專利名稱：口服用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有功能性消化道障礙的預(yù)防或改善效果的口服用組合物，特別是涉及以下的口服用組合物其作為功能性消化不良、胃食管反流病這類上消化道的功能障礙， 特別是呈現(xiàn)出餐后腹脹感、早期飽腹感等餐后不適或心窩部痛等的功能性消化不良的預(yù)防或改善用是有效的。
背景技術(shù)：
功能性消化不良(Functional dyspepsia ；FD)是指來(lái)自上消化道的癥狀，但是不存在病理狀態(tài)，或病理狀態(tài)不明確，又或即使存在病理狀態(tài)也得不到足以說(shuō)明臨床狀態(tài)的觀察結(jié)果的狀態(tài)。若根據(jù)對(duì)于功能性消化道障礙的診斷基準(zhǔn)的Rome III基準(zhǔn)，則慢性地(嚴(yán)格地說(shuō)為3個(gè)月以上)可見(jiàn)與餐后腹脹感、早期飽腹感這類餐后不適綜合征 (Postprandial distress syndrome ；PDS)相關(guān)的癥狀，以及與心窩部痛、心窩部灼熱感這類心窩部痛綜合征(Epigastric pain syndrome ；EPS)相關(guān)的癥狀中的至少一種癥狀，且器質(zhì)性疾病被排除的情況診斷為FD。另外，胃食管反流病(Gastro-esophagealreflux disease ；GERD)是指胃內(nèi)容物反流到食管，意味著下食管括約肌的功能障礙。與胃食管接合部的功能相關(guān)的主要因素有固有的括約肌收縮壓、賁門食管接合部的角度、橫膈膜的活動(dòng)以及重力(患者直立時(shí))。應(yīng)予說(shuō)明，GERD有時(shí)導(dǎo)致食管炎。在日本，上述功能性消化不良或胃食管反流病這類消化道、特別是上消化道的功能障礙(Functional gastrointestinal disorders ；FGIDs)的各病例迄今為止作為與器質(zhì)性的觀察結(jié)果無(wú)關(guān)的“伴隨慢性胃炎的上腹部消化道不適”，在臨床上習(xí)慣地診斷為“胃炎” 或“慢性胃炎”。另一方面，在伴隨有反流性食管炎、消化性潰瘍、急性胃炎、消化器官癌等器質(zhì)性病變的情況下，可見(jiàn)腹痛或不適感、餐后的胃積食、惡心/嘔吐等，這些不適癥狀的改善對(duì)于患者的生活質(zhì)量(QOL)提高來(lái)說(shuō)是當(dāng)務(wù)之急。若將功能性消化不良和伴隨便秘的排便困難感、殘便感、腹痛、腹部膨脹感等下腹部消化道不定主訴癥狀合并，則推測(cè)在日本國(guó)內(nèi)總?cè)丝诘募s30% 約50%經(jīng)歷過(guò)某些消化道的不定主訴癥狀。認(rèn)為上述消化道的不定主訴癥狀的發(fā)病受到性別、衰老、壓力或肥胖的影響，但作為其發(fā)生機(jī)制，僅限于暗示了消化道運(yùn)動(dòng)功能的降低，還未得到完全闡明。此外，帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、橄欖體腦橋小腦萎縮癥等進(jìn)行性腦變性疾病或腦血管障礙患者大多并發(fā)消化道運(yùn)動(dòng)功能障礙，認(rèn)為存在很多由于語(yǔ)言障礙、意識(shí)障礙等而不能自己主訴不適癥狀的患者，對(duì)器質(zhì)性的功能障礙進(jìn)行護(hù)理的同時(shí)，實(shí)施除去腹部的不適癥狀的護(hù)理對(duì)于患者的QOL提高來(lái)說(shuō)是重要的。迄今為止，在功能性消化不良、胃食管反流病的治療中，一直使用多巴胺A受體拮抗劑、5-HT4受體激動(dòng)劑等。例如西沙必利、甲氧氯普胺通過(guò)對(duì)多巴胺D2受體進(jìn)行拮抗或刺激存在于消化道壁內(nèi)神經(jīng)叢的5-HT4受體，增加乙酰膽堿的游離，促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)及胃排空，從而改善腹部膨脹感等腹部不適癥狀。然而，已知西沙必利有QT (從心室去極化開(kāi)始到心室復(fù)極化結(jié)束的時(shí)間)延長(zhǎng)、室性心律失常、帕金森癥狀(震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減退、曳行步態(tài))等嚴(yán)重的副作用，或?qū)τ谥袠械亩喟桶忿z受體的錐體外路癥狀(運(yùn)動(dòng)失調(diào)、肌肉和手足的痙攣、斜頸)這類副作用。此外，對(duì)于甲氧氯普胺，除了痙攣、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等之外，還發(fā)現(xiàn)錐體外路癥狀等副作用。