專利名稱：一種依前列醇脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種依前列醇脂質(zhì)體及其制備方法，本發(fā)明還涉及含有所述脂質(zhì)體的 劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
依前列醇，又名前列環(huán)素(PGX)、前列腺素I2(PGI2),為血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的花生 四烯酸代謝產(chǎn)物，能抑制血小板聚集，對冠脈、全身血管和肺血管有強(qiáng)烈舒張作用。臨床上 用于不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、頑固性心衰、外周血管痙攣性疾病及肺動(dòng)脈高壓。其抗血 小板聚集作用可用于防止血栓形成。用于治療某些心血管疾病和血液透析時(shí)(比肝素更為 安全)作為抗凝劑；末梢血管病如雷諾病，用藥后明顯減少發(fā)作次數(shù)和發(fā)作時(shí)間；也用于血 小板消耗綜合征及減少血小板在體外循環(huán)中的損失等。依前列醇半衰期短，一般使用輸注 泵通過中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)輸注給藥。起始劑量為2ng/(kg · min)，若能耐受，繼后每次可增 加2ng/kg，逐漸達(dá)到所需劑量。推薦在6個(gè)月后，其平均劑量可達(dá)20至40ng/(kg · min)， 而有些病人的最后劑量需要增加到200ng/ (kg · min)，甚至更多。不良反應(yīng)靜注速度超過 每分鐘lOng/kg時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、腹部不適、高血壓等，超過20ng/kg時(shí)，可出現(xiàn)血壓下降、心 率減慢，甚至昏厥。不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量有關(guān)靜滴時(shí)不良反應(yīng)有面部潮紅、頭痛、不安、 焦慮、嘔吐、腹部不適、低血壓和心動(dòng)過緩等。依前列醇的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，尤其是潛在的水解不穩(wěn)定性使得它難以研發(fā)成穩(wěn)定 制劑。PGI2-Na的乙烯基醚部分通過在堿性(pH>8.8)條件下緩沖而在溶液中最穩(wěn)定化。國際申請PCT/US2007/002948公開了依前列醇在23°C，pH 9. 3條件下10小時(shí)降 解50%，因此，將其開發(fā)成穩(wěn)定的制劑需首先解決依前列醇的穩(wěn)定性問題。該申請中提供 一種pH > 11的堿化試劑的藥物組合物，在高pH條件下，依前列醇溶液在15至30°C下24 至48小時(shí)仍然保持90%的依前列醇不降解。目前已上市的劑型是粉針劑Flolan(Glaxo Smith Kline)，每支凍干小瓶包含0. 5mg或1. 5mg依前列醇，3. 76mg甘氨酸，2. 93mg氯化 鈉和50mg甘露醇。還可加入氫氧化鈉以便調(diào)節(jié)pH。另外還配有無菌稀釋劑，含有94mg甘 氨酸，73. 5mg氯化鈉，氫氧化鈉(調(diào)節(jié)pH)，適量注射用水至50ml的玻璃瓶中。重新配置 Flolan溶液具有10. 2至10. 8的pH。靜脈給藥的pH范圍4至9，pH過高或過低都容易引 起刺激性，上述溶液雖然通過調(diào)節(jié)PH值一定程度上解決了依前列醇的穩(wěn)定性問題，但存在 靜脈給藥的安全隱患。中國專利申請CN200910093402公開了一種依前列醇脂質(zhì)納米粒及其制備方法， 但所用固體脂質(zhì)材料缺少注射級(jí)別，而且需要加入大量表面活性劑以提高制劑穩(wěn)定性，這 使得制劑毒性增加，存在安全隱患。因此，有必要研制一種穩(wěn)定并且適合靜脈給藥的新劑 型。脂質(zhì)體(Liposome)或稱類脂小球、液晶微囊，是一種定向藥物載體，屬于靶向給 藥系統(tǒng)的一種類似微型膠囊的新劑型。1971年，英國Rymen等人開始將脂質(zhì)體用作藥物載 體。它具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功
