專利名稱：可用作激酶抑制劑的吡咯并三嗪苯胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯并三嗪化合物，更具體地講，涉及可用于治療P38激酶相關(guān)性疾 病的環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基吡咯并三嗪苯胺化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含至少一種可 用于治療P38激酶相關(guān)性疾病的本發(fā)明化合物的藥用組合物以及抑制哺乳動物的p38激酶 活性的方法。
背景技術(shù)：
大量細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)，包括IL-I、IL-6、IL-8和TNF-α。細(xì)胞因子如IL-I 和TNF-α的過度產(chǎn)生牽涉許多疾病，包括炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬 化、內(nèi)毒素休克、骨質(zhì)疏松癥、阿耳茨海默氏病和充血性心力衰竭等[Henry等，Drugs Fut.， 24 :1345-1354(1999) ；Salituro 等，Curr. Med. Chem.，6 :807-823 (1999)]。人類患者的證 據(jù)顯示細(xì)胞因子的蛋白拮抗劑可有效治療慢性炎性疾病，例如用于TNF-α的單克隆抗體 (Enbrel) [Rankin 等，Br. J. Rheumatol. ,34 :334-342 (1995)]，可溶性 TNF-α 受體-Fc 融合 蛋白(Etanercept) [Moreland 等，Ann. Intern. Med.，130 :478-486 (1999)]。許多細(xì)胞類型由于應(yīng)答外部刺激(例如促細(xì)胞分裂劑、傳染性微生物或外傷)而 發(fā)生TNF-α生物合成。TNF-α產(chǎn)生的重要介導(dǎo)劑是促細(xì)胞分裂劑激活性蛋白(MAP)激酶， 特別是P38激酶。這些激酶對不同的壓力刺激物應(yīng)答而激活，壓力刺激物包括但不限于促 炎細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、紫外線和滲透壓休克。P38的活化需要上游MAP激酶(MKK3和MKK6) 對p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr模體中的蘇氨酸和酪氨酸雙磷酸化。p38有四種已知同工型，即ρ38_α、ρ38β、ρ38γ和ρ38δ。α和β同工型在 炎性細(xì)胞中表達(dá)，并且是產(chǎn)生TNF-α的關(guān)鍵介導(dǎo)劑。抑制細(xì)胞中的ρ38α和ρ38 β酶導(dǎo) 致TNF-α表達(dá)水平降低。此外，對炎性疾病動物模型給予ρ38 α和ρ38 β抑制劑證實(shí)了 這樣的抑制劑可有效治療那些疾病。因此，ρ38酶在IL-I和TNF-α介導(dǎo)的炎性過程中 具有重要的作用。據(jù)報(bào)道，用于治療炎性疾病的抑制Ρ38激酶和細(xì)胞因子(例如IL-I和 TNF- α )的化合物在以下文獻(xiàn)中公開US專利號6，277，989和6，130,235，Scios, Inc ；US 專利號 6，147，080 和 5，945，418，Vertex Pharmaceuticals Inc ；US 專利號 6，251，914、 5，977，103和 5，658，903，Smith-Kline Beecham Corp. ；US專利號 5，932，576和 6，087，496， G.D.Searle&Co. ；WO 00/56738 禾Π WO 01/27089, Astra Zeneca；W001/34605, Johnson & Johnson ；WO 00/12497 (為p38激酶抑制劑的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738 (用于同樣目的 的吡啶和嘧啶衍生物)；W000/1M97(闡述了 p38激酶抑制劑間的關(guān)系)；WO 00/12074(用 作p38抑制劑的哌嗪和哌啶化合物)。本發(fā)明提供某些吡咯并三嗪化合物，特別是用作激酶(尤其是激酶ρ38α和ρ38β)抑制劑的吡咯并三嗪苯胺化合物。用作酪氨酸激酶抑制劑的吡咯并三嗪化合物 在2000年5月18日申請的US專利申請09/573，8 中公開，該申請已轉(zhuǎn)讓給本受讓人。 治療P38激酶相關(guān)性疾病的方法以及可用于該目的的吡咯并三嗪化合物在美國專利申請 10/036, 293中介紹，該申請已轉(zhuǎn)讓給本受讓人并且與此申請有共同發(fā)明人，該申請要求受 益于2000年11月17日申請的U. S.臨時(shí)申請60/249，877以及2001年8月7日申請的 U. S.臨時(shí)申請60/310，561。報(bào)道的具有SPLA2-抑制活性的酸性基團(tuán)取代的吡咯并三嗪化 合物在W001/14378A1 (Shionogi & Co.，Ltd，2001年3月1日在日本公開)中公開。本文 提到的各個(gè)專利申請、專利以及出版物通過引用結(jié)合到本文。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及下式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物
權(quán)利要求
1. 一種下式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物其中
2.權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物，其具有下式 (I*)結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中B為任選被1-2個(gè)R7取代的C3_7環(huán)烷基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元雜芳基、任選被 1-2個(gè)R7取代的五元或六元雜環(huán)基、被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；或當(dāng)Y為_C(= 0) NR10-時(shí)，B 也可選自-C ( = 0) R13、-CO2R13 和-C ( = 0) NR13R13a ；R7連接B環(huán)的任何有效碳原子或氮原子，并且各個(gè)存在的R7獨(dú)立選自酮基(=0)、烷 基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、脲基、氰基、-SR2tl、-OR20、-NR20R21、-NR2tlSO2R21、-SO2R19、-SO 2NR2。R21、-C02R2Q、-C( = 0) R20^-C ( = 0) NR2tlR21、-OC ( = 0) R20^-OC ( = 0) NR20R21^-NR20C ( = 0) I 21、-NR2(1C02I 21、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基；和/或當(dāng)B為環(huán)烷基時(shí)，兩個(gè)R7可以結(jié)合構(gòu)成 任選取代的3-4個(gè)碳原子的碳-碳橋，或者兩個(gè)R7可以結(jié)合構(gòu)成稠合的碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳 環(huán)，所述稠合環(huán)又可任選被1-3個(gè)Ii22取代；R20和&選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、苯基、C3_7環(huán)烷基以及5-6 元雜環(huán)基或雜芳基；R12和Ii22獨(dú)立選自Cp6烷基、C2_6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨 基、CV4烷基氨基、氨基Cy烷基、羥基、羥基Cy烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和 芐氧基。
