專利名稱：齊墩果酸的抗胰腺癌作用及其藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及齊墩果酸(Oleanolic acid)在抗胰腺癌藥物方面的應(yīng)用及其藥物制劑， 屬于中藥領(lǐng)域。背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，抗癌藥物的開發(fā)已成為本世紀(jì)新藥研究的重大課題。目前，從植物中尋找高效低毒的抗腫瘤藥物，已成為國內(nèi)外抗腫瘤藥物研究的重點。我們在篩選抗腫瘤藥物過程中發(fā)現(xiàn)齊墩果酸具有很強的抑制胰腺癌細胞和實體瘤生長的作用。齊墩果酸(Oleanolic acid)是五環(huán)三萜類化合物，以游離體和配糖體的形式存在于多種植物中。主要提取來源木犀科植物齊墩果的葉，女貞果實；龍膽科植物青葉膽全草， 川西獐牙菜；傘形科植物大星芹的葉、根；五加科植物橡木的根皮及莖皮；葫蘆科植物大籽雪膽，可愛雪膽，中華雪膽的塊根。齊墩果酸已報道的藥用作用主要有護肝降酶、促進肝細胞再生、抗炎、強心、利尿，還具有降血糖、降血脂、鎮(zhèn)靜等作用，是開發(fā)治療肝病和降血糖等藥物的有效成分。在本發(fā)明之前未發(fā)現(xiàn)以齊墩果酸為原料制備藥物劑型并用于預(yù)防和治療胰腺癌疾病的報道。齊墩果酸幾乎無毒，中藥資源極為豐富，是一種非常有前途的抗腫瘤藥物。齊墩果酸(Oleanolic acid)為白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末；無臭，無味；不溶于水，可溶于乙醇，乙醚，丙酮和氯仿；對酸堿均不穩(wěn)定，屬于三萜類；熔點308° C-310。C，化學(xué)名3β -hydroxy-olea-12-en-28-oic acid ；分子式 C3tlH48O3 ；分子量456. 71。化學(xué)結(jié)構(gòu)式

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供了齊墩果酸的藥物制劑； 本發(fā)明的目的之二是提供了齊墩果酸的抗腫瘤新用途。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
本發(fā)明的藥物制劑含有1%_99%的齊墩果酸和99%_1%的賦形劑(包括其它配用的藥物)，優(yōu)選含有20%_80%的齊墩果酸和80%_20%的賦形劑(包括其它配用的藥物)，最好含有 60%-70%的齊墩果酸和40%-30%的賦形劑(包括其它配用的藥物)。按藥劑學(xué)方法，可以將本發(fā)明的齊墩果酸制備成多種臨床藥物劑型作為抗胰腺癌藥物，包括口服制劑或非腸道給藥的劑型。所說的口服制劑選于片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、微囊片劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑中的任何一種；所說的非腸道給藥劑型選自于注射劑、氣霧劑、栓劑或皮下給藥劑型當(dāng)中的一種。本發(fā)明的抗胰腺癌藥物中的輔料是指常規(guī)的賦形劑，如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑等。本發(fā)明的抗腫瘤藥物中的其它配伍用的藥物，指的是以有效劑量的齊墩果酸為一定的藥物原料，再配伍其它已允許合用的中藥或化學(xué)藥品。本發(fā)明的齊墩果酸藥物制劑具有抗胰腺癌作用，是通過以下的藥效學(xué)試驗得到證實的。試驗例1考察了齊墩果酸對體外胰腺癌細胞的抑制作用
細胞人胰腺癌細胞(PANC-1)。為中科院海洋所海洋藥物實驗室提供。藥品及試劑齊墩果酸(Oleanolic acid)中科院海洋所海洋藥物實驗室提供，白色粉末；5-氟脲嘧啶(5-FU)江蘇南通精華制藥有限公司產(chǎn)品，批號為100402 ； MTT(SIGMA, USA)；DMSO (SIGMA，USA);胰蛋白酶(SIGMA，USA);RPMI 1640 (GIBCO, Invitragen Co. ,USA)； DMEM (GIBCO, Invitragen Co.，USA)；優(yōu)級胎牛血清(GIBC0，Invitragen Co.