專利名稱：包括具有可變的釋放速率的連接物的聚縮醛(酮)-藥物共軛物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及的是聚合物-藥物共聚物。具體的，本申請涉及的是聚縮醛(酮)_藥物共軛物，其中所述的共軛物中包括具有可變的釋放速率的連接物，使用所述的聚縮醛 (酮)_藥物共軛物的方法，以及用于設(shè)計所述的聚縮醛(酮)_藥物共軛物的方法。
背景技術(shù)：
從傳統(tǒng)意義上講，醫(yī)藥品主要是由小分子構(gòu)成的，其中所述的小分子能夠通過口服的方式(作為固體藥丸以及液體)進行分散或者是可以注射的。然而，在過去的三十年里，持續(xù)釋放的制劑(即，能夠?qū)λ龅乃幬镞f送的速率進行控制并且允許所述的治療試劑向需要其的位點處進行遞送的組合物)已經(jīng)變得越來越普遍并且復(fù)雜。不過，仍然需要致力于解決許多問題以及挑戰(zhàn)，這些問題和挑戰(zhàn)是由于新的治療方案的發(fā)展以及實施這些治療方案所利用的機制所帶來的。盡管在這個領(lǐng)域內(nèi)有相當(dāng)多的研究努力已經(jīng)取得了顯著性的進步，多年來藥物的遞送方法/系統(tǒng)已經(jīng)有了很大的發(fā)展并且是當(dāng)前被普遍使用的，但是其仍然展現(xiàn)出具體的問題而需要對其進行一些研究。例如，許多藥物表現(xiàn)出有限的效能以及治療效果或者甚至是降低的效能以及治療效果，這是因為在它們到達存在于所述的機體內(nèi)的一個目標(biāo)靶向之前通常會經(jīng)歷一定程度的降解。一旦被進行施用，持續(xù)釋放的藥物能夠持續(xù)不斷的提供治療，例如，持續(xù)數(shù)天或者數(shù)周，而不是持續(xù)一段很短的時間(數(shù)小時或者數(shù)分鐘)。在所述的藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域中的一個目標(biāo)是將藥物完整的遞送至存在于所述的機體內(nèi)的指定的靶向區(qū)域中，這種遞送是經(jīng)由一種系統(tǒng)來實現(xiàn)的，其中所述的系統(tǒng)能夠通過一種生理學(xué)激發(fā)或者化學(xué)激發(fā)的手段來對所述的治療試劑所具有的施用速率以及施用時間進行控制。一種藥物從一種聚合性的共軛物中所 進行的釋放所具有的速率能夠?qū)Ω淖兯龅谋会尫潘幬锼哂械男再|(zhì)方面起到非常顯著的作用，包括能夠?qū)ο率龅囊蛩禺a(chǎn)生影響所述的被釋放藥物所具有的整體效率，所述的被釋放藥物所具有的作用持續(xù)時間，所需要的給藥頻率，所述的被釋放藥物所具有的毒性，所述的被釋放藥物所具有的生物學(xué)分布，以及所述的被釋放藥物所具有的整體的藥物動力學(xué)性質(zhì)以及藥效學(xué)性質(zhì)。例如，一種藥物從一種聚合性的共軛物中所進行的一種緩慢、持續(xù)性的釋放能夠模擬所述的藥物所進行的一種緩慢、持續(xù)性的輸液所具有的效果。這樣的一種遞送系統(tǒng)對于下述的產(chǎn)品而言是有益的，所述的產(chǎn)品例如是一種本身具有短半衰期的藥物釋放產(chǎn)品，并且因此如果對其進行直接施用的話，將需要進行更為頻繁的給藥。此外，可以設(shè)計一種藥物釋放產(chǎn)品的聚合物共軛物，用以對所述的藥物釋放產(chǎn)品所具有的最大血藥濃度(Cmax)進行改變；通過利用一種適宜的釋放半衰期對一種聚合物共軛物進行仔細的設(shè)計，我們能夠?qū)σ环N最大血藥濃度(Cmax)的數(shù)值進行指定，這樣一來使所述的數(shù)值落入到一個期望的治療窗的范圍之內(nèi)，例如，使其低于一個已知具有一種相關(guān)的毒性的數(shù)值，同時能夠保持所述的藥物釋放產(chǎn)品所具有的治療水平。在過去的十年里，某些材料已經(jīng)表現(xiàn)出能夠有效的增強藥物的靶向?qū)ふ姨禺愋裕?降低系統(tǒng)性的藥物毒性，提高治療吸收速率，并且為醫(yī)藥品提供保護使其免于發(fā)生生物化學(xué)的降解，并且因此所述的材料已經(jīng)表現(xiàn)出在生物醫(yī)藥應(yīng)用中的巨大潛能，特別是作為藥物遞送設(shè)備中的組分，其中所述的材料例如是聚合性的微球體，聚合物膠束，可溶性聚合物以及水凝膠類型的材料。