專利名稱：一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，同時(shí)涉及一種該注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
隨著畜禽規(guī)?；?、集約化養(yǎng)殖的不斷發(fā)展，當(dāng)前畜禽的呼吸道疾病及其并發(fā)癥嚴(yán) 重威脅著養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。鹽酸多西環(huán)素，又名強(qiáng)力霉素、鹽酸脫氧土霉素。抗菌譜同土霉素 相似，體內(nèi)外抗菌活性較土霉素、四環(huán)素強(qiáng)，主要用于治療畜禽支原體病、大腸桿菌病、沙門 氏菌病、巴氏桿菌病布氏桿菌病、炭疽、螺旋體病等。但目前的鹽酸多西環(huán)素，不易被畜禽吸 收，藥效持續(xù)時(shí)間較短，而且藥物不易保存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥效長、療效好、性質(zhì)穩(wěn)定、保存時(shí)間長的獸用鹽酸多西 環(huán)素注射液。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明獸用鹽酸多西環(huán)素注射液所采用的技術(shù)方案是一種 獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，每IOOml注射液主要由以下重量的組分組成鹽酸多西環(huán)素 10-30g,絡(luò)合劑l-3g，助溶劑l-5g，抗氧劑0. 5-lg，抗菌增效劑10_30g，有機(jī)溶劑30_60g，三 乙醇胺5-10g，余量為注射用水。所述的有機(jī)溶劑為甘油縮甲醛、丙二醇、聚乙二醇、α -吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、 乙醇、二甲基乙酰胺、PEG-200中的一種或其混合物。所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉中的一 種或其混合物。所述絡(luò)合劑為氧化鈣、乳酸鈣、硫酸鎂、氯化鋁、氧化鋅、氧化鋁中的一種或其混合 物。所述抗菌增效劑為有機(jī)抗菌劑和無機(jī)抗菌劑，其中有機(jī)抗菌劑為甲氧芐氨嘧啶、 二甲氧芐氨嘧啶或三甲氧芐氨嘧啶(ΤΜΡ)，無機(jī)抗菌劑為硫酸鈉或亞硫酸鈉，有機(jī)抗菌劑與 無機(jī)抗菌劑的重量比為1:1-1:3。所述助溶劑為維生素C、氯化銨中的一種或其混合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法。本發(fā)明獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法所采用的技術(shù)方案是一種獸用鹽酸 多西環(huán)素注射液的制備方法，每IOOml注射液的制備方法如下步驟將抗氧劑0. 5-lg，絡(luò)合 劑l_3g，助溶劑2-5g，抗菌增效劑10-30g依次溶解于水中，與有機(jī)溶劑30-60g混合均勻， 然后加入鹽酸多西環(huán)素10-30g攪拌均勻，加熱至40-60°C，再加入三乙胺5-10g使鹽酸多西 環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH4. 5-6. 5，加入注射用水至100ml，用0. 22-0. 45 μ m的有 機(jī)濾膜過濾即得。本發(fā)明的獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，采用甲氧芐氨嘧啶系列化合物和硫酸鈉或亞 硫酸鈉為增效劑，與鹽酸多西環(huán)素結(jié)合，提高鹽酸多西環(huán)素與絡(luò)合劑的絡(luò)合程度，降低絡(luò)合
3反應(yīng)的溫度，提高鹽酸多西環(huán)素的穩(wěn)定性；而且本發(fā)明采用的甲氧芐氨嘧啶為增效劑能夠 延長有效血藥濃度維持時(shí)間長，提高藥效作用時(shí)間，避免了獸醫(yī)反復(fù)多次給藥帶來的應(yīng)激 及諸多不便；同時(shí)，本發(fā)明中采用適量的硫酸鈉或亞硫酸鈉作為增效劑，與鹽酸多西環(huán)素合 用時(shí)，可提高鹽酸多西環(huán)素在體內(nèi)的血藥濃度、增強(qiáng)機(jī)體對本品的吸收，提高藥效。本發(fā)明 的鹽酸多西環(huán)素注射液具有較高的抗菌性，能夠有效的抑制外界細(xì)菌的繁殖，提高了產(chǎn)品 的儲(chǔ)存時(shí)間。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
本實(shí)施例的鹽酸多西環(huán)素注射液，以IOOml為例，其制備方法如下取IOmL水，加入 亞硫酸氫鈉lg，溶解完全，加入氧化鈣2g，助溶劑維生素c或氯化銨3g溶解完全，再加 入30g任意比的PEG-200與甘油縮甲醛，攪拌均勻，加入質(zhì)量比為1:1的硫酸鈉與TMP共 20g,溶解完全，然后加入鹽酸多西環(huán)素20g，攪拌均勻，加熱至50°C，緩慢加入8g三乙醇胺 使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH值在4. 5-6. 5，補(bǔ)加注射用水至100ml，用 0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾，分裝、灌封、105°C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例2
