一種抗壞血酸棕櫚酸酯和阿霉素的組合物脂質(zhì)體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于注射給藥治療腫瘤藥物的組合物脂質(zhì)體制劑，尤其涉及一種復(fù)方抗壞血酸棕櫚酸酯和阿霉素的組合物脂質(zhì)體制備方法。通過將抗壞血酸棕櫚酸酯與阿霉素組合，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)其可以顯著增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤藥效，使阿霉素在極低的劑量下就能發(fā)揮藥效，經(jīng)靜脈、動(dòng)脈、肌肉、皮下、腹腔等方式給藥，特別是用于靜脈注射或瘤內(nèi)注射等介入給藥，提高了阿霉素臨床應(yīng)用的有效性和安全性。本發(fā)明采用的制備方法工藝簡單、成本低廉，制備得到的脂質(zhì)體粒徑均勻，包封率高，釋藥性能良好，與抗壞血酸棕櫚酸酯及阿霉素的單方脂質(zhì)體相比，該復(fù)合物的體外抑制腫瘤細(xì)胞生長和體內(nèi)抗腫瘤增生作用得到顯著增強(qiáng)。
【專利說明】
-種抗壞血酸棟桐酸醋和阿霉素的組合物脂質(zhì)體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于注射給藥治療腫瘤藥物的組合物脂質(zhì)體制劑，尤其設(shè)及一種 復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋和阿霉素的組合物脂質(zhì)體制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿霉素(Doxorubicin,D0X，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見式1)是目前臨床上的一線廣譜抗腫瘤 藥，抗腫瘤機(jī)制明確，主要是抑制RNA和DNA的合成。1974年即在美國獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用，用于治 療各種惡性腫瘤，如乳腺癌、肝癌、卵巢癌、膀脫癌、肺癌、淋己瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、急慢性白血 病等。注射后廣泛分布于屯、、肝、脾、肺、腎中，在血漿中消失迅速，且其不良反應(yīng)較多，最嚴(yán) 重的是劑量依賴性屯、臟毒性和神經(jīng)毒性，不僅影響了患者的生存質(zhì)量，而且使阿霉素的應(yīng) 用受到限制，運(yùn)也一直是化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和新劑型研發(fā)工作的焦點(diǎn)。
[0003]
[0004] 式1.阿霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
[0005] 抗壞血酸棟桐酸醋化-palmi toy 1 ascorbate,簡稱PA，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見式2)是抗壞 血酸的一種脂溶性衍生物，由于棟桐酸基的植入，使其既有親水的抗壞血酸基，又有親油的 棟桐酷醋，從而成為了一種優(yōu)良的抗氧化劑。與抗壞血酸相比，其穩(wěn)定性更強(qiáng)，具備更好的 理化性質(zhì)。脂溶性增強(qiáng)后，棟桐酷抗壞血酸進(jìn)入細(xì)胞的能力增強(qiáng)，藥效增強(qiáng)。前期研究已經(jīng) 表明抗壞血酸可W增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤作用及安全性。因此其與抗壞血酸、阿霉素或它們 的組合物比較，經(jīng)靜脈、動(dòng)脈、肌肉、皮下、腹腔等給藥，特別是瘤內(nèi)注射、介入給藥等給藥方 式可W更加顯著的增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤作用及安全性。而與抗壞血酸相似的是，棟桐酷抗 壞血酸可W選擇性的在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效，毒副作用較小。此外，疏水性的特性使得棟桐 酷抗壞血酸更易于被脂質(zhì)體包載，制備出緩釋效果較好的脂質(zhì)體。
[0006]
[0007]化學(xué)結(jié)構(gòu)式2.維生素 C棟桐酷醋的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
[000引抗腫瘤藥物在發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞作用的同時(shí)，亦可損傷正常細(xì)胞藥物。治療的一個(gè) 關(guān)鍵問題是如何把藥物定向輸送到癌癥細(xì)胞而又不損傷正常細(xì)胞。脂質(zhì)體是祀向給藥系統(tǒng) 的一種新劑型，運(yùn)種系統(tǒng)是目前藥劑學(xué)最新、最有前途的給藥系統(tǒng)。它可w將藥物選擇性地 運(yùn)送到祀點(diǎn)部位，發(fā)揮治療作用，同時(shí)又不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而達(dá)到提 高療效、減少毒副作用的目的。
[0009] 目前，關(guān)于復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素脂質(zhì)體的報(bào)道較少。印度卡卡提亞大學(xué) 化akatiya化iversity)的Rambhau Devraj教授報(bào)道了一種抗壞血酸棟桐酸醋與阿霉素的 復(fù)方脂質(zhì)體制劑，其抗壞血酸棟桐酸醋:阿霉素的比例為0.6:1 (w/w)，其中抗壞血酸棟桐酸 醋的含量較低，未能達(dá)到協(xié)同增效的目的；阿霉素的質(zhì)量比為15%，本發(fā)明研究表明，該比 例下難W將藥物包裹入脂質(zhì)體中，制備過程中出現(xiàn)明顯阿霉素顆粒，無法制備出阿霉素脂 質(zhì)體。本發(fā)明旨在研制一種復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的脂質(zhì)體，W提高阿霉素的祀向 性，降低其毒副作用，應(yīng)用抗壞血酸棟桐酸醋的抗腫瘤作用提高療效。同時(shí)，本發(fā)明所采用 的制備方法適合產(chǎn)業(yè)化推廣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的要解決的技術(shù)問題是提供一種具有良好的包封率、載藥量和穩(wěn)定性;并 且粒徑分布集中，大小分布均勻的復(fù)方棟桐酷抗壞血酸醋和阿霉素的組合物脂質(zhì)體。