總的來說，所述的生物醫(yī)學(xué)聚合物(例如，在生理學(xué)條件下進行使用的聚合物)的設(shè)計以及工程學(xué)正經(jīng)受著特殊的并且迫切的需求。特別是，這樣的聚合性的材料必須與它們將被進行使用的所述的生物學(xué)環(huán)境具有相容性，這通常意味著它們需要表現(xiàn)出某種程度的親水性特征。它們同樣需要被證實具有足夠的生物降解能力(即，它們能夠被降解成為低分子量的物種。所述的聚合物片段繼而會在所述的機體中被進行代謝或者被排泄除去， 而不會遺留下痕跡)。在通常情況下，生物降解能力是通過合成或者使用聚合物的方式來實現(xiàn)的，其中所述的聚合物在其骨架結(jié)構(gòu)中具有可以發(fā)生水解作用的不穩(wěn)定的連接。具有這種特征的最為常見的化學(xué)官能團是酯類，酐類，原酸酯類，以及酰胺類。所述的可以發(fā)生水解作用的不穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)所進行的化學(xué)水解對于所述聚合物的降解作用而言是占主導(dǎo)地位的機制。 生物可降解性的聚合物可以是天然的或者是合成的。在藥物應(yīng)用以及生物醫(yī)學(xué)研究中普遍使用到的合成性的聚合物包括聚乙二醇(藥物代謝動力學(xué)以及免疫應(yīng)答修飾物)，聚乙烯醇(藥物載體)，以及聚(羥基丙基甲基丙烯酰胺)(藥物載體)。除此之外，天然的聚合物同樣被用在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用之中。例如，右旋糖苷，羥乙基淀粉，白蛋白以及部分水解的蛋白質(zhì)能夠在下述的應(yīng)用中找到用處，所述的應(yīng)用跨越了從血漿代用品，到放射性藥物到腸外營養(yǎng)制劑的范圍。一般而言，與天然的材料相比，合成性的聚合物可以提供更多的優(yōu)點， 這是因為與來自于天然來源的材料相比它們可以被進行裁剪從而提供更寬范圍的性質(zhì)以及更加可以預(yù)測的批次與批次之間的均一性。合成性的聚合物同樣代表著一種更為可靠的粗材料的來源，所述的來源不必顧及到感染或者免疫原性的問題。用于制備聚合性的材料的方法是本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的。然而，能夠成功的導(dǎo)致所述的聚合性材料的制備的合成方法是不充足的，其中所述的聚合性的材料能夠表現(xiàn)出用以實現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)用途的足夠的生物降解能力，生物相容性，親水性以及最低程度的毒性。在目前可以利用的生物聚合物所具有的有限的數(shù)量以及種類就證明了這一點。因此，在所述的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中存在著對一種聚合物共軛物的需求，其中所述的聚合物共軛物具有低毒性，是生物可降解性的、生物相容性的、親水性的聚合物共軛物，所述的共軛物中包括藥物學(xué)有用的修飾物，其中所述的共軛物能夠克服上述提及的所述問題或者使上述提及的所述問題降低到最小程度，并且其能夠在適宜的位點處釋放它們的藥物負載(所述相應(yīng)的藥物釋放產(chǎn)品)。這樣的聚合物共軛物將能夠在多個應(yīng)用中尋找到用處， 包括生物醫(yī)學(xué)制品、醫(yī)藥制品、醫(yī)學(xué)裝置、植入體、以及所述的治療性試劑、診斷性試劑以及預(yù)防性試劑的包裝/遞送中的組成部分
發(fā)明內(nèi)容

在一個方面中，本發(fā)明描述了由結(jié)構(gòu)式I所示的共軛物
權(quán)利要求
1.由結(jié)構(gòu)式I所示的共軛物
2.由結(jié)構(gòu)式II所示的共軛物
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中聚縮醛(酮)是聚乙縮醛。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中聚縮醛(酮)是聚縮酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的共軛物，其中所述的聚乙縮醛是聚(1-羥基甲基乙烯基羥基甲基-縮甲醛)(PHF)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R1是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R1是CH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R2是-CH(Y)-C(O)-,其中Y是所述的天然存在的氨基酸所具有的側(cè)鏈之一。
