專利名稱：治療癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶是存在于細(xì)胞核中催化DNA鏈斷裂和重新結(jié)合的酶，它控制DNA 的拓?fù)錉顟B(tài)。最近的研究還表明拓?fù)洚悩?gòu)酶還與RNA轉(zhuǎn)錄過程中模板超螺旋的調(diào)節(jié)有關(guān)。 哺乳動物拓?fù)洚悩?gòu)酶有兩種主要類型。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I通過進(jìn)行暫時性的單鏈斷裂-結(jié)合循環(huán)催化改變雙鏈DNA的拓?fù)錉顟B(tài)。相反，哺乳動物拓?fù)洚悩?gòu)酶II通過引起暫時性酶橋接的雙鏈斷裂，然后通過鏈傳遞和重新粘合改變DNA的拓?fù)鋵W(xué)。哺乳動物拓?fù)洚悩?gòu)酶II進(jìn)一步分成II α型和II β型。與拓?fù)洚悩?gòu)酶毒性物質(zhì)有關(guān)的抗腫瘤活性與其穩(wěn)定酶-DNA 可切割復(fù)合物的能力相關(guān)。這種酶-DNA可切割復(fù)合物的藥物誘導(dǎo)穩(wěn)定化將酶有效轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒劑。臨床應(yīng)用中的多種抗癌劑具有作為哺乳動物拓?fù)洚悩?gòu)酶II毒劑的潛在活性。它們包括阿霉素、放線菌素D、道諾霉素、VP-16、和VM-26 (替尼泊苷或鬼臼乙叉甙)。與起拓?fù)洚悩?gòu)酶II毒劑作用的臨床和實(shí)驗藥物的數(shù)量相反，目前僅有少數(shù)識別為拓?fù)洚悩?gòu)酶I毒劑的試劑。喜樹堿及其結(jié)構(gòu)相關(guān)類似物是被最廣泛研究的拓?fù)洚悩?gòu)酶I毒劑。二-和三苯并咪唑(Chen 等，Cancer Res. 1993，53，1332-1335 ；Sun 等，J. Med. Chem. 1995，38，3638-3644 ； Kim等，J. Med. Chem. 1996，39，992-998)，某些苯并[c]菲啶和原小檗堿類生物堿和它們的合成類似物(Makhey 等，Med. Chem. Res. 1995，5，1-12 Janin 等，J. Med. Chem. 1975， 18，708-713 ；Makhey 等，Bioorg. & Med. Chem. 1996，4，781-791)和真菌代謝物博格雷 (bulgarein) (Fujii 等，J. Biol. Chem. 1993，268，13160-13165)和傘托平(saintopin) (Yamashita 等，Biochemistry 1991，30，5838-5845)和吲哚咔唑(indolocarbazole) (Yamashita 等，Biochemistry 1992，31，12069-12075)已經(jīng)鑒定為拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 毒劑。其它已鑒定的拓?fù)洚悩?gòu)酶毒劑包括某些苯并[i]菲啶和噌啉化合物(參見LaVoie等，美國專利第6，140，328號和WO 01/32631).盡管這些化合物有用，但它們由于溶解度低而有些受限。FDA批準(zhǔn)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑是喜樹堿衍生物并包括CAMPT0SAR(伊立替康 (irinotecan))和 HYCAMTIN (拓?fù)涮婵?topotecan))。CAMPT0SAR (伊立替康)與 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合用作結(jié)腸或直腸轉(zhuǎn)移癌患者一線治療的成分。CAMPT0SAR. (伊立替康)還用于結(jié)腸或直腸轉(zhuǎn)移癌患者在初始基于氟尿嘧啶治療后的疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。SN-38是伊立替康公知的活性代謝物。HYCAMTIN (拓?fù)涮婵?用于此前有完全或部分應(yīng)答且離一線化療結(jié)束至少有45天的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的治療。如上所述，這些喜樹堿衍生物的缺陷在于低溶解度。因此，需要不是基于喜樹堿的對癌癥治療有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。國際專利申請PCT/US02/36901討論了式I的化合物。
權(quán)利要求
1.式I 化合物
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在干，所述A是CH。
3.如權(quán)利要求1-2中任ー項所述的應(yīng)用，其特征在干，所述B是CH。
4.如權(quán)利要求1-3中任ー項所述的應(yīng)用，其特征在干，所述Y是-0CH3。
5.如權(quán)利要求1-4中任ー項所述的應(yīng)用，其特征在干，所述Z是0CH3。
6.如權(quán)利要求1-5中任ー項所述的應(yīng)用，其特征在干，所述R1是用ー個或多個NRaRb基 團(tuán)取代的(C1-C6)烷基。
7.如權(quán)利要求1-6中任ー項所述的應(yīng)用，其特征在干，所述R3和R4—起是=0。
8.如權(quán)利要求1-7中任ー項所述的應(yīng)用，其特征在干，所述W是CH。
9.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在干，所述化合物是11，12-ニ氫-2，3- ニ甲氧 基-8，9-亞甲ニ氧基-11-12-( ニ甲基氨基)乙基}-5，6，11-三氮雜窟-12-酮，或其藥學(xué) 上可接受的鹽或前藥。
10.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在干，所述式I化合物是式VIII的化合物
11.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮； 或8，9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2- (N-甲基氨基)乙基]-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
12.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物是·11，12- 二氫-2，3- 二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[2-( 二甲基氨基)乙基]_5，6， 11-三氮雜菌-12-酮(E)；·2,3- 二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-ll-[(2- 二乙基氨基)乙基]-11H_5，6，11-三氮雜-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[ (2-二甲基氨基)-1-甲基乙基]-11Η-5，6， 11-三氮雜-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-(2-四氫呋喃基)甲基-11H-5，6，11-三氮雜-蓆 -12-酮；·2，3- 二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮雜-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基)乙基]-11H-5，6，11-三氮雜-蓆-12-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5- [2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]-5H- 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(批咯烷-1-基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5- (2-四氫呋喃基)甲基-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(羥基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；(8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；(8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-N，N- 二甲基氨基(羥甲基)乙基]_5H_ 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；(8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2，3-( 二羥基)丙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；(8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)乙基]_5，6- 二氫-二苯并[c，h]l，6-萘啶；(8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]_5，6- 二氫-二苯并[c，h]l，6-萘啶；(8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮； (2，3_二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-ll-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮雜蓆-12-酮；(8，9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶乙基)-5Η- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；(8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；(8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-甲酰基甲基-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或(8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥是結(jié)腸癌。
14.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
15.如權(quán)利要求1、13或14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基_2， 3-亞甲二氧基-5- [2- (N-甲基氨基)乙基]-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
16.如權(quán)利要求1、13或14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2， 3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮。