本實(shí)施例的鹽酸多西環(huán)素注射液，以IOOml為例，其制備方法如下取15mL水，加入亞 硫酸氫鈉0. 5g，溶解完全，加入乳酸鈣3g，助溶劑維生素c或氯化銨2g溶解，再加入50g 質(zhì)量比為3:2的α-吡咯烷酮與丙二醇，攪拌均勻，加入質(zhì)量比為1:2的硫酸鈉和TMP共 30g,溶解完全，然后加入鹽酸多西環(huán)素30g，攪拌均勻，加熱至60°C，緩慢加入8g三乙醇胺 使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH值在4. 5-6. 5，補(bǔ)加注射用水至100ml，用 0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾，分裝、灌封、105°C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例3
本實(shí)施例的鹽酸多西環(huán)素注射液，以IOOml為例，其制備方法如下取IOmL水，加入甲 醛合次硫酸氫鈉lg，溶解完全，加入硫酸鎂lg，助溶劑維生素c或氯化銨2g，溶解完全，再 加入40g質(zhì)量比為1:1的α-吡咯烷酮和甘油縮甲醛，攪拌均勻，加入質(zhì)量比為1:1的硫酸 鈉和甲氧芐氨嘧啶共10g，使溶解，然后加入鹽酸多西環(huán)素10g，攪拌均勻，加熱至55°C，緩 慢加入8g三乙醇胺使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值在4. 5-6. 5，補(bǔ)加注射 用水至100ml，用0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾，分裝、灌封、105°C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例4
本實(shí)施例的鹽酸多西環(huán)素注射液，以IOOml為例，其制備方法如下取20mL水，加入甲 醛合次硫酸氫鈉0. 5g，溶解完全，加入氧化鋅2g，助溶劑維生素c或氯化銨lg，溶解完全，再 加入50g質(zhì)量比為4:1的α-吡咯烷酮和PEG-200，攪拌均勻，加入質(zhì)量比為1:3的硫酸鈉 和二甲氧芐氨嘧啶共20g，溶解完全，然后加入鹽酸多西環(huán)素20g，攪拌均勻，加熱至55°C， 緩慢加入7g三乙醇胺使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值在4. 5-6. 5，補(bǔ)加注 射用水至100ml，用0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾，分裝、灌封、105°C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例5
本實(shí)施例的鹽酸多西環(huán)素注射液，以IOOml為例，其制備方法如下取IOmL水，加入甲 醛合次硫酸氫鈉lg，溶解完全，加入氧化鋁1. 5g，助溶劑維生素c或氯化銨2. 5g，溶解完全，
4再加入50g質(zhì)量比為2:3的α -吡咯烷酮和二甲基甲酰胺，攪拌均勻，加入質(zhì)量比為1:2的 亞硫酸鈉和TMP共15g，使溶解，然后加入鹽酸多西環(huán)素15g，攪拌均勻，加熱至45°C，緩慢加 入IOg三乙醇胺，使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值在4. 5-6. 5，補(bǔ)加注射用 水至100ml，用0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾，分裝、灌封、105°C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例6
本實(shí)施例的鹽酸多西環(huán)素注射液，以IOOml為例，其制備方法如下取20mL水，加入甲 醛合次硫酸氫鈉0. 5g，溶解完全，加入氯化鋁2g，助溶劑維生素c或氯化銨1. 5g，溶解完全， 再加入50g質(zhì)量比為1:4的α-吡咯烷酮和丙二醇，攪拌均勻，加入質(zhì)量比為1:1的亞硫酸 鈉和二甲氧芐氨嘧啶共20g，使溶解，然后加入鹽酸多西環(huán)素25g，攪拌均勻，加熱至55°C， 緩慢加入8g三乙醇胺使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值在4. 5-6. 5，補(bǔ)加注 射用水至100ml，用0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾，分裝、灌封、105°C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例7
本實(shí)施例的鹽酸多西環(huán)素注射液，以IOOml為例，其制備方法如下取IOmL水，加入甲 醛合次硫酸氫鈉0. 8g，溶解完全，加入硫酸鎂3g，助溶劑維生素c或氯化銨5g，使其完全溶 解，再加入60g質(zhì)量比為1:1的α-吡咯烷酮和甘油縮甲醛，攪拌均勻，加入質(zhì)量比為1:3 的亞硫酸鈉和甲氧芐氨嘧啶共30g，使溶解，然后加入鹽酸多西環(huán)素20g，攪拌均勻，加熱至 55°C，緩慢加入5g三乙醇胺使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值在4. 5-6. 5， 補(bǔ)加注射用水至100ml，用0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾，分裝、灌封、105°C滅菌30分鐘即 得。臨床試驗(yàn)結(jié)果
