專利名稱：尼莫地平-SiO₂納米球及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種尼莫地平-SiO2納米球及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
尼莫地平(Nimodipine，NMD)是第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，化學名為(士)異丙基-2-甲氧乙基-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-4 (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。本品為淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、無味。SiO2介孔中空納米球具有低密度、低毒性、高比表面積、高穩(wěn)定性和表面滲透性的特性，其內(nèi)部中空部分可以作為載體容納藥物分子，同時其表面可吸附藥物使藥物得到完全的分散。尼莫地平不溶于水及其水性介質(zhì)，其口服制劑在體外水中溶出較慢，從而導(dǎo)致其生物利用度低。S^2介孔中空納米球作為新興納米材料載體的一種，是提高難溶性藥物體外溶出速率有效的方法之一。本課題受國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃(即973計劃)資金資助，采用適當?shù)姆椒?，選擇適宜的輔料和工藝，制備出一種尼莫地平-S^2納米球，可顯著提高尼莫地平的體外溶出速率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種提高難溶性藥物體外溶出速率的有效方法。本發(fā)明采用尼莫地平為難溶性藥物的模型藥，使其載入S^2介孔中空納米球載體制成尼莫地平-S^2 納米球；所述的尼莫地平和SiO2介孔中空納米球的投料比為ι ι 10。本發(fā)明的尼莫地平-SiO2納米球可按下述方法制備取適量尼莫地平，精密稱定， 溶解于5mL無水乙醇中，加入適量S^2介孔中空納米球載體，使尼莫地平和S^2介孔中空納米球載體的投料比為1 1 10，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-S^2納米球。所制備的尼莫地平-S^2納米球，可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或栓劑等劑型。其中片劑和膠囊劑，可加入助流劑和潤滑劑，包括滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、 十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠或它們的混合物，用量為處方量的0. 1 5% ；可加入崩解劑，包括干淀粉5 20%、羧甲基淀粉鈉1 6%、交聯(lián)聚維酮0. 5 6%或低取代羥丙基纖維素 2 5%;可加其它輔料，包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精或它們的混合物，用量占處方量的15 60%。本發(fā)明采用示差掃描量熱法(DSC)實驗對尼莫地平原料藥、SiO2介孔中空納米球載體及尼莫地平-SiO2納米球進行考察。從熱分析曲線圖可知，SiO2介孔中空納米球及尼莫地平-SiA納米球的熱分析圖譜中無尼莫地平原料藥的吸收峰，此比例的尼莫地平-SiA 納米球的χ射線衍射圖譜中也沒有結(jié)晶衍射峰，表明尼莫地平藥物以分子狀態(tài)或無定型分散于載體中。本發(fā)明采用體外溶出度試驗測定藥物溶出的情況，結(jié)果表明其在體外溶出情況良好，較原料藥有明顯改善，具有明顯的速釋效果，結(jié)果如下1.體外溶出度試驗按中國藥典2005年版二部附錄)(C第二法測定藥物體外溶出度，溶出介質(zhì)為蒸餾水、PH4. 5醋酸鹽緩沖液、0. 3% SDS溶液，轉(zhuǎn)速75rmp，溫度37士5°C。2.體外溶出度試驗結(jié)果表明本發(fā)明尼莫地平-SiA納米球5min體外累積溶出百分率可以超過80 %，較原料藥有顯著提高且具有明顯的速釋效果。將本發(fā)明尼莫地平-SiA納米球，平攤于平皿中，放在相對濕度RH75%，40°C的保干器中，放置三個月，測定溶出度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼莫地平-SiO2納米球溶出度無明顯變化。X 射線衍射圖譜表明，此分散物經(jīng)RH75 VoAOV條件下貯存三個月后藥物仍以無定型狀態(tài)存在，這是其溶出度無顯著變化的根本原因。這充分說明尼莫地平-SiO2納米球穩(wěn)定，無老化現(xiàn)象。


圖1為SiA介孔中空納米球的DSC曲線。圖2為尼莫地平原料藥的DSC曲線。圖3為尼莫地平-SW2納米球的DSC曲線。圖4為尼莫地平-S^2納米球的累計溶出曲線。
具體實施例方式實施例1:稱取MmL蒸餾水和36mL無水乙醇，加入2g納米CaCO3顆粒，超聲30分鐘。加入 0. 5gCTAB和IOmL氨水，低速攪拌1小時。加入1. 86mL TEOS,繼續(xù)攪拌2小時后室溫陳化 12小時。加入乙酸溶液(HAc H2O=I 10)550mL，低速攪拌8小時。將體系濾過，濾過的沉淀物用蒸餾水和乙醇洗至中性，于75°C烘箱中干燥8小時(過夜)，之后放入馬弗爐中，于550°C煅燒6小時，取出待冷卻后過篩，即得本發(fā)明所采用的SiO2介孔中空納米球載體。實施例2:精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入50. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例3:精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入100. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例4 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入150. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例5 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例6 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入250. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例7 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入300. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例8:精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入350. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例9 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入400. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例10 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入450. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例11 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入500. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SiO2納米球。、實施例12 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于IOmL無水乙醇中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SiO2納米球。實施例13 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL 二氯甲烷中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SW2納米球。實施例14 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL丙酮中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SiO2納米球。實施例15
精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL甲醇中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，80°C水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SiO2納米球。實施例16 精密稱取50. Omg尼莫地平，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，充分攪拌均勻，135°C煅燒5分鐘，取出冷卻至室溫，即得本發(fā)明的尼莫地平-S^2納米球。實施例17 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)烘干，即得本發(fā)明的尼莫地平-S^2納米球。實施例18 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，噴霧干燥烘干，即得本發(fā)明的尼莫地平-S^2納米球。實施例18 精密稱取50. Omg尼莫地平，溶解于5mL無水乙醇中，加入200. Omg的SW2介孔中空納米球載體，低速攪拌3小時，冷凍干燥烘干，即得本發(fā)明的尼莫地平-S^2納米球。
權(quán)利要求
1. 一種尼莫地平-S^2納米球，其特征是由活性成分尼莫地平和S^2介孔中空納米球載體材料組成，尼莫地平和SW2介孔中空納米球載體材料的重量比為1 1 10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼莫地平-SiO2納米球其特征是活性成分還可以是難溶性、 極微溶性或微溶性藥物，或是尼莫地平和其它成分組成的復(fù)合物。
3.如權(quán)利要求1所述的尼莫地平-SiA納米球的制備方法，其特征是通過熔融法、溶劑分散法或研磨法制備。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的尼莫地平-SiO2納米球的制備方法，其特征是共沉淀法、溶劑分散法、溶劑熔融法所用有機溶劑為無水乙醇、二氯甲烷、丙酮和甲醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的尼莫地平-SiO2納米球的制備方法，其特征是共沉淀法，溶劑分散法除去溶劑的方法包括直接烘箱加熱烘干法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、噴霧干燥法和冷凍干燥法。
6.根據(jù)權(quán)力要求1所述的尼莫地平-SiO2納米球其特征是尼莫地平-S^2納米球可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或栓劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及尼莫地平-SiO2納米球及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明通過將尼莫地平載入SiO2介孔中空納米球載體中制備出尼莫地平-SiO2納米球，所述的尼莫地平和SiO2介孔中空納米球的投料比為1∶1～10。其通過如下方法制備取適量尼莫地平，精密稱定，溶解于5mL無水乙醇中，加入適量SiO2介孔中空納米球載體，使尼莫地平和SiO2介孔中空納米球載體的投料比為1∶1～10，低速攪拌3小時，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小時，即得本發(fā)明的尼莫地平-SiO2納米球。尼莫地平-SiO2納米球能夠使其體外溶出度迅速顯著增加，從而解決了尼莫地平因溶出度小導(dǎo)致生物利用度低的缺點。
文檔編號A61K9/48GK102451158SQ201010523988
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日
發(fā)明者常笛, 曹倬, 楊賽溶, 王思玲, 逄秀娟 申請人:沈陽藥科大學