[0011] 為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，采用如下技術(shù)方案：
[0012] 本發(fā)明的一種復(fù)方棟桐酷抗壞血酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體，包括如下各組分： 阿霉素:棟桐酷抗壞血酸醋:憐脂類物質(zhì):膽固醇類似物。
[001引并且各組分之間的重量份比如下：
[0014]阿霉素:棟桐酷抗壞血酸醋:憐脂類物質(zhì):膽固醇類似物= 0.006~0.3:0.06~60: 203.3~290:96.7~9.67。
[001引優(yōu)選的阿霉素:棟桐酷抗壞血酸醋:憐脂類物質(zhì):膽固醇類似物= 0.06~0.21:6~ 60:203.3~273:96.7~9.67。
[0016]更優(yōu)選的阿霉素:棟桐酷抗壞血酸醋:憐脂類物質(zhì):膽固醇類似物= 0.06~0.12:6 ~24:203.3~273:96.7~27。
[0017] 組合物中各組分還可W選自如下重量份；
[001 引 阿霉素的重量份是 0.006 ~0.06 ;0.006 ~0.12 ;0.006 ~0.21 ;0.006 ~0.3; 0.06 ~ 0.12;0.06~0.21;0.06~0.3;0.12~0.21，0.12~0.3,0.21~0.3,0.12;
[0019] 抗壞血酸棟桐酸醋的重量份是：0.06~3 ; 0.06~6; 0.06~15; 0.06~24; 0.06~ 60;3~6;3~15;3~24;3~60;6~15;6~24;6~60;15~24;15~60;24~60;24;
[0020] 憐脂類物質(zhì)的重量份是：203.3~225; 203.3~250; 203.3~273; 203.3~290; 225 ~250;225~273;225~290;250~275;250~290;275~290;
[0021] 膽固醇類似物的重量份是96.7~75; 96.7~50; 96.7~27; 96.7~9.67; 75~50; 75 ~27;75~9.67;50~27;50~9.67;27~9.67;
[0022] 優(yōu)選的憐脂類物質(zhì)選自憐脂酷膽堿類、憐脂酷甘油類、憐脂酷肌醇類、憐脂酷乙醇 胺類、神經(jīng)銷憐脂類中至少一種。
[0023] 優(yōu)選的憐脂類物質(zhì)選自單鏈或雙鏈憐脂；
[0024] 優(yōu)選的雙鏈憐脂選自二棟桐酸憐脂酷膽堿(DPPC)、二月桂酸憐脂酷膽堿(DLPC)、 二肉豆違酸憐脂酷膽堿(DMPC)、二硬脂酷憐脂酷膽堿(DSPC)、二肉違酸憐脂酷甘油、二月桂 酸憐脂酷甘油、二軟脂酸憐脂酷甘油、二硬脂酸憐脂酷甘油、二亞油酸憐脂酷肌醇、二肉違 酸憐脂酸、二月桂酸憐脂酸、二軟脂酸憐脂酸、二硬脂酸憐脂酸、二油酸憐脂酷絲氨酸、
[0025] 優(yōu)選的單鏈憐脂選自單棟桐酸憐脂酷膽堿(MPPC)、單月桂酸憐脂酷膽堿(MLPC)、 單肉豆違酸憐脂酷膽堿(MMPC)、單硬脂酷憐脂酷膽堿(MSPC)、單肉違酸憐脂酷甘油、單月桂 酸憐脂酷甘油、單軟脂酸憐脂酷甘油、單硬脂酸憐脂酷甘油、單肉違酸憐脂酸、單月桂酸憐 脂酸、單軟脂酸憐脂酸、單硬脂酸憐脂酸、單油酸憐脂酷絲氨酸、單亞油酸憐脂酷肌醇、
[0026] 優(yōu)選的憐脂類物質(zhì)還選自大豆憐脂、卵憐脂、屯、憐脂、腦憐脂中至少一種。
[0027] 所述的腦憐脂可W是天然或合成的腦憐脂。
[0028] 更優(yōu)選的憐脂類物質(zhì)選自二肉豆違酸憐脂酷膽堿、二棟桐酸憐脂酷膽堿、大豆憐 月旨、卵憐脂、腦憐脂、屯、憐脂中至少一種。
[0029] 最優(yōu)選的憐脂類物質(zhì)選自二肉豆違酸憐脂酷膽堿、二棟桐酸憐脂酷膽堿、大豆憐 脂中至少一種。
[0030] 優(yōu)選的膽固醇類似物選自膽固醇、膽固醇半班巧酸醋、谷醬醇中至少一種。
[0031] 最優(yōu)選的膽固醇類似物選自膽固醇。
[0032] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，各組分之間的質(zhì)量份比例(或重量份比例)可W 選自如下范圍任意組合：
[0033] 優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:二肉豆違酸憐脂酷膽堿:膽固醇= 0.06~0.21:6 ~24:203.3~273:96.7~27。
[0034] 優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋：二肉豆違酸憐脂酷膽堿:膽固醇= 0.12:6~24: 203.3~273:96.7~27。
[0035] 最優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:二肉豆違酸憐脂酷膽堿:膽固醇= 0.12:15~ 24:203.3~273:96.7~27。
[0036] 組合物中各組分還可W選自如下重量份：
[0037] 阿霉素的重量份是 0.06 ~0.12,0.06 ~0.21,0.12 ~0.21,0.12;
[0038] 抗壞血酸棟桐酸醋的重量份是:6~15,6~24,15~24;
[0039] 二肉豆違酸憐脂酷膽堿的重量份是:203.3~225; 203.3~250; 203.3~273; 225~ 250;225~273;250~275;
[0040] 膽固醇的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;75~50;75~27;50~27;
[0041] 上述優(yōu)選實(shí)施方案中，最優(yōu)選的各組分之間的質(zhì)量份比例(或重量份比例)選自：
[0042] 最優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二肉豆違酸憐脂酷膽堿:膽固醇= 0.12: 24: 203.3:96.7。