1、穩(wěn)定性試驗(yàn)本品保存于40°c的環(huán)境中，通過6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 產(chǎn)品顏色有所變化，但仍在規(guī)定的范圍之內(nèi)，鹽酸多西環(huán)素的相對含量下降僅為2%，TMP的 相對含量下降僅為0. 5%，結(jié)果表明，本品的保質(zhì)期不低于規(guī)定有效期二年。2、體外抑菌對比試驗(yàn)取鹽酸多西環(huán)素片，以大腸桿菌作為試驗(yàn)菌，以以二倍稀釋 法將兩物進(jìn)行稀釋，結(jié)果表明本品的最小抑菌濃度為鹽酸多西環(huán)素片的1/4。這表明，從實(shí) 驗(yàn)室試驗(yàn)表明本品的療效優(yōu)于鹽酸多西環(huán)素片。3、臨床藥效試驗(yàn)取自然發(fā)病的白痢仔豬進(jìn)行治療，按體重大小隨機(jī)分為三組，每 組20頭豬。A組為空白對照組，不給予藥物治療。B組為藥物對照組，用10%多西環(huán)素注射液進(jìn)行治療。C組為藥物試驗(yàn)組，本發(fā)明實(shí)施例1的注射液。治療開始后，每日觀察動(dòng)物身體變化情況，治療10天后統(tǒng)計(jì)治療效果。不同組的 治愈率如表1
表1對比試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于每100ml注射液主要由以下重量的組分組成鹽酸多西環(huán)素10 30g，絡(luò)合劑1 3g，助溶劑1 5g，抗氧劑0.5 1g，抗菌增效劑10 30g，有機(jī)溶劑30 60g，三乙醇胺5 10g，余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為 甘油縮甲醛、丙二醇、聚乙二醇、α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙醇、二甲基乙酰胺、PEG-200 中的一種或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于所述的抗氧劑為硫 代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉中的一種或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于所述絡(luò)合劑為氧化 鈣、乳酸鈣、硫酸鎂、氯化鋁、氧化鋅、氧化鋁中的一種或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于所述抗菌增效劑 為有機(jī)抗菌劑和無機(jī)抗菌劑，其中有機(jī)抗菌劑為甲氧芐氨嘧啶、二甲氧芐氨嘧啶或三甲氧 芐氨嘧啶(ΤΜΡ)，無機(jī)抗菌劑為硫酸鈉或亞硫酸鈉，有機(jī)抗菌劑與無機(jī)抗菌劑的重量比為 1:1-1:3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，其特征在于所述助溶劑為維生 素C、氯化銨中的一種或其混合物。
7.一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的制備方法，其特征在于每IOOml注射液的制備 方法如下步驟將抗氧劑0. 5-lg,絡(luò)合劑l-3g，助溶劑2-5g，抗菌增效劑10_30g依次溶解 于水中，與有機(jī)溶劑30-60g混合均勻，然后加入鹽酸多西環(huán)素10-30g攪拌均勻，加熱至 40-60°C，再加入三乙胺5-10g使鹽酸多西環(huán)素溶解絡(luò)合，冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH4. 5-6. 5，加 入注射用水至100ml，用0. 22-0. 45 μ m的有機(jī)濾膜過濾即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液及其制備方法，其中每100ml注射液主要由以下重量的組分組成鹽酸多西環(huán)素10-30g，絡(luò)合劑1-3g，助溶劑1-5g，抗氧劑0.5-1g，抗菌增效劑10-30g，有機(jī)溶劑30-60g，三乙醇胺5-10g，余量為注射用水。本發(fā)明的獸用鹽酸多西環(huán)素注射液，采用甲氧芐氨嘧啶系列化合物和硫酸鈉或亞硫酸鈉為增效劑，與鹽酸多西環(huán)素結(jié)合，提高鹽酸多西環(huán)素與絡(luò)合劑的絡(luò)合程度，降低絡(luò)合反應(yīng)的溫度，提高鹽酸多西環(huán)素的穩(wěn)定性；而且本發(fā)明采用的甲氧芐氨嘧啶為增效劑能夠延長有效血藥濃度維持時(shí)間長，提高藥效作用時(shí)間，避免了獸醫(yī)反復(fù)多次給藥帶來的應(yīng)激及諸多不便。
文檔編號A61K33/04GK101972226SQ201010505729
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者吳紅云, 李建正, 班曼曼 申請人:鄭州后羿制藥有限公司