此外，還使用檸檬酸莫沙必利等，但是有時(shí)效果不足，此外有時(shí)還出現(xiàn)腹瀉等副作用。進(jìn)一步地，還使用吐受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等，但是長(zhǎng)期攝取時(shí)的安全性不明，有報(bào)告稱質(zhì)子泵抑制劑的長(zhǎng)期攝取會(huì)導(dǎo)致骨折等的危險(xiǎn)性增大。另一方面，有報(bào)告指出谷氨酸發(fā)揮作為功能性消化道障礙的預(yù)防或改善劑的作用。進(jìn)一步地，公開(kāi)了谷氨酸的精氨酸鹽作為消化道障礙的預(yù)防/改善劑是有用的(專利文獻(xiàn)1)。此外，本申請(qǐng)人對(duì)于通過(guò)將谷氨酸或其鹽與精氨酸或其鹽并用，可以有效地改善功能性消化不良等功能性消化道障礙提出申請(qǐng)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1 :W02006/030980號(hào)小冊(cè)子。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于，提供可以更有效地預(yù)防或改善功能性消化道障礙、特別是上消化道的功能障礙、尤其是功能性消化不良，而且安全性高并且適于長(zhǎng)期攝取的口服用組合物。為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)以摩爾比1:1使用谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽，得到功能性消化道障礙的預(yù)防或改善效果，特別是對(duì)于功能性消化不良等上消化道的功能障礙，得到優(yōu)異的預(yù)防或改善效果，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下的[1] [16]。[1] 口服用組合物，以摩爾比1:1含有谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。[2]上述[1]中所述的口服用組合物，其含有以總量計(jì)為0.05g IOg的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。[3]上述[1]中所述的口服用組合物，其含有以總量計(jì)為0. Ig 5g的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。[4]上述[1]中所述的口服用組合物，其含有以總量計(jì)為0.3g 3g的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。[5]上述[1] [4]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，成人每1天的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的攝取量以總量計(jì)為0. 3g 10g。[6]上述[1] [5]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，以1次 3次攝取每1 天的攝取量。[7]上述[1] [6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其用于連續(xù)攝取7天以上。[8]上述[1] [7]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其為顆粒劑。[9]上述[1] [8]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其為功能性消化道障礙的預(yù)防或改善用口服劑。[10]上述[9]中所述的口服用組合物，其中，功能性消化道障礙為上消化道的功
能障礙。
[11]上述[10]中所述的口服用組合物，其中，上消化道的功能障礙為功能性消化不良。[12]飲食品，其含有上述[1] [11]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物。[13]功能性消化道障礙的預(yù)防或改善方法，其包括對(duì)于呈現(xiàn)出功能性消化道障礙的患者，口服給藥足以預(yù)防或改善功能性消化道障礙的量的上述[1]中所述的口服用組合物。[14]上消化道的功能障礙的預(yù)防或改善方法，其包括對(duì)于呈現(xiàn)出上消化道的功能障礙的患者，口服給藥足以預(yù)防或改善上消化道的功能障礙的量的上述[1]中所述的口服用組合物。