3能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而 提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。脂質(zhì)體技術(shù)是被譽(yù)為“生物 導(dǎo)彈”的第四代靶向給藥技術(shù)，也是目前國際上最熱門的制藥技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是顯著提高依前列醇的穩(wěn)定性。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種依前列醇脂質(zhì)體，其中所述脂質(zhì)體中依前列醇、 磷脂材料的重量比為1 4至1 200，優(yōu)選為1 20至1 100。所述磷脂材料選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、甘油磷脂、氫化大豆磷脂、氫化卵磷脂、 氫化甘油磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其組合，優(yōu)選大豆 磷脂，蛋黃卵磷脂。本發(fā)明上下文中，所述磷脂不包括膽固醇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述磷脂為大豆磷脂。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述磷脂為蛋黃卵磷脂。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述磷脂為氫化卵磷脂。優(yōu)選地，在所述依前列醇脂質(zhì)體中加入有助于脂質(zhì)體形成的膽固醇。所述膽固醇 用量按膽固醇與磷脂重量比計(jì)算，用量范圍為1 0.2至1 20，優(yōu)選為1 1至1 10， 最優(yōu)選為1 2至1 6。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述膽固醇與磷脂的重量比為1 0.2。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述膽固醇與磷脂的重量比為1 4。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述膽固醇與磷脂的重量比為1 10。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述膽固醇與磷脂的重量比為1 20。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供所述依前列醇脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟1)將磷脂、任選的膽固醇、依前列醇用有機(jī)溶劑溶解，均勻混合，除去有機(jī)溶劑，獲 得含有依前列醇的脂膜；2)將步驟1)所述的脂膜水化，高壓均質(zhì)，獲得依前列醇脂質(zhì)體。其中，所述步驟1)中的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲醇及其組合。所述步驟幻中高壓均質(zhì)壓力為600至2000bar，均質(zhì)次數(shù)為3至10次。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供依前列醇脂質(zhì)體的劑型，所述劑型為粉針劑或水針 劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述依前列醇脂質(zhì)體的劑型為水針劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述依前列醇脂質(zhì)體的劑型為粉針劑，其特征在 于含有支撐劑。所述支撐劑選自海藻糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或其組 合。優(yōu)選地，所述支撐劑為蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖。更優(yōu)選地，所述支撐劑為乳糖、海藻 糖。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述支撐劑為山梨醇。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述支撐劑為乳糖。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述支撐劑為海藻糖。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供所述依前列醇脂質(zhì)體粉針劑的制備方法，包括以下步驟1)將磷脂、任選的膽固醇、依前列醇用有機(jī)溶劑溶解，均勻混合，除去有機(jī)溶劑，獲 得含有依前列醇的脂膜；2)將步驟1)所述的脂膜水化，高壓均質(zhì)，獲得依前列醇脂質(zhì)體；3)向步驟2、所得的依前列醇脂質(zhì)體中加入支撐劑，冷凍干燥，獲得所述依前列醇 脂質(zhì)體粉針劑。其中，所述步驟1)中的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲醇及其組合。所述步驟幻中的高壓均質(zhì)壓力為600至2000bar，均質(zhì)次數(shù)為3至10次。所述步驟幻中的支撐劑選自海藻糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇 或其組合。優(yōu)選地，所述支撐劑為蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖。更優(yōu)選地，所述支撐劑為乳 糖、海藻糖。本發(fā)明所制備的依前列醇脂質(zhì)體具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)脂質(zhì)載體毒性低，生理相容 性好，降低了毒副作用，提高了機(jī)體耐受性；( 脂質(zhì)體易聚集在病變血管處，具有靶向作 用；C3)所制備的脂質(zhì)體將藥物包封于脂質(zhì)載體中，可以使藥物免受外界因素(水、氧、光) 的破壞，大大提高藥物在儲(chǔ)存過程的的穩(wěn)定性；(4)所制備的脂質(zhì)體將藥物包封于脂質(zhì)載 體中，可減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時(shí)間，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，延長 藥物的作用時(shí)間。因此，本發(fā)明所述的依前列醇脂質(zhì)體粉針劑不僅解決了藥物的穩(wěn)定性問題，而且 降低了靜脈給藥的刺激性，增加了臨床用藥的安全性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，以便本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠更清楚地 理解和實(shí)施本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。對本發(fā)明所作的任 何不背離本發(fā)明精神和范圍的變更、修改和等同替換，均落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例1處方依前列醇0. Ig大豆磷脂Ig膽固醇5g水200ml制備工藝1)將大豆磷脂、膽固醇、依前列醇用200ml無水乙醇溶解，均勻混合，然后在40°C 下干燥，除去乙醇，獲得含有依前列醇的脂膜；2)將上述的脂膜加入200ml水中水化，高壓均質(zhì)，壓力為600bar，勻化8次，獲得 依前列醇脂質(zhì)體溶液。實(shí)施例2 處方依前列醇0. Ig
蛋黃卵磷脂4g膽固醇Ig磷酸鹽緩沖液(pH7. 4) 200ml制備工藝1)將蛋黃卵磷脂、膽固醇、依前列醇用200ml 95%異丙醇溶解，混合均勻，然后在 45°C下干燥，除去異丙醇，獲得含有依前列醇的脂膜；2)將上述的脂膜加入200ml磷酸鹽緩沖液中水化，高壓均質(zhì)，壓力為1200bar，勻 化6次，獲得依前列醇脂質(zhì)體溶液；3)將上述脂質(zhì)體溶液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，無菌灌封，獲得依前列醇脂質(zhì)體 水針劑。實(shí)施例3 處方依前列醇 0. Ig大豆磷脂 IOg膽固醇Ig山梨醇 IOg水200ml制備工藝1)將大豆磷脂、膽固醇、依前列醇用200ml 二氯甲烷/甲醇(1 1)溶解，均勻混 合，然后在50°C下干燥，除去有機(jī)溶劑，獲得含有依前列醇的脂膜；2)將上述的脂膜加入200ml水中水化，高壓均質(zhì)，壓力為2000bar，勻化3次，獲得 依前列醇脂質(zhì)體；3)將依前列醇脂質(zhì)體加入處方量山梨醇，凍干，獲得依前列醇脂質(zhì)體粉針劑。實(shí)施例4:處方依前列醇0. Ig氫化卵磷脂20g膽固醇Ig乳糖20g磷酸鹽緩沖液(pH7. 4) 200ml制備工藝1)將氫化卵磷脂、膽固醇、依前列醇用200ml氯仿溶解，均勻混合，然后在60°C下 干燥，除去氯仿，獲得含有依前列醇的脂膜；2)將上述的脂膜加入200ml磷酸鹽緩沖液中水化，高壓均質(zhì)，壓力為lOOObar，勻 化10次，獲得依前列醇脂質(zhì)體；3)將依前列醇脂質(zhì)體加入處方量乳糖，凍干，獲得依前列醇脂質(zhì)體粉針劑。實(shí)施例5 處方依前列醇0. Ig
6
蛋黃卵磷脂Ig膽固醇5g海藻糖3g水200ml制備工藝1)將蛋黃卵磷脂、膽固醇、依前列醇用200ml 75%異丙醇溶解，混合均勻，然后在 55°C下干燥，除去異丙醇，獲得含有依前列醇的脂膜；2)將上述的脂膜加入200ml水中水化，高壓均質(zhì)，壓力為800bar，勻化10次，獲得 依前列醇脂質(zhì)體；3)將依前列醇脂質(zhì)體加入處方量海藻糖，凍干，獲得依前列醇脂質(zhì)體粉針劑。實(shí)施例6 處方依前列醇0. 5g蛋黃卵磷脂2g膽固醇8g乳糖IOg磷酸鹽緩沖液(pH7.4) 1000ml制備工藝1)將氫化卵磷脂、膽固醇、依前列醇用200ml 二氯甲烷溶解，均勻混合，然后在 50°C下干燥，除去二氯甲烷，獲得含有依前列醇的脂膜；2)將上述的脂膜加入IOOOml磷酸鹽緩沖液中水化，高壓均質(zhì)，壓力為1500bar，勻 化4次，獲得依前列醇脂質(zhì)體；3)將依前列醇脂質(zhì)體加入處方量蔗糖，凍干，獲得依前列醇脂質(zhì)體粉針劑。比較實(shí)施例1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)參考專利申請200780011395. 3的方法測定依前列醇緩沖鹽溶液、脂質(zhì)體溶液穩(wěn) 定性，結(jié)果見表1。結(jié)果表明，將依前列醇制成脂質(zhì)體后，藥物的穩(wěn)定性大大改善。表 權(quán)利要求