[0043] 最優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二肉豆違酸憐脂酷膽堿:膽固醇= 0.12: 24: 250:50。
[0044] 最優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二肉豆違酸憐脂酷膽堿:膽固醇= 0.12: 24: 273:27。
[0045] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，各組分之間的質(zhì)量份比例(或重量份比例)可W 選自如下范圍任意組合：
[0046] 優(yōu)選的阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:谷醬醇= 0.06~0.21:6~24:203.3 ~273:96.7~27。
[0047]更優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:谷醬醇=0.12:6~24:203.3~273: 96.7~27。
[004引最優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:谷醬醇= 0.12:15~24:203.3~273 :96.7~27。
[0049] 組合物中各組分還可W選自如下重量份：
[0化0] 阿霉素的重量份是0.06~0.12,0.06~0.21,0.12~0.21,0.12;
[0化1] 抗壞血酸棟桐酸醋的重量份是:6~15,6~24,15~24;
[0化2] 大豆憐脂的重量份是：203.3~225 ; 203.3~250 ; 203.3~273 ; 225~250 ; 225~ 273;250~275;
[0化3] 谷醬醇的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;75~50;75~27;50~27;
[0054]上述優(yōu)選實(shí)施方案中，最優(yōu)選的各組分之間的質(zhì)量份比例(或重量份比例)選自： [0化5]最優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:谷醬醇=0.12:24:203.3:96.7。 [0化6]最優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:谷醬醇=0.12:24:250:50。
[0057]最優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:谷醬醇=0.12:24:273:27。
[005引在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，各組分之間的質(zhì)量份比例（或重量份比例）可W 選自如下范圍任意組合：
[0059] 優(yōu)選的阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二棟桐酸憐脂酷膽堿:膽固醇半班巧酸醋= 0.06~0.12:6~24:203.3~273:96.7~27。
[0060] 更優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二棟桐酸憐脂酷膽堿:膽固醇半班巧酸醋= 0.12:6~24:203.3~273:96.7~27。
[0061 ]最優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二棟桐酸憐脂酷膽堿:膽固醇半班巧酸醋= 0.12:15~24:203.3~273:96.7~27。
[0062] 組合物中各組分還可W選自如下重量份：
[0063] 阿霉素的重量份是 0.06 ~0.12,0.06 ~0.21,0.12 ~0.21,0.12;
[0064] 抗壞血酸棟桐酸醋的重量份是:6~15,6~24,15~24;
[00化]二棟桐酸憐脂酷膽堿的重量份是：203.3~225; 203.3~250 ; 203.3~273; 225~ 250;225~273;250~275;
[0066] 膽固醇半班巧酸醋的重量份是96.7~75; 96.7~50; 96.7~27; 75~50; 75~27; 50 ~27;
[0067] 上述優(yōu)選實(shí)施方案中，最優(yōu)選的各組分之間的質(zhì)量份比例(或重量份比例)選自：
[0068] 最優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二棟桐酸憐脂酷膽堿:膽固醇半班巧酸醋= 0.12:24:203.3:96.7。
[0069] 最優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二棟桐酸憐脂酷膽堿:膽固醇半班巧酸醋= 0.12:24:250:50。
[0070] 最優(yōu)選阿霉素：抗壞血酸棟桐酸醋：二棟桐酸憐脂酷膽堿:膽固醇半班巧酸醋= 0.12:24: 273:27。
[0071] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，各組分之間的質(zhì)量份比例(或重量份比例)可W 選自如下范圍任意組合：
[0072] 優(yōu)選的阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:膽固醇= 0.06~0.21:6~24:203.3 ~273:96.7~27。
[0073] 更優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:膽固醇= 0.12:6~24:203.3~273: 96.7~27。
[0074] 最優(yōu)選阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:膽固醇= 0.12:15~24:203.3~273 :96.7~27。
[00巧]組合物中各組分還可W選自如下重量份：
[0076] 阿霉素的重量份是 0.06 ~0.12,0.06 ~0.21,0.12 ~0.21,0.12;
[0077] 抗壞血酸棟桐酸醋的重量份是:6~15,6~24,15~24;
[007引 大豆憐脂的重量份是：203.3~225 ; 203.3~250 ; 203.3~273 ; 225~250 ; 225~ 273;250~275;
