專利名稱：富含omega-3的水包魚油非口服營養(yǎng)乳狀液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種至少含有ω-3酸甘油三酯和中鏈甘油三酯的乳狀液和組合物。 該乳狀液可以是一種水包油乳狀液。該乳狀液和組合物可用于例如腸外給藥。
背景技術(shù)：
水包油腸外乳狀液已在臨床上被用于營養(yǎng)和醫(yī)療目的。在各種被采用的油類中， 歷史上，大豆油約在50年前就首次被采用，因此具有最多的臨床經(jīng)驗。腸外乳狀液在國際公開號WO 97/19683、美國專利號5，874，470和美國專利申請公開號2004/0Μ7693中有描述。美國專利申請公開號2004/0Μ7693公開了一種等滲的脂質(zhì)乳狀液，當(dāng)該乳狀液不含植物油時，以乳化液中脂質(zhì)總含量計，該乳狀液包含(i )重量百分數(shù)為約60%至約95% 的中鏈甘油三酯和( )重量百分數(shù)為約5%至40%的魚油。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種乳狀液，該乳狀液包括油成分和水成分。該油成分包括
含量占油成分的重量的約60%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的ω-3脂肪酸，該ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的EPA和DHA，該EPA和DHA的總量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和
至少一種中鏈甘油三酯油，其中該至少一種的中鏈甘油三酯油的總量占油成分的重量的約10%至約40%。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種適合用作水包油乳狀液的油成分的油組合物，該油組合物包括
含量占組合物的重量的約60%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的ω-3脂肪酸，該ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的EPA和DHA，該EPA和DHA的總量占魚油甘油三酯中的脂肪酸的總重量的至少45% ；和
至少一種中鏈甘油三酯油，其中該至少一種中鏈甘油三酯油的總量占組合物的重量的約10%至約40%ο根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種乳狀液，該乳狀液包括油成分和水成分，該油成分包括含量占乳狀液中油成分的重量的大于50%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的ω-3脂肪酸，該ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的EPA和DHA，該EPA和DHA的總量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和中鏈甘油三酯油。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種乳狀液，該乳狀液包括油成分和水成分，該油成分包括
含量占乳狀液中油成分的重量的約31%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的ω-3脂肪酸，該ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中的脂肪酸的總重量的至少60%，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的EPA和DHA，該EPA和DHA的總量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和中鏈甘油三酯；
其中該乳狀液為水包油乳狀液，并且該乳狀液中油成分的濃度為5 g/100 mL至小于20 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的濃度為大于20 g/100 mL至30 g/100 mL。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種乳狀液，該乳狀液包括油成分和水成分，該油成分包括
含量占乳狀液中油成分的重量的約31%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的ω-3脂肪酸，該ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的EPA和DHA，該EPA和DHA的總量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ； 中鏈甘油三酯油；和植物油。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種乳狀液，該乳狀液包括油成分和水成分，該油成分包括
含量占乳狀液中油成分的重量的約31%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的ω-3脂肪酸，該ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯的EPA和DHA，該EPA和DHA的總量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和中鏈甘油三酯；
其中該乳狀液為水包油乳狀液，并且該乳狀液中油成分的濃度為5 g/100 !^至17.5 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的濃度為22.5 g/100 mL至30 g/100 mL。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種水包油乳狀液，該水包油乳狀液包括
a)由用脂肪酸酯化的甘油構(gòu)成的魚油甘油三酯，其中所述脂肪酸包括含量占所述脂肪酸重量的至少45%的EPA和DHA，并且ω -3脂肪酸總量占所述脂肪酸重量的至少60% ；和
b)至少一種中鏈甘油三酯油；
其中，以重量計，魚油甘油三酯的含量占油成分的總重量的至少51%，并且中鏈甘油三酯的含量占油成分的總重量的10%至49%。根據(jù)另一個示例性的方面，魚油甘油三酯的含量以重量計占油成分的總重量的51% 至 90%ο根據(jù)另一個示例性的方面，油成分還包含植物油。根據(jù)另一個示例性的方面，植物油的含量以重量計最多占水包油乳狀液中油成分的總重量的ιο%，優(yōu)選為m至8%。根據(jù)另一個示例性的方面，所述植物油選自大豆油、紅花油以及它們的混合物。根據(jù)另一個示例性的方面，所述水包油乳狀液包含的油成分的量為5至30 g/100mL，優(yōu)選為 15 至 25 g/100mL，例如 20 g/100mL 乳狀液。根據(jù)另一個示例性的方面，所述水包油乳狀液還含有至少一種磷脂乳化劑成分， 該成分優(yōu)選選自來自蛋或大豆的磷脂。根據(jù)另一個示例性的方面，磷脂乳化劑成分為磷脂酰膽堿。根據(jù)另一個示例性的方面，磷脂乳化劑成分含量為磷脂與甘油三酯的重量比為 0. 05 至 0. 07，優(yōu)選為 0. 06。根據(jù)另一個示例性的方面，水包油乳狀液還含有等滲劑，其濃度范圍優(yōu)選為20至 25 g/L。根據(jù)另一個示例性的方面，水包油乳狀液含有作為等滲劑的甘油。根據(jù)另一個示例性的方面，水包油乳狀液含有pH調(diào)節(jié)劑。根據(jù)另一個示例性的方面，水包油乳狀液含有作為pH調(diào)節(jié)劑的油酸鈉。根據(jù)另一個示例性的方面，pH調(diào)節(jié)劑的濃度范圍最大為3 g/L。根據(jù)另一個示例性的方面，乳狀液的pH值范圍為6至9，優(yōu)選為6至8. 5，更優(yōu)選為 7. 5 至 8. 5。根據(jù)另一個示例性的方面，水包油乳狀液還含有抗氧化劑，抗氧化劑的濃度范圍優(yōu)選最大為1 g/L。根據(jù)另一個示例性的方面，抗氧化劑為α -生育酚。根據(jù)另一個示例性的方面，乳狀液可腸外適用。根據(jù)另一個示例性的方面，油滴的平均液滴直徑在20° C時小于250 nm，優(yōu)選小于 MO nm。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種包含水包油乳狀液或由水包油乳狀液組成的藥物組合物。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種用于全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)、呼吸窘迫綜合癥(RDQ、營養(yǎng)和/或飲食引起的肝病、因醫(yī)生的治療引起的肝病、由疾病引起的肝病、免疫調(diào)節(jié)、頭部創(chuàng)傷、術(shù)后手術(shù)應(yīng)激、心肌梗死和囊腫性纖維化疾病的預(yù)防和治療的藥物組合物。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種包含按歐洲藥典1352的規(guī)格的富集魚油的組合物，該富集魚油是“加工油”，與自然資源相比，其被加強以含有更高比例的生物活性ω-3脂肪酸。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物含有魚油中的ω-3 必需脂肪酸(EFA)和ω-6必需脂肪酸，其中ω-6必需脂肪酸的含量為可最小化由致炎脂肪酸中介物(pro-inflammatory fatty acid mediator)的過度攝入造成的負面臨床影響。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種乳狀液，其最終的水包油乳狀液濃度范圍為約5 g/100 mL至約30 g/100 mL，例如濃度為20 g/100 mL。