[15]功能性消化不良的預(yù)防或改善方法，其包括對(duì)于功能性消化不良患者，經(jīng)口給藥足以預(yù)防或改善功能性消化不良的量的上述[1]中所述的口服用組合物。[16]商業(yè)性包裝，其包括上述[1] [12]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物、和所述了為了預(yù)防或改善功能性消化道障礙而可以使用或應(yīng)該使用該口服用組合物的文件。通過(guò)本發(fā)明，可以提供可有效地改善呈現(xiàn)出消化道的功能降低的消化道功能障礙的口服用組合物。此外，本發(fā)明涉及的口服用組合物由于安全性高、適于長(zhǎng)期攝取，因此對(duì)于預(yù)防消化道功能障礙的出現(xiàn)也是有效的。本發(fā)明涉及的口服用組合物特別是對(duì)于上消化道的功能障礙、其中的功能性消化不良的各種癥狀的預(yù)防或改善是有效的。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的口服用組合物可以長(zhǎng)期減輕呈現(xiàn)出功能性消化不良等消化道功能障礙的各種癥狀的患者的不適感，從而可以提高這些患者的Q0L。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及的口服用組合物的特征在于，以摩爾比1:1含有谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽，對(duì)降低患者的QOL的具有重現(xiàn)性的功能性消化道障礙進(jìn)行預(yù)防或改善，可以有效地用作功能性消化道障礙的預(yù)防或改善用口服劑。本發(fā)明中的“功能性消化道障礙”是指盡管沒(méi)有明顯的器質(zhì)性變化，但是消化道功能降低的狀態(tài)，是指消化道即咽、食管、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸的所有功能的降低。在Rome III中，對(duì)于本定義劃分為A H，可以舉出功能性食管障礙、功能性十二指腸障礙、功能性腸障礙、功能性腹痛綜合征、功能性膽囊/奧狄氏括約肌障礙、功能性直腸肛門障礙、新生兒及嬰幼兒的功能性障礙、兒童及青年期的功能性障礙。本發(fā)明涉及的口服用組合物特別是對(duì)于上消化道的功能障礙的預(yù)防或改善是有效的。其中，“上消化道”是指咽、食管、胃、十二指腸，作為“上消化道的功能障礙”，可以舉出上述功能性消化不良和胃食管反流病。本發(fā)明涉及的口服用組合物尤其對(duì)于功能性消化不良的預(yù)防或改善是有效的。作為通過(guò)本發(fā)明涉及的口服用組合物可以預(yù)防或改善的功能性消化道障礙的具體的癥狀，可以舉出惡心、嘔吐、作嘔、胃灼熱、腹脹感、胃積食、噯氣、胸悶、胸痛、胃部不適感、食欲不振等代表性的上消化道不定主訴癥狀，腹痛、便秘、腹瀉等下消化道不定主訴癥狀以及相關(guān)的主訴癥狀，例如氣喘、氣悶、情緒低落、咽阻塞/異物感(中醫(yī)所稱的“梅核氣”)、易疲勞感、肩發(fā)僵、緊張、口渴/ 口干、呼吸急促、四肢熱感/冷感、注意力不集中、焦躁感、睡眠障礙、頭痛、全身倦怠感、心悸、盜汗、不安感、搖晃感、眩暈感、熱感、潮紅、發(fā)汗、腹痛、便秘、抑郁感等。本發(fā)明涉及的口服用組合物對(duì)于其中的上消化道不定主訴癥狀的預(yù)防或治療是有效的，特別是對(duì)于餐后腹脹感、早期飽腹感這類餐后不適或心窩部痛、心窩部灼熱感這類心窩部痛的預(yù)防或改善是有效的。本發(fā)明涉及的口服用組合物中，作為谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽，可以使用L體、D 體和DL體中的任意一種，但是最適宜使用L體。此外，谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽可以使用從含有它們的動(dòng)植物等萃取并純化而得到的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽，或通過(guò)化學(xué)合成法、 發(fā)酵法、基因重組法得到的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽中的任意一種，還可以從味O素株式會(huì)社、)r- T A F 'J ,子社等購(gòu)入市售品。本發(fā)明涉及的口服用組合物以摩爾比1 1含有谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。使摩爾比為1 1是為了在各自以鹽的形式配合作為酸性氨基酸的谷氨酸和作為堿性氨基酸的精氨酸時(shí)，減少PH的影響，減輕對(duì)胃粘膜的刺激性。