[0079] 膽固醇的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;75~50;75~27;50~27;
[0080] 上述優(yōu)選實(shí)施方案中，最優(yōu)選的各組分之間的質(zhì)量份比例(或重量份比例)選自：
[0081] 最優(yōu)選的阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:膽固醇= 0.12:24:203.3:96.7。
[0082] 最優(yōu)選的阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:膽固醇= 0.12:24:250:50。
[0083] 最優(yōu)選的阿霉素:抗壞血酸棟桐酸醋:大豆憐脂:膽固醇= 0.12:24:273:27。
[0084] 本發(fā)明制備的復(fù)方棟桐酷抗壞血酸醋/多西紫杉醇的組合物脂質(zhì)體，粒徑為80- 200nm，包封率為80 % W上，阿霉素的載藥量為0.002 %~0.093 %，抗壞血酸棟桐酸醋的載 藥量為 0.02%~29.804%。
[0085] 優(yōu)選的處方為:粒徑：100~20化m，包封率：>85%，PA載藥量：1 %~20 %為合格制 劑
[0086] 本發(fā)明第二方面提供了一種上述復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體 的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0087] A、將處方量的抗壞血酸棟桐酸醋、阿霉素、憐脂類物質(zhì)、膽固醇類似物溶解于有機(jī) 溶劑中；
[0088] B、蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在瓶壁內(nèi)制得均勻的脂質(zhì)薄膜；
[0089] C、干燥；
[0090] D、加入蒸饋水，使用超聲將脂質(zhì)薄膜洗下；
[0091] E、低溫下探頭超聲，即得。
[0092] 步驟A中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑可為二氯甲燒、Ξ氯甲燒、丙酬、乙醇、乙酸、四氨巧喃。 更優(yōu)選的溶劑選自二氯甲燒、Ξ氯甲燒、丙酬;最優(yōu)選的有機(jī)溶劑選自Ξ氯甲燒。
[0093] 步驟B中，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑優(yōu)選采用旋轉(zhuǎn)減壓的方式;優(yōu)選的旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)時(shí)的 溫度選自30°C~80°C ;優(yōu)選的溫度選自50°C~75°C ;更優(yōu)選的溫度選自65°C~75°C ;最優(yōu)選 的溫度是70°C;
[0094] 步驟C中，干燥的方式:優(yōu)選采用真空干燥;干燥的溫度設(shè)定為30°C~90°C;溫度選 自40°C~90°C ;優(yōu)選的溫度選自50°C~85°C ;更優(yōu)選的溫度選自70°C~80°C ;最優(yōu)選的溫度 是 75。。
[00巧]步驟E中，探頭超聲強(qiáng)度及時(shí)長設(shè)定為30%~90%，10s~50s，超聲1~7s停Is,循 環(huán)次數(shù)為1~8次。
[0096]本發(fā)明第Ξ方面提供了一種上述復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體 在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0097]所述的腫瘤選自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、 卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀脫癌、腦瘤、食管癌。
[009引抗壞血酸棟桐酸醋：阿霉素為10:1~500: l(w/w)，抗壞血酸棟桐酸醋：（憐脂+膽固 醇）為0.2:10~5:10(訊/訊），憐脂:膽固醇為2.1:1~30:1(訊/訊）。其中，在3曰111化曰1106￥阿占-教 授報(bào)道的有關(guān)抗壞血酸棟桐酸醋與阿霉素的復(fù)方脂質(zhì)體制劑文獻(xiàn)（Journal of Microencapsulation，2011;28(2) :142-149)中，抗壞血酸棟桐酸醋：阿霉素的質(zhì)量百分比 為:6:10(w/w)，在該比例下，抗壞血酸棟桐酸醋對阿霉素的增效效果較弱，且抗壞血酸棟桐 酸醋僅作為脂質(zhì)體的祀頭使用，而不是作為抗腫瘤藥物的增敏劑使用。經(jīng)我們的體外藥效 實(shí)驗(yàn)證明，抗壞血酸棟桐酸醋：阿霉素>10: l(w/w)時(shí)才能夠發(fā)揮較為明顯的增效作用，因 此本專利中抗壞血酸棟桐酸醋與阿霉素的質(zhì)量比定為10:1~500: l(w/w)。在美國東北大學(xué) 的Vladimir P.TorcMlin教授報(bào)道的抗壞血酸棟桐酸醋單方脂質(zhì)體和抗壞血酸棟桐酸醋 與紫杉醇的復(fù)方脂質(zhì)體制劑文獻(xiàn)(Pharm Res ,2012; 29:375-383,European Journal of Pharmaceutics and Biopha;rmaceutics，2010(75) :321-326)中，憐脂與膽固醇的質(zhì)量比為 2: l(w/w)，膽固醇的比例過高，導(dǎo)致脂質(zhì)體微囊膜形成困難，膜不牢固易破壞從而導(dǎo)致包含 物泄漏。因此本專利中憐脂與膽固醇的質(zhì)量比定為為2.1:1~30: l(w/w)。且文獻(xiàn)中抗壞血 酸棟桐酸醋與(憐脂+膽固醇）的質(zhì)量比>5:10,比例過大，致使制備出的脂質(zhì)體包封率低， 且放置過程中維生素 C棟桐酷醋容易析出，因此該專利中抗壞血酸棟桐酸醋與(憐脂+膽固 醇）的質(zhì)量比為0.2:10~5:10(w/w)。
[0099] 有益技術(shù)效果
[0100] 本發(fā)明的復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體具有良好的包封率、載 藥量和穩(wěn)定性。粒徑分布集中，大小分布均勻：