根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物包括中鏈甘油三酯(MCT) 油的中鏈脂肪酸(FA)，其中該中鏈FA的含量為有效地促進魚油的代謝清除。例如MCT的含量為有效地促進長鏈甘油三酯的代謝清除。根據(jù)另一個示例性的方面，MCT可用作適當(dāng)?shù)哪芰縼碓?，該能量來源至少在氮素?jié)約性(nitrogen-sparing property)方面等同或相當(dāng)于長鏈甘油三酯，但不會對病人的發(fā)炎過程產(chǎn)生代謝影響。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物包括含量可有效保持乳狀液穩(wěn)定性的MCT。根據(jù)另一個示例性的方面，乳狀液的油來源中的飽和長鏈脂肪酸(LCFA)的濃度被減少，這可以減少如炎癥、葡萄糖耐受不良和/或胰島素抵抗等有害臨床影響。
根據(jù)另一個示例性的方面，乳狀液的油相的組分可被調(diào)節(jié)以使對靜脈營養(yǎng)支持的反應(yīng)最優(yōu)化。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種乳狀液的油相的組合物，該組合物可包括n3-FA，n3-FA的含量為可有效地施加期望的藥理作用，例如減輕有害的炎癥反應(yīng)或保持重要器官功能。根據(jù)另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物可包含甘油三酯的最佳平衡，從而減少或消除可由常規(guī)的水包油乳狀液的腸外給藥引起的毒性。
具體實施例方式本發(fā)明的一個示例性的實施例涉及一種新型的腸外脂質(zhì)乳狀液組合物，其包括 相對高濃度的來自魚油甘油三酯的油，高度富集有長鏈ω-3 (η-3)脂肪酸(n3_FA)；相對低濃度的來自中鏈甘油三酯(MCT)的中鏈脂肪酸；并且可選地包括一定含量的長鏈ω-6 (η-6)脂肪酸(n6-FA)。這里所用的術(shù)語“魚油”屬于魚油中存在的成分，例如甘油三酯成分，以及從魚油中獲取的衍生物或產(chǎn)品，例如甘油三酯。在一個示例性的實施例中，所述的魚油甘油三酯包括從魚油中得到或合成的甘油三酯。例如，所述的魚油甘油三酯可以包括人工合成得到的油，這種油含有重新酯化的、從魚油中得到的ω-3脂肪酸。例如，這種人工合成得到的油可以根據(jù)一個富集過程從魚油中得到，該過程有效地從例如某些不合需要的脂肪酸(如飽和長鏈FA)中分離出期望的脂肪酸(如EPA、DHA等ω-3脂肪酸)。這種富集過程例如可通過分子蒸餾和/或過濾進行分離。在一個示例性的實施例中，該人工合成得到的油可以符合 EP 1352 (歐洲藥典1352)的方式獲得，這將在下面進行討論。從魚油中獲得的油可以包含濃度高于自然來源的n3-FA。中鏈甘油三酯(MCT)中的中鏈脂肪酸可以是飽和的中鏈脂肪酸。n6-FA可以從植物油中獲得，從而滿足EFA (必需脂肪酸)需要。在一個實施例中，乳狀液的組合物可以是穩(wěn)定的，有正常的代謝清除，和/或良好的病人耐受性。例如，該乳狀液可以是一種水包油(o/w)乳狀液。
一種示例性的油從魚中獲得，且可以富含多重不飽和的、生物活性的ω-3脂肪酸。乳狀液的油成分可以含有魚油甘油三酯，比如富含ω-3酸甘油三酯的魚油甘油三酯。魚油甘油三酯的含量可占乳狀液中油成分的總重量的約31%至約90%，或者約41%至約90%，或者約45%至約90%，或者大于50%至約90%，或者約51%至約90%，或者約55%至約90%，或者約 60%至約90%，或者約61%至約90%，或者約70%至約90%，或者約71%至約90%，或者約80% 至約90%，或者約40%至約80%，或者約50%至約70%，或者約60%至約65%。例如，通過使用示例性范圍的魚油甘油三酯，傳遞到人體中的酯化的ω-3脂肪酸的量會增加。例如，申請人已認識到ω-3脂肪酸的絕對攝入量(absolute intake)的臨床意義，并且ω-3脂肪酸的絕對攝入量可通過使用如示例性范圍的魚油甘油三酯而增加。申請人已認識到至少在某些應(yīng)用中，例如在心血管健康指標中，ω-3脂肪酸的絕對攝入量能成為比ω-3脂肪酸與ω-6 脂肪酸的比率更準確的總功效指標。參見如Manley等，2007。魚油甘油三酯可以是20至22碳化合物，可以含有3個或更多個位于長鏈脂肪酸 (LCFA)分子中甲基端起3號位的雙鍵。各種脂肪酸(FA)的標準表示法包括1)碳數(shù)，其后為 2)雙鍵數(shù)，最后為3)雙鍵相對于甲基的位置(或者當(dāng)為來自魚油中的LCFA情況時為“n3”)。 特別地，海洋油類可以高度富集兩類主要的n3-FA，即二十碳五烯酸(即EPA (20:5n3))，和二十二碳六烯酸(即DHA (22:5n3))。海洋油類可以包括相對含量較少的其他n3_FA，如二十二碳五烯酸(即DPA(22:6n3))。水包油腸外脂質(zhì)乳狀液的魚油成分可包括來自多種多脂魚科的油類，例如以下種類鍵科(如沙丁魚)、鰺科(如鯖)、鯡科(如鯡魚)、胡瓜魚科(如銀白魚)、鮭科(如鮭魚)、鯖科(如金槍魚)。在歐洲藥典(EP)中，有兩篇專論與魚油相關(guān)(EP 1352，EP 1912，2008)(即標題為“ω-3酸甘油三酯”的EP 1352，和標題為“富含ω-3酸的魚油”的EP 1912)。專論 EP 1352與EP 1912的本質(zhì)區(qū)別在于在EP 1352中對于生物活性n3_FA的組分和要求比在 EP 1912 中高很多(EP 1352 :EPA + DHA ^ 45% ；總 n3_FA 彡 60%，而 EP 1912 =EPA 彡 13% ； DHA彡9% ；總n3-FA彡28%)。EP 1912中的n3_FA水平與自然中含量一致。通過對比，在 EP 1352中，ri3-FA濃度顯著較高，并且可通過富集過程(如分子蒸餾)獲得，通過富集過程可去除某些不合需要的LCFA，如肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸。通過這些操作，所存在的所有 FA，尤其是n3-FA的含量，會成比例地提高(Driscoll，2008a)。在一個示例性的實施例中，魚油甘油三酯可以包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3 脂肪酸，該ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量的至少60%。在一個示例性的實施例中，魚油甘油三酯可以包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，該EPA和DHA的總含量占魚油甘油三酯的脂肪酸的總重量的至少45%。例如，表現(xiàn)為甘油三酯形式的脂肪酸可被稱為酯化的脂肪酸。本文的脂肪酸和ω-3脂肪酸(例如EPA和DHA)指根據(jù)EP 1352的魚油甘油三酯中此種酸的組成部分。例如，上述的脂肪酸和ω-3脂肪酸(例如EPA和DHA) 當(dāng)存在于魚油甘油三酯中時可為它們的酯化形式。魚油甘油三酯可以包含至少一種n6-FA，例如多種n6-FA。該至少一種n6_FA可以包括如花生四烯酸，即AA (20:4n6)，和亞油酸，即LA (18:2η6)。此外或者可選地，還可以含有n3-FA的α -亞麻酸，即ALA(18:3n3)。例如，該至少一種n6_FA的總含量可占乳狀液中油成分的重量的約0. 1%至約1. 0%，或約0. 2%至約0. 9%，或約0. 3%至約0. 8%，或約0. 4% 至約0. 7%,或約0. 5%至約0. 6%ο乳狀液的油成分的示例性第二種成分可以包括至少一種中鏈甘油三酯(MCT)油， 例如，這些MCT油具有多種示例性的濃度。例如，該至少一種MCT油的含量可占乳狀液中油成分的總重量的約10%至約69%，或約10%至約40%，或約10%至約30%，或約10%至約20%，或約10%至約15%，或約20%至約60%，或約30%至約50%，或約40%至約45%。