專利名稱：作為crth2受體拮抗劑的吲哚衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
前列腺素D2 (PGD2)是花生四烯酸的環(huán)加氧酶代謝物。其響應(yīng)于免疫學(xué)攻擊而從肥大細(xì)胞和TH2細(xì)胞中釋放，并且在不同生理事件例如睡眠和變態(tài)反應(yīng)中起著作用。POT2的受體包括“DP”受體、在TH2細(xì)胞(“CRTH2” )上表達(dá)的趨化物受體同源分子和“FP”受體。這些受體是被POT2活化的G-蛋白偶聯(lián)受體。CRTH2受體及其在包括T 輔助細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞的不同細(xì)胞上的表達(dá)在下列文獻(xiàn)中有描述:Abe等人， Gene 227:71-77，1999，Nagata等人，F(xiàn)EBS Letters 459 195-199，1999 以及Nagata等人，The Journal of Immunology 162:1278-1286，1999 (描述了 CRTH2 受體)。Hirai 等人，J. Exp, Med. 193:255-261，2001 指出 CRTH2 是 PGD2 的受體。W02007019675 公開了下式的 CRTH2 拮抗劑
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中I lb、Y2和Z各自是H。
3.具有式Ia的權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽
4.具有式Λ的權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Y1是-C(R3) (R4)-任選取代的苯基或-CH2O-任選取代的苯基，且(i) R3和R4的一個是H或0H，且另一個是H、-CV3烷基或任選被取代的苯基；或(ii) R3> R4和它們所連接的碳原子一起形成_C3_6環(huán)烷基；或(iii) R3和R4 —起形成-C^3烷叉基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y1是任選被1或2個鹵素原子取代的-C(R3) (R4)-苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3和R4的一個是H或0H，且另一個是H、-C1^3 烷基或任選被1或2個鹵素原子取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3、R4和它們所連接的碳原子一起形成_C3_6環(huán)焼基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中民和R4—起表示-CV3烷叉基。
10.選自下列的化合物[7-(4-芐基-[1，2，3]三唑-1-基)-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-甲氧基-苯基)_[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-芐基-[1，2，3]三唑-1-基)-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸；(7-{5-[(2，6- 二氯苯氧基)甲基]-1Η-1，2，3_三唑-1-基}_6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] O引哚-10-基)乙酸;(7- {5- [1- (4-氟-苯基)-1-羥基-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基} -6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸;{7-[5-(1_苯基-環(huán)戊基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-芐基-[1，2，3]三唑-1-基)-4-氟-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸；{4-氟-7-[5- (4-氟芐基)-IH-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2- α ] 吲哚-10-基}-乙酸；{(7R) -4-氟-7- [5- (4-氟芐基)-IH- [1，2，3]三唑-I-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1，2-α]-吲哚-10-基}_乙酸；[3-(5-芐基-[1，2，3]三唑-1-基)-1，2，3,4-四氫-咔唑_9_基]-乙酸； {744-(4-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[4-(4-甲烷磺?；被?丁基)_[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；{744-(1-羥基-2-甲基-丙基)_[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；{744-(1-羥基-2-苯基-乙基)_[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(4-苯氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-6，7，8，9_四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-甲磺?；?苯基)_[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 吲哚-10-基}-乙酸；(7- {4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-[1，2，3]三唑-1-基} -6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸;{744-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 吲哚-10-基}-乙酸；[744-萘-1-基-[1，2，3]三唑-1-基)-6，7，8，9-四氫卩比啶并[1, 2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{744-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-α ] 吲哚-10-基}-乙酸；{7-[5-(4_ 氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苯氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-6，7，8，9_四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸；(7-{5-[(4_溴苯基)-羥基-甲基]_[1，2，3]三唑-1-基}-6，7，8，9_四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；4-[3-(10-羧甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2_α]吲哚-7-基)_3Η_[1，2，3]三4唑-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；[7-(5-環(huán)己基_[1，2，3]三唑-1-基)-6，7，8，9_四氫卩比啶并[1，2-α]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[5-(9_羥基-9Η-芴-9-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-α ] 吲哚-10-基}-乙酸；(7-{5-[1-(4-氟苯基)_乙烯基]_[1，2，3]三唑-1-基}-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；(7- {(R) -5-[雙-(4-氟苯基)-羥基-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基} -6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸；{(R)-7-[5-(4-氟芐基)-[1，2，3]三唑-1-基]_6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；{(R)-7-[5-(l-苯基乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；((R)-7-{5-[雙-(4-氟苯基)-甲基]_[1，2，3]三唑-1-基}-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；((R) -7- {5- [1- (4-氟苯基)-1-羥乙基]-[1，2，3]三唑-I-基} -6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；{4-氟-7-[5-(1-苯基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-α ] 吲哚-10-基}-乙酸；{7-[5-(3，4- 二氟芐基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基]_4_ 氟-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α] O引哚-10-基}乙酸;{7-[5-(4-氯芐基)-1Η-1，2，3-三唑-1-基]_4_ 氟-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2_ α ] 吲哚-ιο-基}乙酸；和{7-[5- (2，2，2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)-1Η-1, 2，3-三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基}乙酸； 及其藥用鹽。
11.選自下列的化合物[7-(5-芐基-[1，2，3]三唑-1-基)-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸；(7- {5-[1- (4-氟苯基)-1-羥基-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基} -6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；{7-[5-(1_苯基-環(huán)戊基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-芐基-[1，2，3]三唑-1-基)-4-氟-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸；{4-氟-7-[5- (4-氟芐基)-IH-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2- α ] 吲哚-10-基}-乙酸；{(7R) -4-氟-7- [5- 氟芐基)-IH- [1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1，2-吲哚-10-基}_乙酸;5(7-{5-[1-(4-氟苯基)_乙烯基]_[1，2，3]三唑-1-基}-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；(7- {(R) -5-[雙-(4-氟苯基)-羥基-甲基]-[1，2，3]三唑-1-基} -6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸;{(R)-7-[5-(4-氟芐基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；{(R)-7-[5-(l-苯基乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸；((R)-7-{5-[雙-(4-氟苯基)-甲基]_[1，2，3]三唑-1-基}-6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；((R) -7- {5- [1- (4-氟苯基)-1-羥乙基]-[1，2，3]三唑-I-基} -6，7，8，9-四氫吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸；和{4-氟-7-[5-(1-苯基乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-6，7，8，9-四氫吡啶并[1,2-α] 吲哚-10-基}-乙酸；及其藥用鹽。
12.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥用載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括第二活性成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述第二成分是白三烯調(diào)節(jié)劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述第二成分是選自孟魯司特、普侖司特和扎魯司特及各自的藥用鹽中的白三烯受體拮抗劑。
16.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防CRTH2介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
式(I)的化合物是PGD2受體CRTH2的拮抗劑，因此可用于治療和/或預(yù)防CRTH2介導(dǎo)的疾病如哮喘。
文檔編號A61K31/4192GK102333771SQ201080010563
公開日2012年1月25日 申請日期2010年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月24日
發(fā)明者C.伯泰勒特, J.梅瑟, J.科盧奇, K.維爾納夫, M.博伊 申請人:默克加拿大有限公司, 默沙東公司