4.權(quán)利要求2的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其具有下式 (Ia)結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中 B環(huán)為被雜環(huán)和0-1個(gè)R12取代的苯基，或者為選自以下的環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中 X 為-C( = 0)-、-C( = 0)ΝΗ-或-C( = 0)N(C1^4 烷基)-；Y 為-C ( = 0) NH-；R4為氫、C2-6烷基、任選被1-3個(gè)R17取代的Cy烷基、任選被1-3個(gè)R16取代的芳基或 雜芳基、或者任選被酮基(=0)和/或1-3個(gè)R16取代的環(huán)烷基或雜環(huán)； R16選自Cy烷基、R17以及被酮基和/或1-2個(gè)R17取代的Cy烷基； R17選自鹵素、羥基、Cy烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、 芐氧基、NH2、NH (C1^4烷基)和N (C1^4烷基)2。
7.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和&獨(dú)立為氫或CH3。
8.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中&為氫。
9.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中民為甲基、-CF3 或-OCF3。
10.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為-C(= 0)-或-((=0)ΝΗ-。
11.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其中Y 為-C( = 0)ΝΗ-。
12.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為_C(= 0)ΝΗ-； &為(2_6烷基、任選取代的芐基，或者選自以下的雜環(huán)或雜芳環(huán)二吖庚因基、嗎啉基、哌啶 基和吡咯烷基，所述雜環(huán)任選被1-2個(gè)Cy烷基、羥基、C1^4烷氧基、苯基和/或芐基取代。
13.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其中X 為-c( = 0)-;R4為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，任選被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(V4烷基、 鹵素、羥基、CV4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、 NH2^NH(C1^4烷基)、N(Ci_4烷基)2和/或被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代的C^4烷基滷素、羥基、C^4 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2, NH(C1^4烷基) 和/或N^4烷基)2。
14.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為任選被1-2個(gè)R7 取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基、被5元或6元雜環(huán)和0-2個(gè)R12取代的苯基，或者B選自以下基團(tuán) 之一
15. 一種下式化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物
16.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為被雜環(huán)基和 1-2個(gè)R12取代的苯基；任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；或B選自以下基團(tuán)之一
17. 一種下式Oa)或Ob)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其中B為任選 被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基，或者B選自
19.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或 稀釋劑。
20.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求15的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或 稀釋劑。
21.一種治療炎性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者權(quán)利要求19的藥 用組合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述炎性疾病選自哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞 性肺病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎性腸病、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬、移植物抗宿主排斥反 應(yīng)、動脈粥樣硬化以及關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疫 性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
23.一種下式化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物
24.權(quán)利要求23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為被雜環(huán)基和 1-2個(gè)R12取代的苯基；任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；或者B選自以下基團(tuán)之一和
25. 一種下式化合物其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物
26.權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為被雜環(huán)基和 1-2個(gè)R12取代的苯基；任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；或B選自以下基團(tuán)之一
27.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物
28.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物
29.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物
全文摘要
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑合物可用作激酶抑制劑，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z見說明書定義。
文檔編號A61P19/08GK102093363SQ20101061634
公開日2011年6月15日 申請日期2003年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者A·戴克曼, C·劉, J·海因斯, K·萊夫特里斯, S·T·弗魯布萊斯基 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司