例如，通過使用示例性濃度范圍的MCT，傳遞給人體的酯化ω-3脂肪酸的量會提高。例如，通過使用示例性濃度的MCT，傳遞給人體的酯化ω-3脂肪酸的量可以因使用相對小量的MCT而提高，同時仍然能實現(xiàn)有益的代謝清除和乳狀液的物理化學(xué)穩(wěn)定性。例如，該至少一種MCT油可以包括飽和中鏈脂肪酸，如多種飽和中鏈脂肪酸。在一個示例性的實施例中，MCT包括含有6至12個碳原子的脂肪酸的混合物。該MCT油可以從如水果或蔬菜的植物中獲得，如從多種植物中獲得。該MCT油可以包含辛酸(例如，含量占 MCT油的重量的約50%至約80%)，辛酸是一種8碳飽和FA (8:0)。該MCT油也可以包含癸酸(例如，含量占MCT油的重量的約20%至約50%)，癸酸是一種10碳飽和FA(10:0)o例如， 中鏈甘油三酯可以包含辛酸和癸酸，含量占MCT油的重量的至少90%。本發(fā)明中使用的MCT 油可以滿足標題為“甘油三酯，中鏈”的EP專論0868 (EP 0868, 2008)的要求。油成分可任選地含有植物油。該植物油可以包括例如大豆油、紅花油或它們的組合。植物油例如可以富含n6-FA、LA,和/或可含有相對較少含量的n3_FA、ALA。乳狀液可任選地含有至少一種額外的組分，即藥用輔料。該至少一種額外的組分可以包括卵磷脂、油酸鈉、甘油、α -生育酚、氫氧化鈉和/或無菌水。這些組分可以用于例如穩(wěn)定乳化劑和使其使用適用于根據(jù)藥典規(guī)格的靜脈給藥。水包油腸外乳狀液臨床上可以用于營養(yǎng)和醫(yī)療目的。在各種使用的油類中，歷史上約50年前豆油就被首次成功地應(yīng)用于臨床環(huán)境，因此形成了最多的臨床經(jīng)驗，但更近期的劑型包含了其他的油類，如MCT、魚油和橄欖油。作為營養(yǎng)補充劑，水包油腸外乳狀液被用于患有由例如腸系膜動脈血栓造成的胃腸道功能失調(diào)、需要大規(guī)模小腸切除從而產(chǎn)生被稱為“短腸綜合癥”的病人。這類病人的腸是不足的，因此無法吸收充足的主要營養(yǎng)素(蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪)和微量營養(yǎng)素(電解質(zhì)、維生素和礦物質(zhì))。還有其他靜脈營養(yǎng)的臨床適應(yīng)癥(如放射性腸炎、腸梗阻和高輸出回腸造口術(shù)等)同樣需要終生的靜脈營養(yǎng)。在其他臨床例子中，靜脈營養(yǎng)被用作臨時的治療策略，例如在危重病人中支持身體對于創(chuàng)傷和感染的代謝反應(yīng)。在沒有口服攝入的情況下，這些分解代謝的條件會造成的身體必需蛋白質(zhì)的大量日損失和深遠的能量虧損。如果伴有已經(jīng)存在的營養(yǎng)不良或因其而導(dǎo)致長期無營養(yǎng)干預(yù)，營養(yǎng)干預(yù)的缺失會顯著增大臨床發(fā)病或死亡的風(fēng)險(Driscoll，2008b)。在水包油腸外乳狀液包含魚油的情況下，這些乳狀液可以從n-3 FA (如EPA、DHA) 和n-6 FA (如AA)中提供人體不能合成的必需脂肪酸(EFA)。在腸外水包油乳狀液包含大豆油的情況下，這些乳狀液可以以ALA (對于n3-FA來說)和LA (對于n6_FA來說)的形式提供EFA的前體。再者，歷史上大豆油是基于提供足夠濃度(7至11%)的ALA和非常高含量(50至55%)的LA來防止EFA不足而被采用的。用基于大豆油的腸外乳狀液來滿足EFA 的需求，需要1至4%的日最少卡路里(Bistrian，2003)。因此，例如在2000千卡的成人飲食中，1%的卡路里攝入量(LA或者約50%的大豆油)會轉(zhuǎn)化成約40千卡，或者每天最少約 3. 5g大豆油(相當(dāng)于17. 5mL 20%的脂質(zhì)乳狀液);對于100千卡新生兒飲食，1%的卡路里攝入量會轉(zhuǎn)化成2千卡(約每天0. 2g或ImL大豆油乳狀液)來滿足EFA的需求。除了作為EFA的來源之外，腸外脂質(zhì)乳狀液還可以作為每日的能量或卡路里來源，通常用以替代以靜脈給藥的碳水化合物(水合的右旋糖或葡萄糖)方式提供的部分卡路里。將葡萄糖和脂質(zhì)同時開藥作為能量來源(或“混合燃料系統(tǒng)”)可避免與高劑量靜脈葡萄糖相關(guān)的重大代謝并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括高血糖癥和增加的傳染風(fēng)險、由于肝臟中葡萄糖到脂肪的代謝轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的肝臟損傷，由于與有肺功能損傷的病人的肝臟脂肪生成相關(guān)的過度二氧化碳產(chǎn)生導(dǎo)致的增加的呼吸機能失調(diào)，和其他有害影響。作為卡路里的每日來源，來自腸外脂質(zhì)乳狀液的脂肪攝入量的通常開藥范圍為總卡路里攝入量的20至40%。因此，例如在2000千卡的成人飲食中，脂肪占400至800千卡，或約每天44至88 g，相當(dāng)于約每日220至440 mL的20%水包油乳狀液。對于每天100千卡的新生兒的飲食，脂肪相當(dāng)于 20至40千卡或者約每天2. 2至4. 4 g，相當(dāng)于每天10至20 mL的同樣的20%脂質(zhì)乳狀液。雖然基于大豆油的腸外乳狀液是在1961年首次被采用的安全靜脈水包油分散劑，因此這個配方在世界范圍內(nèi)使用最廣泛，但是大豆油并非在臨床環(huán)境中使用的最佳脂質(zhì)。作為植物來源的長鏈甘油三酯(LCT)，在該油中發(fā)現(xiàn)的最大量的“ω”脂肪酸是作為多重不飽和的、必需(前體)n6-FA的LA (50飛5%)，然后是作為單不飽和的、非必需n9_FA的油酸(18:ln9)(對 26%)，然后是作為多重不飽和的、必需(前體)n3-FA的ALA (7至11%)。 由于作為n6-FA的LA占主要地位，并且考慮到它的致炎作用以及它是有高度血管活性的、 包括前列腺素、凝血噁烷和高效力的免疫調(diào)節(jié)性“4-系列”白三烯的“2-系列”類二十烷酸的前體，大豆油可能不利地增強全身炎癥反應(yīng)和/或惡化重要器官的某些功能的退化。例如，在伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征(S^S)的重大疾病中，由基于大豆油的腸外乳狀液的注入 (infusion)而產(chǎn)生的“2-系列”類二十烷酸會使有呼吸窘迫綜合征的病人的肺功能惡化。 例如，在成人中，基于大豆油的腸外乳狀液的注入對肺產(chǎn)生了兩種不同的有害影響，該影響已被證實是注入速度依賴性的(Mathru et al, 1991 )。在一種情況下，超過10小時的IOOg 的20%的基于大豆油的腸外乳狀液(即500mL)的注入會造成分流分數(shù)由注入前水平顯著提高，這可能是由于前列腺素介導(dǎo)的肺部血管舒張引起的。這種作用與呼吸窘迫時血流量隨著通氣不良的肺段成比例地減少(稱為缺氧性肺血管收縮)的普通生理反應(yīng)相反。這導(dǎo)致肺部正常的平衡通氣和灌注之間的非生理性的不匹配，這樣身體不能灌注肺部的通氣不良區(qū)域。相比之下，同樣的乳狀液，但是只注入5個小時，已經(jīng)表明會產(chǎn)生相反的效果，即，血管收縮，這由平均肺動脈壓的顯著提升可以證實，并且能夠通過增大缺氧性肺血管收縮反應(yīng)至可能的病理程度(如肺動脈高壓)來使呼吸功能惡化。對于幼兒，富含n6-FA的腸外脂質(zhì)乳狀液的注入會造成類似的有害肺部反應(yīng)(Prasertsom et al, 1996)。另一個證明與常規(guī)的基于大豆油的、富含促炎性n6-FA的腸外乳狀液的施用有關(guān)的潛在有害影響的臨床實例涉及肝中毒。例如，患有SIRS的重病幼兒，長時間注入基于大豆油的腸外乳狀液會引致一種被稱為腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病或PNALD的病理狀態(tài)。PNALD通常因幼兒腸外營養(yǎng)的長期使用而產(chǎn)生，并且可能導(dǎo)致肝功能衰竭并需要做肝移植。與PNALD 相關(guān)的臨床發(fā)現(xiàn)包括在肝功能測試中觀察到的血液成分(如血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)的非正常升高，這是由于肝臟脂肪積累而導(dǎo)致的，并最終導(dǎo)致器官衰竭(Gura et al, 2006)。肝臟損傷的機理尚未完全理解，但已經(jīng)表明由“兩次打擊(two-hit)”理論而產(chǎn)生。 第一次“打擊”發(fā)生于肝臟的脂肪積累或脂肪肝期間。隨后的第二次“打擊”發(fā)生于一系列隨后的步驟中，這些步驟起于炎癥和細胞退化，隨后是活性氧或過氧反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并最終導(dǎo)致肝組織損傷(Paquot et al, 2005)?；加蠵NALD的幼兒，在一年的診斷中死亡率接近100% (Wales et al. , 2005)。長期暴露于大豆油腸外乳狀液對需要長期腸外營養(yǎng)的成人也會造成對肝臟的有害影響(Ling et al, 2001)。