[0101] 本發(fā)明的復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體與抗壞血酸棟桐酸醋單 方脂質(zhì)體及阿霉素的單方脂質(zhì)體相比，藥效明顯增強(qiáng)，可W顯著提高阿霉素的抗腫瘤效果， 且毒性降低，安全性高。提高了阿霉素臨床用藥的安全性及有效性，具有重要的實(shí)際應(yīng)用前 景。
[0102] 本發(fā)明的復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體制備方法具有工藝簡 便、制備成本低、工藝重現(xiàn)性好、實(shí)驗(yàn)處方和工藝可放大到生產(chǎn)應(yīng)用等特點(diǎn)，因而對產(chǎn)業(yè)化 的應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。
【附圖說明】
[0103] 圖1.阿霉素單獨(dú)作用于MCF-7和與不同濃度PA合用后的體外藥效實(shí)驗(yàn)。
[0104] 圖2.阿霉素單獨(dú)作用于化pG-n和與不同濃度PA合用后的體外藥效實(shí)驗(yàn)。
[0105] 圖3.阿霉素單獨(dú)作用于A549和與不同濃度PA合用后的體外藥效實(shí)驗(yàn)。
[0106] 圖4.阿霉素單獨(dú)作用于SGC-7901和與不同濃度PA合用后的體外藥效實(shí)驗(yàn)。
[0107] 圖5.阿霉素單獨(dú)作用于BxPC-3和與不同濃度PA合用后的體外藥效實(shí)驗(yàn)。
[0108] 圖6.阿霉素單獨(dú)作用于化la和與不同濃度PA合用后的體外藥效實(shí)驗(yàn)。
[0109] 圖7.靜注2mg/kg給藥后阿霉素溶液組與脂質(zhì)體組在大鼠體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲 線。
【具體實(shí)施方式】
[0110] 實(shí)施例1: 一種復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體配方及其制備如 下：
[0111] 實(shí)驗(yàn)方法:所述的復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的脂質(zhì)體制備工藝為：將阿霉 素、抗壞血酸棟桐酸醋、二肉豆違酸憐脂酷膽堿、膽固醇溶解于15mLS氯甲燒中，滿旋至完 全溶解后加入500mL茄形燒瓶中，70°C旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在瓶壁內(nèi)制得均勻的脂 質(zhì)薄膜，置于真空干燥箱中75°C下干燥過夜后，加入15mL蒸饋水，超聲將脂質(zhì)薄膜洗下后， 冰水浴下探頭超聲2個(gè)循環(huán)(30%，20s，超聲Is停Is),即得。
[0112] 脂質(zhì)體評(píng)價(jià)方法：
[0113] 脂質(zhì)體的粒徑的測定:采用激光粒度測定儀測定。
[0114] 包封率W及載藥量的測定:0.3mL的復(fù)方脂質(zhì)體過葡聚糖凝膠柱，用生理鹽水為洗 脫液，分開游離的藥物和脂質(zhì)體后，收集脂質(zhì)體組分，用甲醇破乳定容后用HPLC進(jìn)行測定， 計(jì)算得復(fù)方脂質(zhì)體濃度Cl。另取0.3mL復(fù)方脂質(zhì)體用甲醇定容到與上柱后脂質(zhì)體組分相同 體積，然后進(jìn)樣并計(jì)算得復(fù)方脂質(zhì)體破乳后總濃度Co。根據(jù)W下公式計(jì)算包封率 化nc曰psul曰tion Efficiency，EE% 似及載藥量(Drug Lo曰ding Efficiency，DLE% ):
[0117] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:見表1。
[0118] 表1.實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0119]
[0120] 阿霉素:D0X，抗壞血酸棟桐酸醋:PA，二肉豆違酸憐脂酷膽堿:DMPC，膽固醇:CH0L
[0121] 制劑評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):粒徑：100~20化m，包封率：>85%，PA載藥量:1 %~20 %為合格制 劑
[0122] 實(shí)施例2:-種復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體配方及其制備如 下：
[0123] 實(shí)驗(yàn)方法:所述的復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的脂質(zhì)體制備工藝為：將阿霉 素、抗壞血酸棟桐酸醋、大豆憐脂、谷醬醇溶解于15mLS氯甲燒中，滿旋至完全溶解后加入 500mL茄形燒瓶中，60°C旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在瓶壁內(nèi)制得均勻的脂質(zhì)薄膜，置于 真空干燥箱中35°C下干燥過夜后，加入15mL蒸饋水，超聲將脂質(zhì)薄膜洗下后，冰水浴下探 頭超聲4個(gè)循環(huán)(80 %，50s，超聲1S停1S )，即得。
[0124] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:見表2。
[0125] 表2.實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0126]
[0127] 阿霉素:D0X，抗壞血酸棟桐酸醋:PA
[0128] 制劑評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):粒徑：100~20化m，包封率：>85%，PA載藥量:1 %~20 %為合格制 劑
[0129] 實(shí)施例3:-種復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體配方及其制備如 下：