，USA)；特級月臺牛血清 Fetal Bovine Serum (Hyclone)0儀器超低溫冰箱(Nature，USA),細胞培養(yǎng)箱(SANYO, Japan),倒置顯微鏡 (NIKON, Japan), Slfeft (Bio-Tek Instruments, Inooski, VT, USA), PHifCThermo orion, USA)，超凈工作臺(FLC-哈爾濱東聯(lián)儀器廠)。實驗方法MTT法將腫瘤細胞株按照常規(guī)方法培養(yǎng)傳代，收集對數(shù)生長期細胞，調(diào)節(jié)細胞懸液濃度5 X IO4個/ml左右。將細胞懸液加入96孔培養(yǎng)板中，每個孔加入180 μ 1。 置于37°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)M h后。分別將齊墩果酸和5-FU用細胞培養(yǎng)基配成不同濃度的溶液，實驗組加入各濃度齊墩果酸(以5-FU作為陽性對照組)20 μ 1/孔，每組各設(shè)4個平行孔，并設(shè)空白孔(細胞培養(yǎng)基)以調(diào)零。在培養(yǎng)箱37°C，培養(yǎng)48 h后，用移液槍將96孔板中液體洗凈后每孔加入MTT (1 mg/ml) 30 μ 1，置(X)2培養(yǎng)箱37°C培養(yǎng)4 h，棄去上清， 每孔加入DMSO 150 μ 1，置搖床搖勻30 min，用酶標(biāo)儀在492 nm下檢測，利用SPSS統(tǒng)計軟件，計算細胞死亡率，求取IC5(I。試驗結(jié)果表明，經(jīng)SPSS軟件統(tǒng)計，不同濃度的齊墩果酸對用于試驗的人胰腺癌細胞(PANC-I)有不同程度的抑制作用，并且呈一定的劑量依賴關(guān)系，不同濃度的齊墩果酸對胰腺癌細胞的抑制率、IC50值詳見表1。表1不同濃度的齊墩果酸對胰腺癌細胞的抑制率
權(quán)利要求
1.一種用于治療胰腺癌的藥物制劑，其特征在于含有治療有效劑量的齊墩果酸和一種或多種藥學(xué)上可接受的藥用賦形劑，或可與齊墩果酸組方的其它藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于含有1%_99%的齊墩果酸和99%-1%的藥用賦形劑或其它可組方的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于含有20%-80%的齊墩果酸和80%-20% 的藥用賦形劑或其它可組方的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于含有60%-70%的齊墩果酸和40%-30% 的藥用賦形劑或其它可組方的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所說的藥物是口服制劑或非腸道給藥的劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于所說的口服制劑選自于片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、微囊片劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑中的任何一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于所說的非腸道給藥劑型選自于注射劑、氣霧劑、栓劑或皮下給藥劑型當(dāng)中的任何一種。
8.齊墩果酸在制備抗胰腺癌藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于所說的抗胰腺癌是指抑制人胰腺癌細胞 (PANC-I)及其裸鼠移植性腫瘤的生長。
全文摘要
本發(fā)明公開了齊墩果酸在抗胰腺癌方面的醫(yī)藥新用途，同時也公開了以齊墩果酸為制藥原料制備成片劑、膠囊劑、丸劑、注射劑等臨床上可接受的藥物制劑。本發(fā)明的齊墩果酸藥物制劑含有1%-99%的齊墩果酸和99%-1%的藥用賦形劑(包括其它配伍用的藥物)。本發(fā)明提供的齊墩果酸及其藥物制劑具有很好的抗胰腺癌作用，表現(xiàn)在對體外人胰腺癌細胞具有明顯的抑制活性，并對此腫瘤細胞的裸鼠移植瘤具有顯著的抑瘤活性。此外，該藥物制劑的活性成分為中藥提取物，原料豐富且具有毒副作用小的優(yōu)點。
文檔編號A61P35/00GK102151275SQ20101053362
公開日2011年8月17日 申請日期2010年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月7日
發(fā)明者劉明, 劉海洲, 張玉艷, 林秀坤, 王翠翠, 魏鑒騰 申請人:林秀坤