因此，在一個示例性的實施例中，包含高含量的富含n6-FA的甘油三酯的腸外脂質(zhì)乳狀液并不是最佳的，而且會造成需要靜脈營養(yǎng)的病人的顯著有害事件。因此，能夠降低 n-6 FA含量和它們伴隨的促炎效果的替代性脂質(zhì)來源的開發(fā)具有非常大的臨床效益。在橄欖油中發(fā)現(xiàn)的n9-FA (如較少促炎性的單不飽和脂肪酸)的使用可能有顯著的效益。然而， n3-FA (如產(chǎn)生“3-系列”類二十烷酸的多重不飽和脂肪酸)的使用可能有最好的臨床效益。 實際上，來自已表明有很好前景且有最少的促炎性的重要ω族脂肪酸的n3-FA也顯示出對重要器官的有利影響，還可以產(chǎn)生重要的免疫調(diào)節(jié)效果(Wanten，2007)。因此，理想的腸外脂質(zhì)乳狀液將是穩(wěn)定的，能提供充足EFA供給，能提供密集的能量或卡路里來源，最小化促炎性FA的有害影響，改善重要器官的功能，并且特別是在重大疾病中具有醫(yī)療上有益的免疫調(diào)節(jié)作用。本文公開的示例性實施例應(yīng)用了一種新組合物，該組合物包含油類(如MCT和 LCT),并且具有新劑量的多種飽和中鏈脂肪酸(例如8至10碳MCFA)和大部分的源于生物學(xué)上重要的、n3和π6族必需FA的不飽和長鏈脂肪酸(例如18至22碳LCFA)。在腸外水包油脂質(zhì)乳狀液的最終油成分中，最終的油相可以由期望的油類的簡單“物理”混合或摻雜制得。作為選擇，可以通過水解不同油類的甘油骨架的FA，隨后進行隨機的酯交換反應(yīng)而產(chǎn)生優(yōu)選且相似的甘油三酯組合，來制得具體定制的“結(jié)構(gòu)化的”甘油三酯混合物?；蛘?，通過區(qū)域(如sn-Ι和sn-3位點)特異性的或FA特異性的經(jīng)選擇的脂肪酶的催化合成，從而生成出更加純凈形式的化學(xué)上定義的結(jié)構(gòu)化的甘油三酯，來制得“結(jié)構(gòu)化的”甘油三酯。無論它們是如何制備的，所得的乳狀液由多種甘油三酯和脂肪酸的混合物構(gòu)成，它們主要來自魚油、 MCT油并且以特定的比例混合。無論如何，當(dāng)在表1的范圍和規(guī)格之內(nèi)提供時，制劑可以產(chǎn)生新的最終脂質(zhì)混合物，它可以用作1)卡路里的密集來源，其含有2)作為主要脂質(zhì)來源的高度富集的魚油；3)最小量、但含量充足的ω-6脂肪酸；4)充足含量的MCT油，以促進靜脈輸注時的代謝清除；5)充足含量的MCT油，以促進乳狀液的穩(wěn)定性；和/或6)可選地，作為為滿足ω-6需求的必需脂肪酸的額外來源的一小部分大豆油。在一個示例性的實施例中，乳狀液中油的濃度可以是任意合適的濃度。例如，制劑中油的最終濃度可以是20%水包油，或20 g每IOOmL乳狀液。更一般地，例如，水包油乳狀液中油成分的含量可以是5 g/100 mL至30 g/100 mL。在一個示例性的實施例中，水包油乳狀液中油成分的含量可以是5 g/100 !1^至17.5 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的含量可以是 22. 5 g/100 mL 至 30 g/100 mL。最終制劑的成分分可被定制從而優(yōu)化所有組分的比率，以解決大量的臨床和制藥問題。另外，給定的制劑可能按期望含有一種特定組分或一組特定組分，從而處理一種或多種特定的醫(yī)學(xué)疾病和/或滿足制藥目的，從而形成組分上的各種變化，以形成各種不同的制劑。例如，在治療患有全身炎癥反應(yīng)綜合癥的危重病人時，提供相對高含量的ω-3酸甘油三酯可以對抗過度發(fā)炎的有害影響。并且，含有高濃度生物活性的n3-FA的魚油可以帶來制藥效益，例如，當(dāng)用作藥物載體時可用來對抗影響重要末端器官的藥物的影響，例如腎毒性，這樣腎血流可以通過來源于“3-系列”的前列腺素對抗來自“2-系列”的有害缺血性影響的作用來維持。表1中設(shè)定了魚油和MCT油的濃度的示例性范圍。乳狀液的成分的具體濃度可以根據(jù)所需的治療而定。表2提供了各種油組合的樣本(以每種甘油三酯的重量百分比形式表示)。在一個示例性的實施例中，只有符合EP專論1352 (EP 1352，2008)的高度富集的魚油才是與同樣符合EP專論0868 (EP 0868, 2008)—定含量的MCT油一起構(gòu)成本申請的總總脂質(zhì)部分 (例如每IOOmL乳狀液含20g油)的魚油來源。在一個示例性的實施例中，降低濃度的飽和 LCFA可以用于避免潛在的并發(fā)癥，例如胰島素抵抗性，它可能是嚴重疾病的一個感興趣的臨床問題(Lee et al, 2006)。在一個示例性的實施例中，乳狀液的油成分可以包含植物油。該植物油可包括例如大豆油、紅花油和/或它們的組合。該植物油的含量可最多占乳狀液中油成分的重量的 10%,或約1%至約10%，或約2%至約9%，或約3%至約8%，或約4%至約7%，或約5%至約6%。 例如，每IOOmL乳狀液中每20g的總油量可以含有2g植物油，如大豆油。植物油，如大豆油，可以用于臨床上認為其使用對提升給定制劑中ω-6 FA的劑量有利或必要的情況下。例如，植物油(如大豆油)的使用可以有助于提供額外的營養(yǎng)支持。又比如，植物油(如大豆油)可以用于需要終生靜脈營養(yǎng)支持的病人的治療，僅通過魚油-MCT 混合物的魚油來滿足這些病人的n6-FA需求可能不足以避免缺乏狀態(tài)，特別是當(dāng)全部營養(yǎng)成分只能經(jīng)由靜脈途徑給藥來提供的時候。在一個示例性的實施例中，植物油(如大豆油和/或紅花油)的含量可被限制為不超過全部油成分的重量的10%，然而在現(xiàn)行的制劑中，植物油的濃度一般為乳狀液中的油成分的重量的20%至100%。例如，植物油的含量可占乳狀液中油成分的重量的0%至約10%， 或約1%至約9%，或約至約8%，或約3%至約7%，或約4%至約6%?；诒景l(fā)明的組合物可以得到許多組合和變化。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，在表2中列出的具體組合僅僅為了表明示例性的組合，而不意味著窮舉或以任何方式限制本發(fā)明。因此，其他變化的可能性對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明顯的。本發(fā)明提供的魚油乳狀液可以包含高濃度或最高可能濃度的生物活性上重要的 ri3-FA，通過改變血液中的脂質(zhì)和細胞膜的構(gòu)造和功能，其能夠提供廣泛的潛在臨床效益。 例如，提高n3-FA的絕對攝入量從而改善心血管健康，這可為一種臨床效益，而不是將治療立足于原先認為的n6:n3比率之上(Stanley JC et al. , 2007)，并且在其他發(fā)炎性狀態(tài)下也能有效地取得類似的臨床效益。提供相對n6-FA攝入量而言更大量的ri3-FA會使細胞膜中的AA被EPA替代，還會使“2-系列”的高度血管活性和促炎性的類二十烷酸向更低血管活性的“3-系列”轉(zhuǎn)移。這些作用可導(dǎo)致有利于調(diào)節(jié)對于損傷和感染的代謝和免疫反應(yīng)，特別是在急性護理環(huán)境中的各種情況(比如多器官功能衰竭、頭部創(chuàng)傷、敗血病、燒傷以及發(fā)炎性腸病)下更是如此。因此，本發(fā)明的魚油的來源(和劑量)可具有重要的、臨床的有益效果。魚油甘油三酯可以包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，其含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%。魚油甘油三酯可以包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和 DHA，其總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45%。在一個示例性的實施例中，魚油甘油三酯可以包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，其總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45%。例如，指定的最低濃度可以等于表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA 的總和，大于或等于n3-FA的45%，并且n3-FA的總量(例如，EPA + DHA + DPA)大于或等于所選魚油來源的60%。此規(guī)格與EP專論1352 (EP 1352，2008)的要求一致。