一種伊馬替尼的合成方法
【專利說明】-種伊馬替尼的合成方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物化合物的合成方法，特別是涉及 一種伊馬替尼，即4-[(4-甲基-1-脈嗦）甲基）]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-化巧）-2-嚼巧] 氨基]苯基]-苯甲醜胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 伊馬替尼，化學(xué)名稱4-[(4-甲基-1-脈嗦）甲基）]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-化 巧）-2-嚼巧]氨基]苯基]-苯甲醜胺，是制備甲礙酸伊馬替尼的前體，用于治療慢性骨髓 細(xì)胞白血病。該藥于2001年在FDA獲準(zhǔn)上市，其結(jié)構(gòu)式如下：
伊馬替尼酸（I)和伊馬替尼胺（II)是合成伊馬替尼最便宜、常用的兩個(gè)原料。很多專 利公開報(bào)道二者在縮合劑作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，最終合成得到伊馬替尼的方法。
[0004] 中國(guó)專利CN 101921260 A報(bào)道了 W伊馬替尼酸和伊馬替尼胺為起始原料，在有機(jī)溶劑 中和化巧的催化下，于50 ^ 90 °C下滴加亞磯酸醋反應(yīng)得到伊馬替尼。該方法的缺點(diǎn)是： 所用有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲醜胺，不易回收，加熱回收耗能較高，滴加操作麻煩，縮合過 程不易控制。
[0005] 中國(guó)專利CN 102206205 A報(bào)道了在縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞 胺或者1- (3-二甲胺基丙基）-3-己基碳二亞胺催化下，伊馬替尼酸和伊馬替尼胺縮合制 備得到伊馬替尼。該方法的缺點(diǎn)是：縮合劑價(jià)格昂貴，每公斤價(jià)格均在1000元左右。
[0006] 專利 EP0564409、US20060149061、W02004/074502 等報(bào)道了伊馬替尼酸和氯化亞 諷在回流下24 h后抽濾得到伊馬替尼醜氯，伊馬替尼醜氯作為中間體與伊馬替尼胺在化巧 中反應(yīng)得到伊馬替尼。
[0007] 上述制備方法的缺點(diǎn)是，第一步反應(yīng)氯化亞諷作為反應(yīng)溶劑用量很大，而且需要 加熱回流，對(duì)設(shè)備要求較高，而且制備得到的醜氯需要過濾分離，對(duì)過濾設(shè)備的要求也高； 第二步反應(yīng)伊馬替尼醜氯和伊馬替尼胺反應(yīng)時(shí)用化巧作溶劑，毒性較大，不易回收，成本較 局，化巧在廣品中殘留量較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)便、節(jié)能環(huán)保、成本低的 "一鍋煮"法高純度伊馬替尼的合成方法。
[0009] 送實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種伊馬替尼的合成方法，包括W下步驟： (1) 氯代反應(yīng)；W4-[(4-甲基脈嗦-1-基）甲基]苯甲酸二鹽酸鹽(伊馬替尼酸)為起 始原料，在有機(jī)溶劑(優(yōu)選二氯甲焼、Η氯甲焼)中，加入傅酸劑反應(yīng)30 ^ 60 min,而后加入 氯化亞諷，繼續(xù)反應(yīng)1~6 h; (2) 醜胺化反應(yīng)；直接在上述反應(yīng)液中加入N-( 5-氨基-2-甲基苯)-4-(3-(]比巧）-2-氨 基嚼巧(伊馬替尼胺）和傅酸劑，繼續(xù)反應(yīng)2^ 12 h，抽濾，所得固體酸溶堿沉，抽濾、水洗， 干燥，得到伊馬替尼。