17.如權(quán)利要求1、13或14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基_2， 3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮的檸檬酸Τττ . ο
18.如權(quán)利要求1-12和15-17中任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在預(yù)防性或治療性處理結(jié)腸癌或多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用。
19.一種用于治療癌癥的藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述式I化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮； 8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；或8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
21.如權(quán)利要求19-20中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述癌癥是結(jié)腸癌。
22.如權(quán)利要求19-20中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
23.如權(quán)利要求19-20中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、NCI-H292肺癌、腎癌、H1299肺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。
24.如權(quán)利要求19-23中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
25.如權(quán)利要求19-23中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5- [2- (N-甲基氨基)乙基]-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮。
26.如權(quán)利要求19-23中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6_萘啶-6-酮的檸檬酸鹽。
27.式I化合物
28.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其特征在于，所述A是CH。
29.如權(quán)利要求27-28中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述B是CH。-項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述Y是-OCH3。 -項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述Z是0CH3。 項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述R1是用一個或多個NRaRb
30.如權(quán)利要求27-29中任
31.如權(quán)利要求27-30中任
32.如權(quán)利要求27-31中任-基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基。
33.如權(quán)利要求27-32中任-項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述民和禮一起是=0。
34.如權(quán)利要求27-33中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述W是CH。
35.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是11，12-二氫-2，3- 二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-{2- ( 二甲基氨基)乙基} -5，6，11-三氮雜窟_(dá)12_酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
36.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物是式VIII的化合物
37.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物是8，9-二甲氧基-2， 3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；8， 9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(隊^二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；或8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并 [c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
38.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物是·11，12-二氫-2，3-二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[2-( 二甲基氨基)乙基]_5，6， 11-三氮雜蓆-12-酮(E)；·2,3- 二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-ll-[(2- 二乙基氨基)乙基]-11H_5，6，11-三氮雜-窟-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[ (2-二甲基氨基)-1-甲基乙基]-11Η-5，6， 11-三氮雜-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11- -四氫呋喃基)甲基-11H-5，6，11-三氮雜-窟 -12-酮；·2，3- 二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮雜-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基)乙基]-11H-5，6，11-三氮雜-蓆-12-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5- [2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]-5H- 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(批咯烷-1-基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[244-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5- (2-四氫呋喃基)甲基-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(羥基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-N，N- 二甲基氨基(羥甲基)乙基]_5H_ 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2，3-( 二羥基)丙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)乙基]_5，6- 二氫-二苯并[c，h]l，6-萘啶；·8,9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]_5，6- 二氫-二苯并[c，h]l，6-萘啶；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·2，3_二甲氧基-8，9-亞甲二氧基-ll-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮雜蓆-12-酮；·8，9- 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5- (2-哌啶乙基)-5Η- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-甲酰基甲基-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或·8，9_ 二甲氧基-2，3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
39.如權(quán)利要求27-38中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌、 黑色素瘤、肺癌或腎癌。
40.如權(quán)利要求27-38中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥是結(jié)直腸癌、宮頸癌或乳腺癌。
41.如權(quán)利要求27、39或40所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是8，9_二甲氧基-2， 3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
42.如權(quán)利要求27、39或40所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是8，9_二甲氧基-2， 3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮。
43.如權(quán)利要求27、39或40所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是8，9_二甲氧基-2， 3-亞甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮的檸檬酸
44.如權(quán)利要求27-38和41-43中任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在預(yù)防性或治療性處理非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌或乳腺癌中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了用式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥治療某些癌癥的方法和藥物組合物其中A、B、W、Y、Z和R1具有說明書中定義的任何含義。
文檔編號A61K31/4375GK102395368SQ201080006822
公開日2012年3月28日 申請日期2010年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日
發(fā)明者B·泰謝爾, E·J·拉沃易, S·施米德 申請人:健贊股份有限公司, 羅格斯，新澤西州立大學(xué)