在目前的三種可商購的含有魚油的產(chǎn)品中，兩種遵從EP專論1912 (EP 1912，2008)中的較低限值(即 EPA彡13%; DHA彡9%;總n3_FA彡28%)。目前符合EP 1352的唯一可用制劑的魚油濃度只是乳狀液中油成分的10%，而在本發(fā)明中，含有指定的高富集魚油來源的乳狀液中的油成分的最低重量百分比可為31%。本發(fā)明的魚油中生物活性n3-FAs的含量可以大于通常臨床用量的兩倍，該用量在兩個不同的EP專論中以油來源的重量具體說明(例如，EP 1352，總 n3-FA 彡 60%; EP 1912，總 n3_FA 彡 28%)。一個示例性的制劑的一個方面是提供一種高濃度的富集魚油甘油三酯，其含有符合高標準或最高藥典標準的可用最高濃度，從而最大化n3-FA在各種臨床條件下的臨床效益，如在重癥病人中特有的全身炎癥反應(yīng)綜合癥，即WRS。實際上，C活性蛋白質(zhì)(SIRS的生物標記)的血液濃度被發(fā)現(xiàn)在接收n3-FA的患有胰腺炎的重癥病人中相較于接收n6-FA 脂質(zhì)的病人有顯著下降(Wang，2008)。因為炎癥伴有各種形式的急性代謝應(yīng)激，所以高濃度ri3-FA的遞送可能降低炎癥和提高許多醫(yī)學(xué)疾病的治療效果。再者，由于流體過載也是重癥監(jiān)護室中的一個主要問題，高濃度n3-FA的使用會降低體積負荷，這是重癥病人的護理中的重要臨床要素(Lowell et al, 1990)。另外，使用在本發(fā)明中詳述的符合EP 1352 較高規(guī)格的魚油來源，所遞送脂質(zhì)的總劑量根據(jù)本發(fā)明只有符合EP 1912的乳狀液的量的 1/2，因而降低或避免可能影響其代謝清除的過度脂質(zhì)攝入(所遞送脂肪酸的重量和數(shù)量)。本發(fā)明中示例性的制劑可以設(shè)計為含有足量的必需脂肪酸，該必需脂肪酸獲得自或與以下物質(zhì)相關(guān)1)η3族，即EPA (20:5n3)、DHA (22:6n3)和少量的它的前體(亞麻酸 (18:3n3))；和2) ω-6，即π6族，花生四烯酸(20:如6)(即AA)以及少量的它的前體(亞油酸(18:2η6))。在滿足必需n3-FA的要求方面，根據(jù)EP 1352的規(guī)格，該目標可通過制劑中的以及來自高度富集的n3-FA來源的魚油的推薦含量而輕易實現(xiàn)。使用的必需n6-FA的量在示例性的制劑中被特別設(shè)計為最小值，但仍有足夠防止EFA不足的適當(dāng)?shù)牧?。例如，可以通過使用魚油-MCT混合物來滿足n-6 FA的需求，這是由于魚油中發(fā)現(xiàn)的AA的平均含量大約為0.5%。因為所需FA(AA形式)的量大約是通過它的前體(LA)提供時所需劑量的1/10， 所以可以滿足EFA的需求。例如，通過腸外給藥提供LA來防止EFA不足，應(yīng)該提供每日總卡路里攝入量的至少1% (Bistrian，2003)。如前所述，在一個每天2000千卡的飲食中， LA的最低攝入量應(yīng)該是每天2. 2g，或者約3. 5g大豆油(約55% LA);至于AA，同樣飲食的要求大概是每天0.2g;在一個每天1500千卡的飲食中，需要每天1.6g LA或者約0. 16g AA; 在一個每天1000千卡的飲食中，需要1. Ig LA或約0.1 Ig AA;在一個每天500千卡的飲食中，需要0. 55g LA或約0.05g AA;最后，在一個每天100千卡的飲食中，需要0. Ilg LA或每 100卡路里0. Olg AA0表3提供了只含有魚油-MCT混合物的樣本組合物，由表3可以看出， 源于魚油中AA的、對于n6-FAs的EFA需求，可以通過80%魚油_20%MCT油混合物提供。這并不包括來自正常存在于魚油中的LA的額外n6-FA來源。還需要認識到，本發(fā)明產(chǎn)品的某些組合物或制劑，例如可以用于重癥患者的短期腸外給藥，而不用于易患EFA不足的病人。 在EFA補充是一個臨床考慮事項的其他情況下，替代性的制劑可以含有占總油相非常少量的大豆油(例如達到10%)。表4提供了魚油與MCT油的比例固定為60:40 (以重量計)的示例性制劑，其中大豆油部分從1%到5%不斷增加。表4所述的魚油-MCT油“固定”比率僅僅用作說明，并不意味對基于本發(fā)明可能的其他比率的窮舉或限制。示例性制劑中油的最終示例性濃度是20%水包油乳狀液(每IOOmL乳狀液20g油混合物)。這個總油濃度可與臨床給藥的脂質(zhì)乳狀液的油濃度一致，并且相較于“10%”制劑能達到更好的血漿清除效果，因為腸外脂質(zhì)乳狀液的最適宜的磷脂-甘油三酯(PL:TG)比率約為0.06 (1. 2g PL: 20g TG) (Driscoll et al.，2001)。雖然如此，示例性實施例中混合物的最終油濃度可以有多種變化，只需保持PL:TG比率為0.06。表5展示了可能制劑的樣本。各種可能制劑中MCT油的濃度可足夠促進魚油中長鏈甘油三酯(二十碳EPA和二十二碳DHA)的清除，這在其他混合物中也有體現(xiàn)(Simoens et al. , 2008)。本發(fā)明MCT 與ω-3 LCT的示例性比率(以重量計)可以不同于其他含有這兩種油類的腸外脂質(zhì)乳狀液混合物。因此，本發(fā)明的示例性的量是獨特的，并且所產(chǎn)生的制劑可以通過確認MCT存在時 LCT的血漿清除的有益效果的評價而獲益。額外地或可選地，這些制劑的清除可以通過優(yōu)化注入速率來促進，例如根據(jù)正常的的代謝清除來優(yōu)化注入速率。各種可能制劑中MCT油的濃度可足夠促進魚油中長鏈甘油三酯(二十碳EPA和二十二碳DHA)的物理化學(xué)穩(wěn)定性，這在其他混合物中也有體現(xiàn)(Driscoll et al. , 2002)。 本發(fā)明MCT與ω-3 LCT的示例性的比率(以重量計)可以不同于其他含有這兩種油類的腸外脂質(zhì)乳狀液混合物。因此，本發(fā)明所使用的每一種油的相對和絕對含量可以是獨特的，并且所產(chǎn)生的制劑可以通過去人MCT存在時LCT的乳狀液穩(wěn)定性的有益效果的評價而獲益。在一個示例性的實施例中，乳狀液的飽和LCFA的含量可以改變，從而相對自然含量降低其含量。例如，特定地降低LCFA (如棕櫚酸(16:0))的濃度，可有助于降低胰島素抵抗的風(fēng)險(Lee et al, 2006)，這特別與重癥病人相關(guān)。另外，例如，根據(jù)EP 1352，通過有效地提高高度富集多重飽和n3-FA (如EPA (20:5n3)和DHA (22:6η3))的比例，和提高所述的乳狀液的油成分的高度富集魚油甘油三酯的比例，可以降低能產(chǎn)生潛在有害影響的飽和LCFA的濃度。示例性的腸外脂質(zhì)乳狀液，除了魚油中已經(jīng)含有的n6-FA之外，可任選地含有作為n6-FA額外來源的植物油。大豆油可以作為占乳狀液的油成分的重量的非常小的部分存在。例如，當(dāng)EFA不足被認為會造成顯著臨床風(fēng)險時，例如，接收終身腸外營養(yǎng)支持的病人， 可使用大豆油。在這種病人中，如果很少或者沒有通過口服攝入的營養(yǎng)的腸胃吸收，營養(yǎng)不足會日益嚴重。在這種情況下，通過腸外脂質(zhì)乳狀液的n6-FA的較高攝入可能是合乎需要的。表4提供了可能制劑的示例性樣本，其中大豆油含量逐漸地提高至占乳狀液中油成分的重量的5%的水平。另外，在各種可能的制劑中，較高比例(達到90%)的n3-FA的使用也會增加n6-FA的攝入。本文所述的示例性制劑可被設(shè)計來提供一種獨特的、但密集的卡路里來源，其與常規(guī)或現(xiàn)行的常規(guī)脂質(zhì)乳狀液有同樣的氮素節(jié)約性。最終的腸外脂質(zhì)制劑理想地可以是一種等滲能量來源，在可能的情況下可以小體積提供。這特別有利于因醫(yī)療目的而接收多種靜脈流體而造成體積過載的重癥病人，例如血壓的恢復(fù)和維持、腎臟功能和靜脈施藥。根據(jù)一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種包含作為脂質(zhì)來源的富集的魚油甘油三酯的組合物。在另一個示例性的方面，該組合物包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的、占該組合物的總重量的至少45%的EPA和DHA以及表現(xiàn)為甘油三酯形式的、占該組合物的總重量的至少60% 的 n3-FA。在另一個示例性的方面，該組合物是一種水包油乳狀液，其包含來自占乳狀液中油成分的重量的約31%至約90%的富集魚油的油。