[0130] 實(shí)驗(yàn)方法:所述的復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的脂質(zhì)體制備工藝為：將阿霉 素、抗壞血酸棟桐酸醋、二棟桐酸憐脂酷膽堿、膽固醇半班巧酸醋溶解于15mL^氯甲燒中， 滿旋至完全溶解后加入500mL茄形燒瓶中，70°C旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在瓶壁內(nèi)制得 均勻的脂質(zhì)薄膜，置于真空干燥箱中75°C下干燥過夜后，加入15mL蒸饋水，超聲將脂質(zhì)薄膜 洗下后，冰水浴下探頭超聲6個(gè)循環(huán)(30%，60s，超聲Is停Is),即得。
[0131] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:見表3。
[0132] 表3.實(shí)施例3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0133]
[0134] 阿霉素:D0X，抗壞血酸棟桐酸醋:PA，二棟桐酸憐脂酷膽堿:DMPC，膽固醇半班巧酸 醋：C服
[0135] 制劑評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):粒徑：100~20化m，包封率：>85%，PA載藥量:1 %~20 %為合格制 劑
[0136] 實(shí)施例4: 一種復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的組合物脂質(zhì)體配方及其制備如 下：
[0137] 實(shí)驗(yàn)方法:所述的復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的脂質(zhì)體制備工藝為：將阿霉 素、抗壞血酸棟桐酸醋、大豆憐脂、膽固醇溶解于15mLS氯甲燒中，滿旋至完全溶解后加入 500mL茄形燒瓶中，70°C旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在瓶壁內(nèi)制得均勻的脂質(zhì)薄膜，置于 真空干燥箱中65°C下干燥過夜后，加入15mL蒸饋水，超聲將脂質(zhì)薄膜洗下后，冰水浴下探頭 超聲2個(gè)循環(huán)(50%，60s，超聲Is停Is),即得。
[013引實(shí)驗(yàn)結(jié)果:見表4。
[0139] 表4.實(shí)施例4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0140]
[0141 ] 阿霉素:DOX，抗壞血酸棟桐酸醋:PA，膽固醇:C冊L
[0142] 制劑評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):粒徑：100~200nm，包封率：>85 %，PA載藥量：10 %~20%為合格 制劑
[0143] 現(xiàn)有文獻(xiàn)脂質(zhì)體制備并與本專利脂質(zhì)體比較
[0144] 實(shí)驗(yàn) 1
[0145] 參考印度卡卡提亞大學(xué)化akatiya University)的Ramt)hau Devraj教授報(bào)道的抗 壞血酸棟桐酸醋與阿霉素的復(fù)方脂質(zhì)體制劑文獻(xiàn)（Journal of Microencapsulation， 2011:28(2) :142-149),按該文獻(xiàn)中報(bào)道的處方配比制備脂質(zhì)體，并測定其粒徑、包封率、載 藥量。
[0146] 該文獻(xiàn)中，憐脂95mg，膽固醇25mg，抗壞血酸棟桐酸醋15mg，阿霉素25mg，按本專利 設(shè)及的制備方法進(jìn)行制備。（質(zhì)量百分比為：憐脂60 %，膽固醇15 %，抗壞血酸棟桐酸醋 10%，阿霉素15%，即抗壞血酸棟桐酸醋:阿霉素為0.6:1 (w/w)，抗壞血酸棟桐酸醋：（憐脂+ 膽固醇)為1.25:10(w/w)，憐脂:膽固醇為3.8: l(w/w))
[0147] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:制備過程中，在加入蒸饋水，超聲洗脂質(zhì)薄膜時(shí)，出現(xiàn)較大顆粒，測定結(jié) 果見表5。
[014 引
[0149] 藥理實(shí)驗(yàn)
[0150] 實(shí)驗(yàn)例1:棟桐酷抗壞血酸醋與阿霉素合用對腫瘤細(xì)胞的作用
[0151] 抗壞血酸棟桐酸醋對數(shù)生長期的細(xì)胞株經(jīng)0.25%膜酶消化后，用含10%胎牛血清 的RPMI1640培養(yǎng)液配成單細(xì)胞懸液，W3 X 103個(gè)/mL的密度接種于96孔板中，每孔加入10化 L細(xì)胞懸液，置于37 °C、5 %C〇2培養(yǎng)箱中無菌培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，待細(xì)胞充分貼壁后，去除原 有的培養(yǎng)液，每孔加入用培養(yǎng)液配制的不同濃度的阿霉素溶液50化，再加入用用培養(yǎng)液配 置的不同濃度抗壞血酸棟桐酸醋50化。對照組加入含0.1 %DMSO的培養(yǎng)液，37°C培養(yǎng)72h。培 養(yǎng)結(jié)束后吸棄藥液，每孔加入PBS 100化洗去殘留的藥液，每孔加入含10%5mg/mL MTT工作 液培養(yǎng)液10化L，37°C繼續(xù)培養(yǎng)4h。吸棄上清液，每孔加入15化L DMSO，振蕩lOminW充分溶 解結(jié)晶物，在酶標(biāo)儀570nm下測定OD值，按下列公式計(jì)算給予阿霉素后腫瘤細(xì)胞的抑制率， 并采用SPSS數(shù)據(jù)處理軟件計(jì)算半數(shù)抑制濃度(IC50)。
[0152]
[0153] 根據(jù)各濃度藥物的抑制率，應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件計(jì)算半數(shù)抑制濃度IC50,并依據(jù) IC50計(jì)算阿霉素與不同濃度的抗壞血酸棟桐酸醋合用后IC50減少倍數(shù)。
[0154] PA提高了藥物A的化療作用的判斷方法
[015引IR(A+PA)>IR(A)，表示PA的存在提高了藥物A的化療作用，右上角標(biāo)記為氣
[0156] 協(xié)同作用判斷方法
[0157] 用W下的計(jì)算方法對協(xié)同作用進(jìn)行判斷：
