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      用于治療胃腸道間質瘤(gist)的方法和組合物的制作方法

      文檔序號:9620338閱讀:732來源:國知局
      用于治療胃腸道間質瘤(gist)的方法和組合物的制作方法
      【專利說明】用于治療胃腸道間質瘤(GIST)的方法和組合物
      [0001] 相關申請的交叉引用
      [0002] 本申請要求提交于2013年2月4日的美國臨時申請No. 61/760464的優(yōu)先權的權 益,該臨時申請通過引用并入本文。
      [0003] 發(fā)明背景
      [0004] 胃腸道間質瘤(GIST)是最常見的Gl間質贅生物。已經證明對患有彌散性GIST的 患者在輔助設施中,甲磺酸伊馬替尼顯著延長無病生存期。不幸的是,大部分用伊馬替尼治 療的患有轉移性GIST的患者發(fā)展出抗性和隨后發(fā)展出進展性疾病。對于發(fā)展出對酪氨酸 激酶抑制劑(TKI)療法如伊馬替尼無反應的晚期GIST的患者,治療選擇是有限的。因此, 在現(xiàn)有技術中,存在對用于治療GIST,特別是抗傳統(tǒng)療法的形式的替代性療法的需求。
      [0005] 發(fā)明總述
      [0006] 本發(fā)明特征在于編碼嵌合免疫受體(CIR)蛋白的核酸構建體,所述嵌合免疫受體 (CIR)蛋白包含:a)KIT-配體(KL)的胞外結構域,或其片段,或對抑制KIT二聚化特異的 部分(例如,抗體或抗體片段),b)跨膜結構域,以及c)胞質結構域,其中所述跨膜結構域 包括CD3G鏈的結構域,或其片段,并且所述胞質結構域包括CD3G鏈的結構域,或其片段。 本發(fā)明的特征還在于編碼CIR蛋白的核酸構建體,所述CIR蛋白包含:a) KIT-配體的胞外 結構域,或其片段,或對抑制KIT二聚化特異的部分(例如,抗體或抗體片段),b)跨膜結構 域,以及c)胞質結構域,其中所述跨膜結構域包括CD28的結構域,或其片段,并且所述胞質 結構域包括CD3 ζ鏈結構域和CD28的結構域,或其片段。
      [0007] 在某些實施方案中,胞外結構域進一步包括CD28的結構域,或其片段。在一個實 施方案中,當表達于T細胞中時,CIR蛋白能夠在酪氨酸-蛋白激酶KIT陽性(KIT+)腫瘤 細胞的存在下激活所述T細胞。在另一個實施方案中,當表達于T細胞中時,CIR蛋白的胞 外結構域能夠與腫瘤細胞表面上的KIT相互作用。
      [0008] 本發(fā)明的特征還在于包括上述核酸構建體的載體以及包括所述核酸構建體和載 體的宿主細胞。一方面,所述宿主細胞選自T細胞、造血干細胞、自然殺傷細胞、自然殺傷T 細胞、B細胞和單核細胞系的細胞。在某些方面,宿主細胞與受試者是自體同源的。在其它 方面,宿主細胞與受試者不是自體同源的。
      [0009] 本發(fā)明特征在于破壞KIT+細胞的方法,所述方法包括給予包括上述核酸構建體 的組合物。在一些實施方案中,所述方法包括使KIT+細胞與包含上述宿主細胞的組合物接 觸。本發(fā)明的特征還在于治療患有KIT+相關疾病的受試者的方法,所述方法包括給予包含 上述核酸構建體或宿主細胞的組合物。
      [0010] 本發(fā)明的某些方面包括給予第二劑用于治療患有KIT+相關疾病的受試者或破壞 KIT+細胞。在某些實施方案中,所述第二劑是酪氨酸-激酶抑制劑。在優(yōu)選實施方案中,酪 氨酸-激酶抑制劑是伊馬替尼。
      [0011] 在本發(fā)明的所有實施方案中,KIT+相關疾病表征為存在KIT+腫瘤細胞。在一些 實施方案中,KIT+相關疾病選自:胃腸道間質瘤、急性骨髓性白血病、小細胞肺癌、卵巢癌、 乳腺癌、黑色素瘤、成神經細胞瘤以及神經外胚層源的軟組織肉瘤。在優(yōu)選的實施方案中, KIT+相關疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。在其它實施方案中,GIST是抗甲磺酸伊馬替尼的。
      [0012] 定義
      [0013] "能夠與KIT相互作用"是指識別并結合酪氨酸激酶KIT,但基本上不識別并結合 樣品(例如,人血液樣品)中的其它分子的胞外結構域。
      [0014] "治療"是指減輕病況的狀況或癥狀(例如,胃腸道間質瘤、急性骨髓性白血病、小 細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神經細胞瘤以及神經外胚層源的軟組織肉瘤的癥 狀)。"治療KIT+相關疾病"(例如,胃腸道間質瘤、急性骨髓性白血病、小細胞肺癌、卵巢 癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神經細胞瘤、骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、骨髓增生性疾?。∕PD)、 侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(ASM)、高嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)、隆突性皮膚纖維 肉瘤(DFSP)、神經外胚層源的軟組織肉瘤、肝細胞癌,以及所有源自KIT+干細胞的贅生物) 是指對患有KIT+相關疾病的受試者給予治療以改善受試者的病況。與等同的未治療對照 相比,此減輕或治療的程度為疾病狀態(tài)改善的至少5 %、10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、 70%、80%、90%、95%、99%或100%。