在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種實施該組合物(例如，乳狀液)的方法，該方法包括將該組合物施用于人體，其中該乳狀液的油成分含有足夠濃度的n3-FA以提供有效劑量。在另一個示例性的方面，n3-FAs的施用劑量可實現(xiàn)以下疾病的安全治療全身炎癥反應(yīng)綜合癥(S^S)、呼吸窘迫綜合癥(RDS)、營養(yǎng)/飲食引起的肝病、因醫(yī)生的治療引起的肝病或腎臟疾病、由疾病引起的肝病或腎臟疾病、免疫調(diào)節(jié)、頭部創(chuàng)傷、術(shù)后手術(shù)應(yīng)激、心肌梗死和/或囊腫性纖維化疾病。在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種包含魚油的ω-3必需脂肪酸和ω-6必需脂肪酸的組合物，其中必需脂肪酸的含量有效地使過量的促炎脂肪酸的影響最小化。在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種施用該組合物的方法，該方法包括將該組合物施用于人體。在另一個示例性的方面，在不存在大豆油的情況下，當(dāng)魚油的范圍是乳狀液的油成分的重量的31%至90%時，ω-6必需脂肪酸的含量能夠?qū)崿F(xiàn)減輕或防止EFA不足的安全治療。在另一個示例性的方面，在不存在大豆油的情況下，當(dāng)魚油甘油三酯的濃度范圍是乳狀液的油相的重量的約31%至約90%時，ω-6必需脂肪酸的含量能夠?qū)崿F(xiàn)減輕或防止 EFA不足的安全治療。當(dāng)魚油的范圍是31%至90%時，為了進一步減輕或防止EFA不足，額外的大豆油的濃度可占乳狀液的油成分的重量的1%至10%。在另一個示例性的方面，ω-6必需脂肪酸的含量能實現(xiàn)醫(yī)學(xué)疾病的安全治療，而不施加與類二十烷酸新陳代謝有關(guān)的臨床顯著有害影響。在另一個示例性的方面，ω-6必需脂肪酸的含量不干擾或抵消所存在的n3-FA的劑量。在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種包含MCT油的中鏈脂肪酸的組合物，其中中鏈脂肪酸的含量為能有效地促進魚油的代謝清除。在另一個示例性的方面，MCT油的含量為占乳狀液的油成分的重量的約10%至約 69%，并且MCT油的含量可實現(xiàn)魚油的安全的血漿清除。在另一個示例性的方面，注入的脂質(zhì)的劑量被細胞膜吸收；注入的脂質(zhì)的劑量會產(chǎn)生3系列的類二十烷酸；和/或注入的脂質(zhì)的劑量不產(chǎn)生臨床上顯著的高甘油三酯血癥。在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種含有油的中鏈甘油三酯的組合物，其中中鏈甘油三酯的含量為能有效地促進穩(wěn)定性。在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種組合物，其中MCT油的濃度為占乳狀液的油成分的重量的約10%至約69%，魚油的濃度為占乳狀液的油成分的重量的約31%至約 90%，并且該兩者的濃度使得組合物在約18至約M個月內(nèi)保持物理化學(xué)穩(wěn)定性。在另一個示例性的方面，MCT油的濃度為占乳狀液的油成分的重量的約10%至約 69%，魚油濃度為占乳狀液的油成分的重量的約31%至約90%，大豆油濃度最多占乳狀液的油成分的重量約10%，其中這些濃度使得組合物在約18至約M個月內(nèi)、在其原始容器內(nèi)保持物理化學(xué)穩(wěn)定性。在另一個示例性的方面，MCT油的濃度為占乳狀液的油成分的重量的約10%至約 69%，魚油濃度為占乳狀液的油成分的重量的約31%至約90%，其中這些濃度使得用于臨時準備的注射器中的組合物在最高40°C下保持最多12個小時的物理化學(xué)穩(wěn)定性。在另一個示例性的方面，MCT油的濃度為占乳狀液的油成分的重量的約10%至約 69%，魚油濃度為占乳狀液的油成分的重量的約31%至約90%，大豆油濃度最大占乳狀液的油成分的重量的約10%，例如達到約5%，其中這些濃度使得用于臨時準備的注射器中的組合物在最高40°C下保持最多12個小時的物理化學(xué)穩(wěn)定性。在另一個示例性的方面，MCT油的濃度為占乳狀液的油成分的重量的約10%至約 69%，魚油濃度為占乳狀液的油成分的重量的約31%至約90%，并且兩者的濃度使得作為臨時TPN附加劑的組合物在最高40°C下保持最多M個小時的物理化學(xué)穩(wěn)定性。在另一個示例性的方面，MCT油的濃度為占乳狀液的油成分的重量的約10%至約 69%，魚油濃度為占乳狀液的油成分的重量的約31%至約90%，大豆油濃度為最高占乳狀液的油成分的重量的約10%，并且這些濃度使得作為臨時制備的TPN附加劑的組合物在最高 40°C下保持最多M個小時的物理化學(xué)穩(wěn)定性。在另一個示例性的方面，該組合物提供了一種與大豆腸外水包油乳狀液的氮素節(jié)約性等同的卡路里來源。在另一個示例性的方面，該組合物提供了與甘油三酯油相成比例的足量的卵磷脂，以穩(wěn)定乳狀液。在另一個示例性的方面，該組合物提供了與甘油三酯油相成比例的足量的卵磷脂，以不干擾注入的脂質(zhì)液滴的清除或分解。在另一個示例性的方面，該組合物提供了含量充足的作為抗氧化劑的α-生育酚，以保護其中高度多重不飽和的η-3脂肪酸。在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種包含魚油脂肪酸和中鏈甘油三酯的組合物，其中該組合物是含有油相和水相的水包油乳狀液。在另一個示例性的方面，富集魚油的含量為占乳狀液的油成分的重量的約31%至約 90%ο在另一個示例性的方面，中鏈甘油三酯的含量為占乳狀液的油成分的重量的約 10% 至約 69%O在另一個示例性的方面，本發(fā)明提供一種施用該組合物的方法，該方法包括將該組合物腸外施用于人體。本文所述的例子并不意味著包括所有可能性，僅用于形成本發(fā)明的示例性實施例。應(yīng)該理解的是，全部組分的具體含量的操作，比如在具體濃度范圍內(nèi)每種組分的具體組成和比例，都是為了有利于達到具體的最優(yōu)效果。在本發(fā)明中，示例性的方面會產(chǎn)生特定的腸外脂質(zhì)乳狀液，以適用于特別的醫(yī)療目的。如本文所述，根據(jù)乳狀液的具體用途，示例性的乳狀液可具有多種最終的組分和特征。在一個示例性的實施例中，乳狀液可以符合美國藥典(USP)第7 章標題為“脂質(zhì)可注射乳狀液的液滴粒徑分布”(美國藥典，2009)中設(shè)定的規(guī)格，其內(nèi)容通過引用合并至本文中。兩個示例性的液滴大小限值包括1)通過動態(tài)或靜態(tài)光散射方法測得的小于500納米強度加權(quán)平均液滴粒徑；和2)通過運用單粒子光學(xué)傳感方法的消光測得的大于5微米脂肪或PFAT5的小于0. 05%的體積加權(quán)百分比。該乳狀液可具有任意合適的物理和化學(xué)特性，比如液滴粒徑、pH、游離脂肪酸，等等。例如，該乳狀液可以具有促進腸外給藥應(yīng)用的物理特性。在一個示例性的實施例中，乳狀液的平均液滴粒徑可以是小于500nm，或小于250 nm,或小于MO nm,或230至MO nm。 在一個示例性的實施例中，乳狀液的PFAT5值小于0. 05%。準備和測試了示例性的物理和化學(xué)實施例，以確認這些實施例符合比如在USP第 729章中設(shè)定的規(guī)格和示例性的制造規(guī)格。為了舉例說明示例性乳狀液(含有相對高含量 (比如占油成分的重量的約60%至約90%)的ω-3酸甘油三酯，和相對低含量(比如占油相的重量的約10%至約40%)的MCT)的藥物可行性，示例性的脂質(zhì)乳狀液1和2被制造并被測得ω-3脂肪酸甘油三酯-MCT的比分別率為90:10和70:30，并于當(dāng)前可用的乳狀液3、 4和比較。測定了各種物理和化學(xué)特性，結(jié)果見表6。從這些結(jié)果中可以看出，如同現(xiàn)行可用的乳狀液，示例性的乳狀液符合美國藥典 (USP)第7 章標題為“脂質(zhì)可注射乳狀液的液滴粒徑分布”(美國藥典，2009)中的平均粒徑大小和PFAT5值的規(guī)格。另外，示例性的乳狀液符合示例性的制造規(guī)格(例如pH、過氧化值、酸值、游離脂肪酸、磷脂酰膽堿和甘油)。這些數(shù)據(jù)證實了申請人在先的理解，即示例性的乳狀液能符合各種規(guī)格。本文所述的表格陳列如下
表 1 Lip0mega-3 MCT 20% 的組合物
權(quán)利要求