作為組合物中的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的含量，以它們的總量計(jì)優(yōu)選為0. 05g 10g，更優(yōu)選為0. Ig 5g，特別優(yōu)選為0. 3g 3g。這是由于在本發(fā)明中谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽表現(xiàn)出用量依賴性的效果，另一方面，若谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的含量增多，則依從性方面難以通過(guò)口服進(jìn)行攝取。此外，本發(fā)明涉及的口服用組合物中，谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的攝取量根據(jù)攝取者的年齡、體重、性別、飲食、功能性消化道障礙的癥狀及程度、誘發(fā)消化道功能障礙的危險(xiǎn)性、消化道的器質(zhì)性障礙的有無(wú)及程度等而不同，對(duì)于成人每1天0. 3g IOg是適當(dāng)?shù)模?此攝取量可以1次攝取，也可以分?jǐn)?shù)次攝取。本發(fā)明涉及的口服用組合物特別是在長(zhǎng)期攝取時(shí)等，每1天攝取1次 3次從防止漏服方面考慮是優(yōu)選的。由于功能性消化道障礙多表現(xiàn)為慢性的情況，為了對(duì)其進(jìn)行預(yù)防或改善，優(yōu)選本發(fā)明涉及的口服用組合物長(zhǎng)期連續(xù)地?cái)z取，為了得到顯著的預(yù)防或改善效果，優(yōu)選連續(xù)攝取7天以上。本發(fā)明涉及的口服用組合物還可以使人以外的動(dòng)物攝取。作為人以外的動(dòng)物，可以舉出牛、馬、豬、羊、鳥(niǎo)等家畜或家禽，狗、貓、兔等寵物，小鼠或大鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等。作為本發(fā)明涉及的口服用組合物，可以直接攝取有效量的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽，也可以與可藥用的藥物載體一起制劑化、以功能性消化道障礙的預(yù)防或改善用口服劑的形式提供。本發(fā)明中，若為適于通過(guò)口服而攝取的劑型則可以選擇任意一種劑型，例如可以形成酏劑、懸濁劑、糖漿劑、乳劑、安瓿劑等液態(tài)制劑；凝膠劑、咀嚼劑、滴劑、散劑、顆粒劑、丸劑、片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片)、膠囊劑、分包劑等固體狀制劑等。此外，還可以形成凝膠被覆制劑、多重被覆制劑等緩釋制劑，幽門部崩解制劑等定位釋放制劑等。應(yīng)予說(shuō)明，在本發(fā)明中，從制劑化的容易性、成本、制劑穩(wěn)定性、攝取的容易性等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選形成顆粒劑。作為本發(fā)明中可使用的可藥用的藥物載體，可以舉出水、醇、乳劑等液態(tài)載體；凝膠、粉末等固態(tài)載體；微囊、脂質(zhì)體等微粒體等，可以添加可藥用的各種添加劑。作為各種添加劑，可以舉出結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素等纖維素及其衍生物，小麥淀粉、玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精等淀粉及其衍生物，阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鈉等天然高分子化合物，葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇等糖及其衍生物，氯化鈉、碳酸鈣、硅酸鎂等無(wú)機(jī)鹽類等賦型劑；瓜爾膠、合成硅酸鋁、硬脂酸、高分子聚乙烯吡咯烷酮、乳糖等粘合劑；滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等潤(rùn)滑劑；己二酸、硬脂酸鈣、蔗糖等崩解劑；蔗糖脂肪酸酯、大豆卵磷
6脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯單硬脂酸酯等表面活性劑；羧甲基纖維素鈉、卡波姆、黃原酸膠、明膠等增稠劑；丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、焦糖、巴西棕櫚蠟、紫膠、蔗糖、支鏈淀粉等涂布劑；檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸、乙酸鈉、氫氧化鈉等PH調(diào)節(jié)劑；抗壞血酸、醋酸生育酚、天然維生素E、沒(méi)食子酸丙酯等抗氧化劑；天冬甜素、甘草浸液、糖精等矯味劑；苯甲酸鈉、依地酸鈉、山梨酸、山梨酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等防腐劑；氧化鐵、氧化鐵黃、氧化鐵黑、胭脂紅、食用藍(lán)色1號(hào)、食用黃色4號(hào)、食用黃色4號(hào)鋁色淀、食用紅色2號(hào)、葉綠素銅鈉鹽等著色劑等。本發(fā)明涉及的口服用組合物中還可以并用其他的藥物。作為上述藥物，可以舉出西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁等H2受體拮抗劑；奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等質(zhì)子泵抑制劑；檸檬酸莫沙必利等5-HT4受體作用藥；甲氧氯普胺、多潘立酮等多巴胺D2 拮抗劑；替喹溴銨、鹽酸哌侖西平等毒蕈堿受體拮抗劑；丙谷胺、尿抑胃素等抗胃泌素藥； 鹽酸乙哌苯乙酯、溴丙胺太林、丁溴東莨菪堿等抗膽堿藥；莨菪提取物、硫酸阿托品等顛茄生物堿；奧諾前列素、恩前列素、迷索前列醇等前列腺素制劑；替普瑞酮、普勞諾托、瑞巴派特、氯化甲硫氨基酸、硫糖鋁、聚普瑞鋅、奧磺酸鈉、乙哌侖鈉、尿囊素鋁、乙酰谷酰胺鋁、鹽酸西曲酸酯、甘草浸液、索法酮、吉法酯、海藻酸鈉、曲昔匹特、鹽酸貝萘克酯環(huán)糊精、馬來(lái)酸伊索拉定、依卡倍特鈉等防御因子增強(qiáng)藥；美沙拉秦、倍他米松磷酸鈉、潑尼松龍磷酸鈉這類留體類；英夫單抗等炎癥性大腸炎治療藥等，可以從它們中選擇1種或2種以上來(lái)使用。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的口服用組合物可以直接或添加通常在飲食品中使用的添加劑，例如以液態(tài)、乳狀、果凍狀、膠狀、粉末狀、顆粒狀、薄片狀、膠囊狀、片狀等形態(tài)，以特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)功能食品這類保健功能食品，營(yíng)養(yǎng)輔助食品，其他健康食品等飲食品的形式來(lái)提供。作為上述添加劑，可以舉出例如甜味劑、著色劑、保存劑、增稠穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)色劑、漂白劑、防霉劑、香糖膠基、苦味料、酶、光澤劑、酸味料、調(diào)味料、乳化劑、強(qiáng)化劑、制造用劑、香料、香辛料萃取物等。此外，本發(fā)明涉及的口服用組合物還可以添加到飲料、清涼飲料、酸奶、果凍、乳飲料等已知的食品中，在攝取食物時(shí)與食物一起攝取。在提供含有本發(fā)明涉及的口服用組合物的飲食品時(shí)，每一飲食品組合物中的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的含量，以它們的總量計(jì)為0. 05g IOg是適當(dāng)?shù)模鼉?yōu)選為0. Ig 5g，特別優(yōu)選為0. 3g 3g。此外，作為成人每1天的攝取量，以谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的總量計(jì)為0. 3g 10g，可以在1天內(nèi)將其1次或分為數(shù)次來(lái)攝取。制成含有本發(fā)明涉及的口服用組合物的飲食品時(shí)，可以制成含有上述的每1次的攝取量的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的1餐攝取量單位的包裝形態(tài)?！?餐攝取量單位的包裝形態(tài)”是指預(yù)先規(guī)定每1餐攝取的飲食品的量的形態(tài)，例如在飲料、糖果、口香糖、果凍、布丁、酸奶等情況下，可以舉出通過(guò)包、瓶、箱等容器包裝一定量的形態(tài)，在顆粒、粉末、漿狀等食品的情況下，可以舉出通過(guò)包或袋等分別包裝一定量的形態(tài)。特別是在飲食品為特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)功能食品等保健功能食品、營(yíng)養(yǎng)輔助食品、其他健康食品等的情況下，可以舉出谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽以每1餐的攝取單位量的方式包裝的形態(tài)，或懸濁或溶解有谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的飲料以每1餐飲盡的方式填充到瓶等中的形態(tài)等。