[015 引 IR(A+B)>IR(A)+IR(B)-IR(A)XIR(B)，藥物間存在協(xié)同作用；
[0159] IR(A+B) = IR(A)+IR(B)-IR(A)XIR(B)，藥物間只是簡單疊加作用；
[0160] IR(A+B)<IR(A)+IR(B)-IR(A)XIR(B)，藥物間存在括抗作用；
[0161] 其中13^+8)，11?^)，11?(8)分別對應(yīng)藥物48聯(lián)用，4單獨(dú)作用及8單獨(dú)作用時(shí)的生 長抑制率。
[0162] IR(A)+IR(B)-IR(A)XIR(B)的結(jié)果示為預(yù)測值，如AB聯(lián)用的抑制率UR(A+B)}大 于預(yù)測值，則表示合用具有協(xié)同作用。右上角標(biāo)記^為具有協(xié)同作用。如抑制率為負(fù)值者記 為0。
[0163] 上述細(xì)胞株選自：人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7、人肝癌細(xì)胞株化pG-II、人肺癌細(xì)胞株 A549、人胃癌細(xì)胞株SGC-7901、人原位膜腺腺癌細(xì)胞株BxPC-3、人宮頸癌細(xì)胞株化la。
[0164] PA合用阿霉素對人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的作用結(jié)果見表1-1，表1-2和圖1。
[0165] PA合用阿霉素對人肝癌細(xì)胞株化pG-n的作用結(jié)果見表2-1，表2-2和圖2。
[0166] PA合用阿霉素對人肺癌細(xì)胞株A549的作用結(jié)果見表3-1，表3-2和圖3。
[0167] PA合用阿霉素對人胃癌細(xì)胞株SGC-7901的作用結(jié)果見表4-1，表4-2和圖4。
[0168] PA合用阿霉素對人原位膜腺腺癌細(xì)胞株BxPC-3的作用結(jié)果見表5-1，表5-2和圖5。
[0169] PA合用阿霉素對人宮頸癌細(xì)胞株化la的作用結(jié)果見表6-1，表6-2和圖6。
[0170] 表1-1.PA合用阿霉素對MCF-7的作用結(jié)果
[0171]
[0172]
[017；3]注：表示具有協(xié)同作用；"A"表示PA可W提高化療藥作用
[0174] 表1-2.阿霉素單獨(dú)作用MCF-7和與不同濃度PA合用后的IC50值及藥效增加倍數(shù)
[0175]
[0176] 注：表示PA可W提高化療藥作用
[0177] 表2-1. PA合用阿霉素對Η邱G-n的作用結(jié)果
[017 引
[0179] 注：表示具有協(xié)同作用；表示PA可W提高化療藥作用
[0180] 表2-1.阿霉素單獨(dú)作用化pG-n和與不同濃度PA合用后的IC5Q值及藥效增加倍數(shù)
[0181]
[0182] 注：表示PA可W提高化療藥作用
[0183] 表3-1 .PA合用阿霉素對A549的作用結(jié)果
[0184]
[0185]
[0186] 注：表示具有協(xié)同作用；"A"表示PA可W提高化療藥作用
[0187] 表3-2.阿霉素單獨(dú)作用A549和與不同濃度PA合用后的IC50值及藥效增加倍數(shù)
[018 引
[0189] 注：表示PA可W提高化療藥作用
[0190] 表4-1 .PA合用阿霉素對SGC-7901的作用結(jié)果
[0191]
[0192] 注：表示具有協(xié)同作用；表示PA可W提高化療藥作用
[0193] 表4-2.阿霉素單獨(dú)作用SGC-7901和與不同濃度PA合用后的IC5Q值及藥效增加倍數(shù)
[0194]
[0195] 注：表示PA可W提高化療藥作用
[0196] 表5-1 .PA合用阿霉素對BxPC-3的作用結(jié)果
[0197]
[019引注：表示具有協(xié)同作用；表示PA可W提高化療藥作用
[0199]表5-2.阿霉素單獨(dú)作用BxPC-3和與不同濃度PA合用后的IC50值及藥效增加倍數(shù)
[0200]
[0201]
[0202] 注："A"表示PA可W提高化療藥作用
[0203] 表6-1.PA合用阿霉素對化la的作用結(jié)果
[0204]
[020引注：表示具有協(xié)同作用；表示PA可W提高化療藥作用
[0206] 表6-2.阿霉素單獨(dú)作用化la和與不同濃度PA合用后的IC5Q值及藥效增加倍數(shù)
[0207]
[020引注："▲"表示PA可W提高化療藥作用
[0209] 藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0210] 實(shí)驗(yàn)例1:復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素的脂質(zhì)體與阿霉素溶液的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)比 較
[0211] 取大鼠6只，按體重隨機(jī)分成兩組，每組Ξ只大鼠，按2mg/kg劑量靜注給予0.5mg/ mL阿霉素溶液(大鼠編號(hào)為No. 1、No. 2、No. 3)、復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素脂質(zhì)體(其中 阿霉素濃度為〇.5mg/mL，大鼠編號(hào)為No.4、No.5、No.6)，分別于給藥前約0.25h和給藥后 0.083h、0.25h、0.化、比、化、地、化、1化、2地、4化取血，約200yL至肝素化試管中，于8000巧m 離屯、5min，分離出血漿，于-80°C保存供測試。
[0212] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:見表6~表9及附圖。
[0213] 表6.大鼠靜注給予2mg/kg阿霉素溶液后的血藥濃度(yg/L)
[0214]
[0215]
[0216] 表7.大鼠靜注給予2mg/kg阿霉素溶液后大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[0217]
[0218] 表8.大鼠靜注給予2mg/kg復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素脂質(zhì)體后的血藥濃度(μ g/L)
[0219]
[0220] 表9.大鼠靜注給予2mg/kg復(fù)方抗壞血酸棟桐酸醋/阿霉素脂質(zhì)體后大鼠體內(nèi)的藥 代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[0221]