1.一種乳狀液，其包含油成分和水成分；該油成分包含占油成分的重量的約60%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，所述ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，并且其中魚油甘油三酯包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，所述EPA和DHA 的總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和至少一種中鏈甘油三酯油，其中該至少一種中鏈甘油三酯油的總量占油成分的重量的約10%至約40%ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中魚油甘油三酯的含量占乳狀液中油成分的重量的約70%至約90%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中魚油甘油三酯的含量占乳狀液中油成分的重量的約80%至約90%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中所述至少一種中鏈甘油三酯油的總量占乳狀液中油成分的重量的約10%至約30%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中所述至少一種中鏈甘油三酯油的總量占乳狀液中油成分的重量的約10%至約20%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，所述乳狀液還包含植物油。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的乳狀液，其中所述植物油的含量最大占乳狀液中油成分的重量的10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的乳狀液，其中所述植物油包括大豆油、紅花油和/或它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中所述油成分基本不含肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中乳狀液中油成分的含量為5g/100 !1^至17.5 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的含量為22.5 g/100 mL至30 g/100 mL。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，所述乳狀液還含有卵磷脂。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，所述乳狀液還含有α-生育酚。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，所述乳狀液還含有包含ω-6脂肪酸的甘油三酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中所述乳狀液可保持至少18個月的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳狀液，其中用于臨時準備的注射器給藥時，乳狀液在40°C 下可保持至少12個小時的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
16.一種施用權(quán)利要求1所述乳狀液的方法，所述方法包括將乳狀液的劑量施用于人體。
17.一種腸外施用權(quán)利要求1所述乳狀液的方法，所述方法包括將乳狀液的劑量腸外施用于人體，用于治療以下疾病全身炎癥反應(yīng)綜合癥、呼吸窘迫綜合癥、營養(yǎng)和/或飲食引起的肝病、因醫(yī)生的治療引起的肝病、由疾病引起的肝病、免疫調(diào)節(jié)、頭部創(chuàng)傷、術(shù)后手術(shù)應(yīng)激、心肌梗死和囊腫性纖維化疾病和它們的組合。
18.一種適合用作水包油乳狀液的油成分的油組合物，所述油組合物包括占該組合物的重量的約60%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，所述ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，并且其中魚油甘油三酯包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，所述EPA和DHA 的總含量占魚油甘油三酯中的脂肪酸的總重量的至少45% ；和至少一種中鏈甘油三酯油，其中該至少一種中鏈甘油三酯油的總量占組合物的重量的約10%至約40%ο
19.一種乳狀液，其包括油成分和水成分；該油成分包括占乳狀液中油成分的重量的大于50%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，所述ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，并且其中魚油甘油三酯包含表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，所述 EPA和DHA的總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和中鏈甘油三酯油。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的乳狀液，其中魚油甘油三酯的含量占乳狀液中油成分的重量的約60%至約90%。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的乳狀液，其中所述至少一種中鏈甘油三酯油的總量占乳狀液中油成分的重量的約10%至約40%。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的乳狀液，所述乳狀液還包含植物油。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的乳狀液，其中所述植物油的含量最大占乳狀液中油成分的重量的10%。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的乳狀液，其中所述植物油包括大豆油、紅花油和/或它們的混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的乳狀液，其中所述乳狀液為水包油乳狀液，并且其中乳狀液中油成分的濃度為5 g/100 !1^至17.5 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的濃度為22. 5 g/100 mL 至 30 g/100 mL。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的乳狀液，其中所述乳狀液可保持至少18個月的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
27.一種施用權(quán)利要求19所述乳狀液的方法，所述方法包括將乳狀液的劑量施用于人體。
28.一種乳狀液，其包括油成分和水成分；所述油成分包括占乳狀液中油成分的重量的約31%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，所述ω-3脂肪酸占魚油甘油三酯中的脂肪酸的總重量的至少60%，并且其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，所述EPA和 DHA的總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和中鏈甘油三酯油；其中該乳狀液為水包油乳狀液，乳狀液中油成分的濃度為5 g/100 mL至小于20 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的濃度為大于20 g/100 mL至30 g/100 mL。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的乳狀液，其中魚油甘油三酯的含量占乳狀液中油成分的重量的約60%至約90%。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的乳狀液，其中所述至少一種中鏈甘油三酯油的總量占乳狀液中油成分的重量的約10%至約40%。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的乳狀液，所述乳狀液還包含植物油。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的乳狀液，其中所述植物油的含量最大占乳狀液中油成分的重量計的10%。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的乳狀液，其中所述植物油包括大豆油、紅花油和/或它們的混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的乳狀液，其中乳狀液中油成分的濃度為5g/100 !^至17.5 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的濃度為22. 5 g/100 mL至30 g/100 mL。
35.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的乳狀液，其中乳狀液可保持至少18個月的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
36.一種施用權(quán)利要求觀所述乳狀液的方法，所述方法包括將乳狀液的劑量施用于人體。
