專利名稱：N-取代含甲基苯基-14β-氨甲基表雷公藤內(nèi)酯醇衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一類雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及其在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雷公藤，俗名斷腸草，系衛(wèi)矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，是我國具有的資源比較豐富的一種植物。雷公藤屬(Tripterygium)植物有四種，即雷公藤 (Tripterygium wilfordii Hook f·)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levi. Hutch)、東北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和蒼山雷公藤 (Tripterygium forretii Dicls)，在我國均有分布。雷公藤最早收載于《神龍本草經(jīng)》，其主要化學(xué)成分有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，至今已從雷公藤屬植物中分離出化合物近 200種。近二十年來的研究表明它具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多種活性。雷公藤植物在民間用于治療腫瘤已有多年歷史，其中活性成分之一是雷公藤內(nèi)酯醇。雷公藤內(nèi)酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究外，還曾經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療白血病，但雷公藤內(nèi)酯醇較大的毒副作用，過于狹窄的治療窗口，限制了其在臨床中應(yīng)用。以往對雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)改造大多局限在水溶性基團(tuán)的引進(jìn)上，主體結(jié)構(gòu)上并無根本性改動。當(dāng)這類前藥進(jìn)入體內(nèi)后，通過水解或代謝后仍然轉(zhuǎn)變?yōu)槔坠賰?nèi)酯醇在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內(nèi)酯醇的毒副作用。因此，藥物化學(xué)家們一直期望能將雷公藤內(nèi)酯醇能改造為具有良好水溶性、高活性、低毒性的抗腫瘤候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人通過對雷公藤內(nèi)酯醇構(gòu)效關(guān)系的深入研究，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了不同于現(xiàn)有技術(shù)的改造和修飾，獲得了一批新型結(jié)構(gòu)的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物，主要是在C14位引入一系列帶有含甲基苯胺類小分子側(cè)鏈，而且還將以往認(rèn)為是活性必需基團(tuán)的C14i3-OH 改造為C14 α -0H，從而得到了一系列衍生物，并提供了該類衍生物的制備方法，體外生殖系統(tǒng)腫瘤抑制實(shí)驗(yàn)表明該類衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制生殖系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖。而且由于苯胺類小分子側(cè)鏈的引入，使得該類衍生物很容易與酸形成各類鹽，這將大幅度提高該類衍生物的水溶性。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類如通式(II-I)所示的新型雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于提供一種治療腫瘤的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種所述雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料。
本發(fā)明的再一目的在于提供所述雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤，尤其是卵巢癌或前列腺癌的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了以下通式(II-I)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(II-I)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(II-I)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2和R3同時(shí)為H，或者R2和R3中一個(gè)為H而另一個(gè)不為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(II-I)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述通式(II-I)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為(1-1) (14S)-14 β -N- (2 ‘-甲苯基)-氨甲基表雷公藤內(nèi)酯醇
4.權(quán)利要求1所述通式(II-I)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式(II-I)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中，所述非質(zhì)子極性溶劑選自二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃和二氧六環(huán)乙二醇雙甲醚中的一種或多種；所述氧化劑選自二水合重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、三氧化鉻、重鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸吡啶鹽、 四氧化釕、硝酸鈰銨、三氧化鉻二吡啶鹽和TEMPO-三氯異氰尿酸復(fù)合試劑中的一種或多種；所述堿性條件所使用的堿可以選自咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、正丁基鋰、碳酸鈉、NaH和KH中的一種或多種。
6.一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1所述的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔
7.權(quán)利要求1所述的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1所述的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療生殖系統(tǒng)腫瘤的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1所述的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療卵巢癌或前列腺癌的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1所述的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療胃癌、粒細(xì)胞性白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌或P-170糖蛋白介導(dǎo)的具有多藥抗藥性的腫瘤的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通式(II-1)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、其藥物組合物、以及其在制備治療腫瘤，特別是卵巢癌或前列腺癌的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK102443041SQ201010507590
公開日2012年5月9日 申請日期2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者全海天, 馮慧瑾, 周兵, 李征, 李援朝, 楊亞璽, 樓麗廣, 王蕾, 謝成英 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所