[0222]實(shí)驗(yàn)結(jié)果:藥動(dòng)參數(shù)表明，靜注給予大鼠同樣劑量的阿霉素溶液和復(fù)方脂質(zhì)體后， 脂質(zhì)體組的AUC為溶液組的4.60倍，清除率約為溶液組的1/4,表明脂質(zhì)體減緩了藥物釋放， 延長了藥物的作用時(shí)間，增強(qiáng)了藥效。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，其特征在于，包括如下各組 分:阿霉素、棕櫚?？箟难狨ァ⒘字愇镔|(zhì)和膽固醇類似物;并且各組分之間的重量份比 如下： 阿霉素：棕櫚?？箟难狨ィ毫字愇镔|(zhì)：膽固醇類似物= 0.006~0.3:0.06~60: 203.3~290:96.7~9.67。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，其特征在于，阿 霉素:棕櫚?？箟难狨?磷脂類物質(zhì)：膽固醇類似物=〇 . 06~0.12:6~24: 203.3~273: 96.7~27。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，其 特征在于，所述的的磷脂類物質(zhì)選自磷脂酰膽堿類、磷脂酰甘油類、磷脂酰肌醇類、磷脂酰 乙醇胺類、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)鞘磷脂類中至少一種； 所述的膽固醇類似物選自膽固醇、膽固醇半琥珀酸酯、谷留醇中至少一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，所述的磷脂類物 質(zhì)選自單鏈或雙鏈磷脂。5. 根據(jù)權(quán)利要求4的復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，所述的雙鏈磷脂 選自二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酸磷脂酰膽堿(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰膽堿 (DMPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二軟脂 酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亞油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷 脂酸、二軟脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰絲氨酸； 所述的單鏈磷脂選自單棕櫚酸磷脂酰膽堿(MPPC)、單月桂酸磷脂酰膽堿(MLPC)、單肉 豆蔻酸磷脂酰膽堿(MMPC)、單硬脂酰磷脂酰膽堿(MSPC)、單肉蔻酸磷脂酰甘油、單月桂酸磷 脂酰甘油、單軟脂酸磷脂酰甘油、單硬脂酸磷脂酰甘油、單肉蔻酸磷脂酸、單月桂酸磷脂酸、 單軟脂酸磷脂酸、單硬脂酸磷脂酸、單油酸磷脂酰絲氨酸、單亞油酸磷脂酰肌醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，所述的磷脂類物 質(zhì)選自二肉豆蔻酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂、卵磷脂、腦磷脂、心磷脂中 至少一種； 所述的膽固醇類似物選自膽固醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方棕櫚酰抗壞血酸酯/阿霉素的組合物脂質(zhì)體，其特征在于，包 括如下各組分:阿霉素、抗壞血酸棕櫚酸酯、二肉豆蔻酸磷脂酰膽堿和膽固醇;并且各組分 之間的重量份比如下： 阿霉素：抗壞血酸棕櫚酸酯：二肉豆蔻酸磷脂酰膽堿：膽固醇= 0.06~0.21:6~24: 203.3~273:96.7~27。8. 根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，其特征在于，包 括如下各組分:阿霉素、抗壞血酸棕櫚酸酯、大豆磷脂和谷留醇；并且各組分之間的重量份 比如下： 阿霉素:抗壞血酸棕櫚酸酯:大豆磷脂:谷甾醇=〇. 06~0.21:6~24:203.3~273:96.7 ~27。9. 根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方棕櫚酰抗壞血酸酯/阿霉素的組合物脂質(zhì)體，其特征在于，包 括如下各組分:阿霉素:抗壞血酸棕櫚酸酯:二棕櫚酸磷脂酰膽堿:膽固醇半琥珀酸酯;并且 各組分之間的重量份比如下： 阿霉素:抗壞血酸棕櫚酸酯:二棕櫚酸磷脂酰膽堿:膽固醇半琥珀酸酯= 0.06~0.12:6 ~24:203.3~273:96.7~27。10. 根據(jù)權(quán)利要求3的復(fù)方棕櫚?？箟难狨?阿霉素的組合物脂質(zhì)體，其特征在于，包 括如下各組分：西紫杉醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、大豆磷脂和膽固醇；并且各組分之間的重量 份比如下： 阿霉素:抗壞血酸棕櫚酸酯:大豆磷脂:膽固醇=〇. 06~0.21:6~24:203.3~273:96.7 ~27。11. 權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的復(fù)方棕櫚酰抗壞血酸酯/阿霉素的組合物脂質(zhì)體在制備抗 腫瘤藥物中的應(yīng)用。12. 根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于:所述的腫瘤選自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺 癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、腦瘤、食管 癌。
【文檔編號(hào)】A61K47/24GK105878260SQ201610294390
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月29日
【發(fā)明人】盧楊, 王子厚, 楊越, 陳西敬, 趙娣, 李寧, 陳琪, 馬恩龍, 張玲
【申請人】陳西敬