37.一種乳狀液，其包括油成分和水成分；所述油成分包括占乳狀液中油成分的重量的約31%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，所述ω-3脂肪酸的含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，并且其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，所述EPA 和DHA的總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ； 中鏈甘油三酯油；和植物油。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的乳狀液，其中魚油甘油三酯的含量占乳狀液中油成分的重量的約60%至約90%。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的乳狀液，其中所述至少一種中鏈甘油三酯油的總量占乳狀液中油成分的重量的約10%至約40%。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的乳狀液，其中所述植物油的含量最大占乳狀液中油成分的重量的10%。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的乳狀液，其中所述植物油包括大豆油、紅花油和/或它們的混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的乳狀液，其中所述乳狀液為水包油乳狀液，其中乳狀液中油成分的濃度為5 g/100 mL至17. 5 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的濃度為22. 5 g/100 mL 至 30 g/100 mL。
43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的乳狀液，其中乳狀液可保持至少18個月的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
44.一種施用權(quán)利要求37所述乳狀液的方法，所述方法包括將乳狀液的劑量施用于人體。
45.一種乳狀液，其包括油成分和水成分；所述油成分包括占乳狀液中油成分的重量的約31%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為以甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，所述ω-3脂肪酸占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，并且其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，所述EPA和 DHA的總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45% ；和中鏈甘油三酯油；其中該乳狀液為水包油乳狀液，乳狀液中油成分的濃度為5 g/100 !1^至17.5 g/100 mL，或者乳狀液中油成分的濃度為22. 5 g/100 mL至30 g/100 mL。
46.一種水包油乳狀液，其包括a)由用脂肪酸酯化的甘油構(gòu)成的魚油甘油三酯，其中所述脂肪酸包括占所述脂肪酸重量的至少45%的EPA和DHA，并且ω-3脂肪酸總量占所述脂肪酸重量的至少60% ；和b)至少一種中鏈甘油三酯油；其中魚油甘油三酯占油成分的總重量的至少51%，中鏈甘油三酯占油成分的總重量的 10% 至 49% ο
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的水包油乳狀液，其中魚油甘油三酯的含量占油成分的總重量的51%至90%ο
48.根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的水包油乳狀液，其中油成分還含有植物油。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的水包油乳狀液，其中植物油最大占水包油乳狀液中油成分的總重量的10%，優(yōu)選為洲至8%。
50.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的水包油乳狀液，其中植物油選自大豆油、紅花油及其混合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求46至50中至少一項所述的水包油乳狀液，其中油成分的含量占乳狀液的總重量的5%至30%，優(yōu)選為15%至25%，特別是20%。
52.根據(jù)權(quán)利要求46至51中至少一項所述的水包油乳狀液，所述水包油乳狀液還含有至少一種磷脂，所述磷脂優(yōu)選選自來源于蛋或大豆的磷脂。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的水包油乳狀液，其中所述磷脂為磷脂酰膽堿。
54.根據(jù)權(quán)利要求52或53所述的水包油乳狀液，其中磷脂與甘油三酯的重量比率為 0. 05 至 0. 07，優(yōu)選為 0. 06。
55.根據(jù)權(quán)利要求46至M中至少一項所述的水包油乳狀液，所述水包油乳狀液還含有等滲劑，所述等滲劑的濃度范圍優(yōu)選為20 g/L至25 g/L。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的水包油乳狀液，其中所述等滲劑為甘油。
57.根據(jù)權(quán)利要求46至56中至少一項所述的水包油乳狀液，所述水包油乳狀液還含有 PH調(diào)節(jié)劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的水包油乳狀液，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為油酸鈉。
59.根據(jù)權(quán)利要求57或58所述的水包油乳狀液，其中pH調(diào)節(jié)劑的濃度最大為3g/L。
60.根據(jù)權(quán)利要求46至59中至少一項所述的水包油乳狀液，其中乳狀液的pH值范圍為6為9，優(yōu)選為6至8. 5，更優(yōu)選為7. 5至8. 5。
61.根據(jù)權(quán)利要求46至60中至少一項所述的水包油乳狀液，所述水包油乳狀液還含有抗氧化劑，所述抗氧化劑的濃度優(yōu)選最大為1 g/L。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的水包油乳狀液，其中所述抗氧化劑為α-生育酚。
63.根據(jù)權(quán)利要求46至62中至少一項所述的水包油乳狀液，其中所述乳狀液適于腸外施用。
64.根據(jù)權(quán)利要求46至63中至少一項所述的水包油乳狀液，其中，在20°C時，油滴的平均液滴直徑小于250 nm，優(yōu)選小于MO nm。
65.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求46至64中至少一項所述的水包油乳狀液，或者所述藥物組合物由權(quán)利要求46至64中至少一項所述的水包油乳狀液組成。
66.權(quán)利要求64所述的藥物組合物在預(yù)防或治療全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)、呼吸窘迫綜合癥(RDQ、營養(yǎng)和/或飲食引起的肝病、因醫(yī)生的治療引起的肝病、由疾病引起的肝病、免疫調(diào)節(jié)、頭部創(chuàng)傷、術(shù)后手術(shù)應(yīng)激、心肌梗死和囊腫性纖維化疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種乳狀液，該乳狀液包括油成分和水成分。該油成分包括占油成分的重量的約60%至約90%的魚油甘油三酯，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，其含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少60%，其中魚油甘油三酯包括表現(xiàn)為甘油三酯形式的EPA和DHA，其總含量占魚油甘油三酯中脂肪酸的總重量的至少45%；和至少一種中鏈甘油三酯，其中該至少一種中鏈甘油三酯的總量占油成分的重量的約10%至約40%。
文檔編號A61K9/08GK102348469SQ201080011053
公開日2012年2月8日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月11日
發(fā)明者F·德里斯科爾 大衛(wèi) 申請人:穩(wěn)定解決方案有限責(zé)任公司