作為谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的每1次的攝取單位量，根據(jù)上述成人每1天的攝取量可知，作為它們的總量，0. Ig IOg是適當(dāng)?shù)摹?br> 此外，本發(fā)明中提供功能性消化道障礙的預(yù)防或改善方法，該方法包括對(duì)于呈現(xiàn)出功能性消化道障礙的患者，口服給藥足以預(yù)防或改善功能性消化道障礙的量的本發(fā)明涉及的口服用組合物。作為“足以預(yù)防或改善功能性消化道障礙的量”，根據(jù)患者的年齡、性別、體重、功能性消化道障礙的癥狀和程度等而不同，作為谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的總量，通常對(duì)于成人來(lái)說(shuō)為每1天0. 3g 10g。優(yōu)選將上述量以1天1 3次口服給藥。功能性消化道障礙表現(xiàn)為慢性時(shí)，優(yōu)選連續(xù)給藥7天以上。應(yīng)予說(shuō)明，本發(fā)明涉及的上述功能性消化道障礙的預(yù)防或改善方法特別可用作上消化道的功能障礙的預(yù)防或改善方法。作為上消化道的功能障礙，特別是可以舉出功能性消化不良作為適應(yīng)癥。進(jìn)一步地，本發(fā)明中，可以提供商業(yè)性包裝，該包裝含有本發(fā)明涉及的口服用組合物、和記載了為了預(yù)防或改善功能性消化道障礙而可以使用或應(yīng)該使用該口服用組合物的文件。作為本發(fā)明涉及的商業(yè)性包裝，可以舉出含有作為功能性消化道障礙的預(yù)防或改善用口服劑的本發(fā)明的口服用組合物和上述文件的藥物包裝，包括含有本發(fā)明的口服用組合物的飲食品和上述文件的飲食品包裝等。在上述文件中，以本發(fā)明的口服用組合物對(duì)于功能性消化道障礙的預(yù)防或改善有效的內(nèi)容為主，記載了適應(yīng)的功能性消化道障礙的具體的病例，給藥或攝取的對(duì)象，每1次的服用或攝取量，每1天的服用或攝取次數(shù)，服用或攝取的方法等說(shuō)明。
實(shí)施例接著，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。[實(shí)施例1]
對(duì)于每1次的攝取份，將L-谷氨酸鈉0.057g、L-精氨酸鹽酸鹽0.067g和部分α化淀粉1. 116g各自用粉碎機(jī)粉碎，進(jìn)行混合，然后添加乙醇用捏和機(jī)捏和，利用擠出造粒機(jī)造粒，得到顆粒劑。每1次的L-谷氨酸鈉和L-精氨酸鹽酸鹽的攝取量各自為0. 3mmol (總計(jì)攝取量為0. 124g)。[實(shí)施例2]
對(duì)于每1次的攝取份，將L-谷氨酸鈉0. 57g和L-精氨酸鹽酸鹽0. 67g各自用粉碎機(jī)粉碎，進(jìn)行混合，然后添加乙醇用捏和機(jī)捏和，利用擠出造粒機(jī)造粒，得到顆粒劑。每1 次的L-谷氨酸鈉和L-精氨酸鹽酸鹽的攝取量各自為3. 4mmol和3. 2mmol (總計(jì)攝取量為 1. 24g)。[比較例]
對(duì)于每1次的攝取份，將玉米淀粉1. 24g用粉碎機(jī)粉碎后，添加乙醇用捏和機(jī)捏和，利用擠出造粒機(jī)造粒，得到顆粒劑。[試驗(yàn)例]
對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施例1和2以及比較例的顆粒劑，通過(guò)功能性消化不良患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)以盡管在內(nèi)窺鏡檢查中沒(méi)有器質(zhì)性變化，但是餐后腹脹感、早期飽腹感、中等程度以上的心窩部痛或心窩部灼熱感這類上消化道的癥狀在6個(gè)月以上之前開(kāi)始，且最近3個(gè)月持續(xù)，滿足功能性消化不良的診斷基準(zhǔn)的20歲 65歲的患者作為受試者來(lái)進(jìn)行。 受試者分為3組，雙盲條件下各自攝取實(shí)施例1、實(shí)施例2和比較例的各顆粒劑。實(shí)施例和比較例的各顆粒劑1天3次、在14天中在即將吃飯之前攝取，對(duì)于上消化道的癥狀，以每天患者日志進(jìn)行評(píng)價(jià)。各組的受試者數(shù)量為實(shí)施例1的顆粒劑攝取組10人，實(shí)施例2的顆粒劑攝取組9人，比較例的顆粒劑攝取組10人。作為上消化道的癥狀，舉出下述所示的8個(gè)項(xiàng)目，各自通過(guò)滿分10分制的整數(shù)，以 “0分無(wú)癥狀”、“10分癥狀重”進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)行評(píng)分。應(yīng)予說(shuō)明，下述上消化道的癥狀中， 1 3的項(xiàng)目為與Rome III基準(zhǔn)中的餐后不適綜合征(Postprandial distress syndrome ； PDS)相關(guān)的項(xiàng)目，4 6的項(xiàng)目為與心窩部痛綜合征(Epigastric pain syndrome ；EPS)相關(guān)的項(xiàng)目。[上消化道的癥狀]
