在魚藤酮(Rotenone)誘導的SD孕鼠原代黑質(zhì)神經(jīng)元PD樣細胞模型上， STI571可顯著抑制魚藤酮誘導的凋亡反應蛋白cleavage-capase 3的表達；抑制 Lewy小體蛋白α -synuclein的表達；抑制p-PKC及ρ-Akt的蛋白表達，所涉及到的 ^ji W j^·另U 為 anti-cleavage-capase3 (cell signal), anti- α -synuclein (ABCOM), anti-p-PKC (santa), anti-p-Akt (cell signal)以及二抗 anti-mouse 禾口 anti-Rabbit IgG (GEhealth)(圖 11)。因此，STI571作為c_Abl的特異性抑制劑，可有效對抗PD形成，改善PD時的行為學異常及認知功能障礙，可能作為抗帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的候選新藥，具有良好的應用前景，極大程度拓展了 STI571的臨床適應癥。
權(quán)利要求
1.甲磺酸伊馬替尼在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應用。
2.如權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于所述神經(jīng)退行性疾病是帕金森病。
3.甲磺酸伊馬替尼在制備運動功能障礙和/或認知功能障礙的產(chǎn)品中的應用。
4.甲磺酸伊馬替尼在制備抑制神經(jīng)細胞凋亡反應的制劑中的應用。
5.如權(quán)利要求4所述的應用，其特征在于所述抑制神經(jīng)細胞凋亡反應是通過抑制神經(jīng)元MSTl蛋白T183位點的磷酸化來實現(xiàn)的；所述神經(jīng)元MSTl蛋白的氨基酸序列如序列表中序列1所示。
6.如權(quán)利要求4或5中所述的應用，其特征在于所述神經(jīng)細胞凋亡反應是1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶或魚藤酮誘導形成的癥狀。
7.甲磺酸伊馬替尼在制備改善多巴胺神經(jīng)元喪失的藥物中的應用。
8.如權(quán)利要求7中所述的應用，其特征在于所述多巴胺神經(jīng)元喪失是1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶或魚藤酮誘導形成的癥狀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲磺酸伊馬替尼在制備抗帕金森病藥物中的應用。甲磺酸伊馬替尼(STI571)在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應用屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，該神經(jīng)退行性疾病可以是帕金森病。實驗證明STI571連續(xù)給藥可顯著改善MPTP誘導的運動功能障礙；可改善鼠的認知功能障礙。STI571可顯著改善MPTP誘導的多巴胺神經(jīng)元的喪失、STI571抑制魚藤酮誘導的大鼠CA1和DG區(qū)神經(jīng)細胞凋亡反應以及STI571可顯著抑制魚藤酮誘導的原代黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡及Lewy小體蛋白表達，抑制PKC和Akt的磷酸化激活。STI571作為c-Ab1的特異性抑制劑，可對抗PD形成，改善PD時的行為學異常及認知功能障礙，可作為抗帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的候選新藥，具有良好的應用前景，極大程度拓展了STI571的臨床適應癥。
文檔編號A61P25/16GK102406648SQ20101029009
公開日2012年4月11日 申請日期2010年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月21日
發(fā)明者吳 榮, 胡鵬, 袁增強, 陳冬梅, 馬鈞 申請人:中國科學院生物物理研究所