1.一種依前列醇脂質(zhì)體，其特征在于所述脂質(zhì)體中依前列醇、磷脂材料的重量比為 1 4 至 1 200。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依前列醇脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂材料選自蛋黃卵磷 脂、大豆磷脂、甘油磷脂、氫化卵磷脂、氫化大豆磷脂、氫化甘油磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙 醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其組合，優(yōu)選大豆磷脂，蛋黃卵磷脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的依前列醇脂質(zhì)體，其特征在于，向所述依前列醇脂質(zhì)體中 加入膽固醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述依前列醇脂質(zhì)體，其特征在于，所述膽固醇用量按膽固醇與磷 脂重量比例計(jì)算，用量范圍為1 0.2至1 20，優(yōu)選為1 1至1 10，最優(yōu)選為1 2 至 1 6。
5.一種權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的依前列醇脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟1)將磷脂、任選的膽固醇、依前列醇用有機(jī)溶劑溶解，均勻混合，除去有機(jī)溶劑，獲得含 有依前列醇的脂膜；2)將步驟1)所述的脂膜水化，高壓均質(zhì)，獲得依前列醇脂質(zhì)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的依前列醇脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的有 機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲醇或其組合；步驟2)所述高壓均質(zhì)壓力為600 至2000bar，均質(zhì)次數(shù)為3至10次。
7.一種含有權(quán)利要求1至4中任一所述的依前列醇脂質(zhì)體的粉針劑，其特征在于，含有 支撐劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的依前列醇脂質(zhì)體粉針劑，其特征在于，所述的支撐劑選自海 藻糖，蔗糖，乳糖，麥芽糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇或其組合，優(yōu)選為海藻糖或乳糖。
9.一種權(quán)利要求7或8所述的依前列醇脂質(zhì)體粉針劑的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟1)將磷脂、任選的膽固醇、依前列醇用有機(jī)溶劑溶解，均勻混合，除去有機(jī)溶劑，獲得含 有依前列醇的脂膜；2)將步驟1)所述的脂膜水化，高壓均質(zhì)，獲得依前列醇脂質(zhì)體；3)將步驟幻依前列醇脂質(zhì)體加入支撐劑，冷凍干燥，獲得依前列醇脂質(zhì)體粉針劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的依前列醇脂質(zhì)體粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟1)所 述的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲醇或其組合；步驟2、所述高壓均質(zhì)壓 力為600至2000bar，均質(zhì)次數(shù)為3至10次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種依前列醇脂質(zhì)體及其制備方法，該脂質(zhì)體中依前列醇、磷脂材料的重量比為1∶4至1∶200。采用薄膜分散-高壓均質(zhì)法制備，所制備的脂質(zhì)體不僅解決了藥物的穩(wěn)定性問題，而且降低了靜脈給藥的刺激性，增加了臨床用藥的安全性。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102133182SQ20101062297
公開日2011年7月27日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者傘紅男, 孫欣, 宋華先, 徐慶春, 王娟, 鄭建華, 馬紅萍, 黃海 申請人:北京中?？滇t(yī)藥科技發(fā)展有限公司