1.餐后胃感到膨脹
2.吃飽了、吃不完
3.感到胃沉
4.心窩部附近發(fā)悶
5.心窩部附近疼痛
6.心窩部附近感到灼燒
7.感到不舒服想吐
8.胸后部感到灼燒
臨床試驗(yàn)結(jié)果為，對(duì)于各受試者，對(duì)于上述上消化道的各癥狀的評(píng)分，分別將 PDS(1 幻>EPS(4 6)、PDS+EPS(1 6)、全部癥狀(1 8)每天合計(jì)，以各攝取組的平均值示于表1中。[表 1]
9
權(quán)利要求
1.口服用組合物，其以摩爾比1:1含有谷氨酸鈉和與精氨酸鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其含有以總量計(jì)為0.05g IOg的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其含有以總量計(jì)為0.Ig 5g的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其含有以總量計(jì)為0.3g 3g的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其中，成人每1天的谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽的攝取量以總量計(jì)為0. 3g 10g。
6.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其中，以1次 3次攝取每1天的攝取量。
7.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其用于連續(xù)攝取7天以上。
8.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其為顆粒劑。
9.如權(quán)利要求1所述的口服用組合物，其為功能性消化道障礙的預(yù)防或改善用口服劑。
10.如權(quán)利要求9所述的口服用組合物，其中，功能性消化道障礙為上消化道的功能障礙。
11.如權(quán)利要求10所述的口服用組合物，其中，上消化道的功能障礙為功能性消化不良。
12.飲食品，其含有權(quán)利要求1所述的口服用組合物。
13.功能性消化道障礙的預(yù)防或改善方法，其包括對(duì)于呈現(xiàn)出功能性消化道障礙的患者，口服給藥足以預(yù)防或改善功能性消化道障礙的量的權(quán)利要求1所述的口服用組合物。
14.上消化道的功能障礙的預(yù)防或改善方法，其包括對(duì)于呈現(xiàn)出上消化道的功能障礙的患者，口服給藥足以預(yù)防或改善上消化道的功能障礙的量的權(quán)利要求1所述的口服用組合物。
15.功能性消化不良的預(yù)防或改善方法，其包括對(duì)于功能性消化不良患者，口服給藥足以預(yù)防或改善功能性消化不良的量的權(quán)利要求1所述的口服用組合物。
16.商業(yè)性包裝，其包括權(quán)利要求9 12中任一項(xiàng)所述的口服用組合物、和記載了為了預(yù)防或改善功能性消化道障礙而可以使用或應(yīng)該使用該口服用組合物的文件。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明，提供可以更有效地預(yù)防或改善功能性消化道障礙、特別是上消化道的功能障礙、尤其是功能性消化不良，而且安全性高并適于長(zhǎng)期攝取的口服用組合物。本發(fā)明的口服用組合物以摩爾比1:1含有谷氨酸鈉和精氨酸鹽酸鹽。上述組合物可以以功能性消化道障礙的預(yù)防或改善用口服劑的形式提供，或者也可以以含有其的飲食品的形式提供。
文檔編號(hào)A61K31/198GK102369007SQ20108001163
公開(kāi)日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者下山康之, 保坂浩子, 名越淳人, 木原秀晃, 松枝裕之, 榛澤義明, 河村修, 矢佐典子, 草野元康, 藤田真一, 財(cái)裕明 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社, 國(guó)立大學(xué)法人群馬大學(xué)