      [0015] "載體"是指DNA分子,其通常源自質?;蚴删w,DNA片段可以插入或克隆到所述 載體中。重組載體會包含一個或多個唯一的限制位點,并且在限定的宿主或媒介生物體中 可能能夠自主復制以使克隆序列可復制。載體包含可操作性地連接至基因或編碼區(qū)的啟動 子,以使在轉染進受體細胞時,表達RNA或編碼蛋白。
      [0016] "宿主細胞"是指其中引入了一種或多種核酸構建體的細胞。宿主細胞可以分離自 受試者和/或分離自外部供體。宿主細胞的實例包括但不限于T細胞(例如,分離自人外 周血液單核細胞、骨髓,和/或胸腺)、造血干細胞、自然殺傷細胞、自然殺傷T細胞、B細胞 和單核細胞系的細胞(例如,血液單核細胞和巨噬細胞)。
      [0017] "嵌合免疫受體"或"CIR"是指融合蛋白,當表達于宿主細胞時,該融合蛋白包含特 異性與靶蛋白結合的胞外結構域和調節(jié)宿主細胞活化的胞質結構域。
      [0018] "KIT-配體"是指結合于酪氨酸-蛋白激酶KIT (KIT)、c-KIT受體,或CD117的細 胞因子。結合于KIT的KIT-配體可導致KIT形成二聚體,該二聚體激活蛋白的固有酪氨酸 激酶活性。KIT-配體在現(xiàn)有技術中還已知為青灰因子或干細胞因子(SCF)。"KIT-配體" 包括具有至少對應人KIT-配體(SEQ ID NO :1) 1-273的殘基的多肽,或例如與cKIT-配體 的胞外結構域(例如,由SEQ ID NOS :2, 3編碼(斜體核苷酸分別表示Ncol和BamHI限制 性位點))的序列基本相同的序列的多肽。
      [0019] SEQ ID NO :1人KIT-配體氨基酸序列
      [0021] (5? -gattccaggaattgatttccccatggcaaagaagacacaaacttg-3, SEQ ID NO :2
      [0022] 5' -ctaagctctagccaattgaattggatccgtgtaggctggagtctcc-3' SEQ ID NO :3)
      [0023] "⑶28胞質結構域"是指具有⑶28的C-末端區(qū)域的多肽,例如具有SEQ ID NO :4 的127-234位氨基酸的氨基酸序列的多肽,所述CD28的C-末端區(qū)域當表達于T細胞中時 位于細胞質中。術語"CD28胞質結構域"是指包括保持有調節(jié)T細胞活化的能力并且在多 肽片段長度上與SEQ ID NO :4的127-234位氨基酸基本相同的任意⑶28片段。
      [0024] SEQ ID NO :4 人 CD28 氨基酸序列
      [0026] "⑶3 ζ "是指具有具有SEQ ID NO :5的氨基酸序列的多肽的多肽。術語"⑶3 ζ " 還包括保持有調節(jié)T細胞活化的能力并且在蛋白片段長度上與SEQ ID NO :5基本相同的多 肽片段。
      [0027] SEQ ID NO :5 人 CD3 ζ 氨基酸序列
      [0029] "激活T細胞"是指誘導表達本發(fā)明的CIR的T細胞以自分泌方式釋放作用于T細 胞的白介素2(IL-2)。激活的T細胞還產生IL-2受體(⑶25或IL-2R)的α亞基,激活可 與IL-2結合的全功能受體,這繼而激活T細胞的增殖途徑。
      [0030] 術語"腫瘤細胞"是指表征為在組織中不適當?shù)姆e聚的細胞群的組分。此不適當?shù)?積聚可以是發(fā)生于細胞群的一個或多個細胞中的遺傳或表觀遺傳變異的結果。此遺傳或表 觀遺傳變異導致細胞群的細胞比周圍正常組織生長更快、死亡更慢,或分化更慢。本文所用 術語"腫瘤細胞"還包括支持惡性細胞生長或生存的細胞。此類支持細胞可包括成纖維細 胞、血管或淋巴管內皮細胞、炎癥細胞或有利于惡性細胞生長或生存的共擴充的非贅生物 細胞。術語"腫瘤細胞"是指包括造血、上皮、內皮或實體組織源的癌癥。術語"腫瘤細胞" 還指包括癌癥干細胞。
      [0031] "KIT+腫瘤細胞"是指表達與腫瘤相關的KIT的細胞。
      [0032] "KIT+相關疾病"是指表征為在各種細胞類型中增加的KIT表達或異常的KIT活 性(例如KIT活化)的疾病,所述各種細胞類型包括但不限于:肥大細胞、造血組細胞、黑 素細胞、生殖細胞、和/或胃腸道起搏細胞。KIT+相關疾病可由KIT+干細胞引起。KIT+ 相關疾病的實例包括但不限于:胃腸道間質瘤、急性骨髓性白血病、小細胞肺癌、卵巢癌、乳 腺癌、黑色素瘤、成神經細胞瘤、骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、骨髓增生性疾?。∕PD)、侵襲 性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(ASM)、高嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)、隆突性皮膚纖維肉瘤 (DFSP)、神經外胚層源的軟組織肉瘤、肝細胞癌,以及所有源自KIT+干細胞的贅生物。
      [0033] "基本相同"是指當最優(yōu)比對時,例如使用下述方法時,核苷酸或氨基酸序列與 第二條核苷酸或氨基酸序列共享至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96 %、97 %、98 %、99 %或100 %的序列一致性。以本領域技術中的各種方法來確定兩 個多肽或核苷酸序列之間的同一性百分比,例如使用公共可得的計算機軟件如Smith Waterman Alignment(Smith,T.F.和 M.S.Waterman(1981)J Mol Biol,147 :195-7);并 入到 GeneMatcher Plus?中的 "BestFit"(
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