[0010] 本發(fā)明采用氯化亞諷做為氯代試劑在二氯甲焼等溶劑中對(duì)伊馬替尼酸進(jìn)行氯代， 伊馬替尼酸的氯代反應(yīng)產(chǎn)物直接加入伊馬替尼胺進(jìn)行醜胺化，-鍋煮"的方式反應(yīng)制備 伊馬替尼，可W避免伊馬替尼醜氯易分解給產(chǎn)品收率和質(zhì)量帶來的不利影響，步驟簡(jiǎn)短，操 作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高87%)，產(chǎn)品純度高（> 99%，HPLC面積歸一化法)。
[0011] 所述的方法其反應(yīng)過程可W化學(xué)方程式表示如下：
所述的方法中，氯代反應(yīng)過程中加入有機(jī)溶劑與伊馬替尼酸的用量比為10-50 ml : 1邑。傅酸劑與伊馬替尼酸的摩爾比為2.0~3. 0:1.0。氯化亞諷與伊馬替尼酸的摩爾比為 1. 0~2. 0:1. 0。
[0012] 所述的氯代反應(yīng)溫度優(yōu)選為-5~35 °C。
[001引所述的醜胺化反應(yīng)過程中，加入的伊馬替尼胺與伊馬替尼酸的摩爾比為 0. 6~0. 9:1. 0 ;加入傅酸劑與伊馬替尼胺的摩爾比為2. 0~10. 0:1. 0。
[0014] 所述的醜胺化反應(yīng)溫度優(yōu)選為-5~35 °C。
[0015] 所述的傅酸劑為Η己胺、二己胺、碳酸鐘和碳酸鋼。
[0016] 所述的酸溶堿沉是指，所得固體用酸(優(yōu)選稀鹽酸）溶解，而后用堿液(優(yōu)選氨氧化 鋼水溶液）調(diào)節(jié)抑值為9~10,再加入無水己醇后，攬拌結(jié)晶。
[0017] 本發(fā)明的伊馬替尼的合成方法，-鍋煮"方式反應(yīng)制備伊馬替尼，具有W下有 益效果；（1)避免大量使用氯化亞諷做溶劑進(jìn)行回流反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求低；（2)不需要過濾 分離得到伊馬替尼醜氯中間體，可W直接進(jìn)入醜胺化反應(yīng)，避免了伊馬替尼醜氯易分解帶 來的不易儲(chǔ)存、質(zhì)量不易控制的缺陷，操作簡(jiǎn)潔方便，收率和產(chǎn)品質(zhì)量提高；（3)在氯代反 應(yīng)常用的試劑如Η氯化磯、五氯化磯、草醜氯和氯化亞諷中，氯化亞諷最便宜，每公斤價(jià)格 在10元W下，極大的降低了伊馬替尼的合成成本；（4)在制備過程中采用單一有機(jī)溶劑進(jìn) 行反應(yīng)，不采用毒性較大的化巧，反應(yīng)溶劑易回收利用；（5)該方法只需在常溫下即可進(jìn)行 反應(yīng)，耗能極低。
【附圖說明】
[001引圖1為本發(fā)明的HPLC面積歸一化法。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0020] 實(shí)施例1 在1000 ml的Η口瓶上安裝好機(jī)械攬拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器，然后加入31.6 g( 100 mmol)伊馬替尼酸和Η己胺22. 2 g (220 mmol),而后加入900 ml二氯甲焼-5 °C攬拌反 應(yīng)，反應(yīng)40 min后，加入13.0 g (110 mmol)氯化亞諷繼續(xù)-5 °C反應(yīng)4 h, TLC檢測(cè)反應(yīng) 完全時(shí)加入25. 0 g (90 mmol)伊馬替尼胺和22. 2 g (220 mmol) Η己胺，連續(xù)-5 °C反應(yīng) 2 h~12 h后，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全后抽濾，所得濾餅用20%稀鹽酸溶解，而后用20%氨氧 化鋼水溶液調(diào)節(jié)抑值為9~10,再加入無水己醇50 ml,攬拌析晶，抽濾、水洗濾餅，干燥后 得到40. 7 g伊馬替尼粗品，產(chǎn)品收率為91. 6%，純度為99. 3%，如圖1中HPLC面積歸一 化法所示。
[0021] 實(shí)施例2 在1000 ml的Η口瓶上安裝好機(jī)械攬拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器，然后加入31.6 g( 100 mmol)伊馬替尼酸和Η己胺22. 2