9.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R2是芳香族基團。
10.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R2是脂肪族環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R2是脂肪族鏈。
12.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R2是雜環(huán)狀的脂肪族環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中R1以及R2與連接它們的氮原子一同形成了環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中由R1以及R2形成的所述的環(huán)是五元環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中由R1以及R2形成的所述的環(huán)是六元環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中X是-CH2-。
17.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中X是-0CH2-。
18.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中X是-CH2CH2-。
19.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中X被C1-C6烷基基團進行了任選的取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中系鏈選自由下述所組成的組中氨基酸，二胺，氨基醇或者氨基硫醇。
21.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中藥物是煙曲霉醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中藥物是一種長春花生物堿。
23.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中藥物是一種非天然性喜樹堿。
24.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的共軛物，其中所述的非天然性喜樹堿是SN38。
25.根據(jù)權(quán)利要求24中所述的共軛物，其中所述的共軛物選自由下述共軛物所組成的組中
26.用以對聚縮醛(酮)_藥物共軛物進行識別的方法，其中所述的聚縮醛(酮)_藥物共軛物具有存在于大約0. 1小時至超過300小時的范圍之內(nèi)的釋放半衰期，所述的釋放半衰期是在37°C的條件下在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中測量得到的，所述的方法包括 選擇二羧酸連接物；獲得一種與所述的連接物所形成的共軛物，其中所述的共軛物中包括聚縮醛(酮)，藥物，以及所述的連接物；并且對所述的藥物從所述的共軛物中進行釋放的釋放半衰期進行測定。
27.由結(jié)構(gòu)式III所示的共軛物
28.由結(jié)構(gòu)式IV所示的共軛物
29. 一種藥物組合物，所述的藥物組合物中包括一種由所述的結(jié)構(gòu)式III所示的共軛 物
30.用以對癌癥進行治療的方法，所述的方法包括向需要接受治療的宿主施用一種由結(jié)構(gòu)式III所示的聚縮醛(酮)-長春花生物堿共軛物或者聚縮醛(酮)-長春花生物堿共軛物的藥物學(xué)可接受性的鹽類，其中所述的施用是以一種能夠有效的治療所述的癌癥的劑量來進行的。
31.根據(jù)權(quán)利要求30中所述的方法，其中所述的由結(jié)構(gòu)式III所示的聚縮醛(酮)_長春花生物堿共軛物是一種聚(1-羥基甲基乙烯基羥基甲基-縮甲醛)(PHF)-長春花生物堿共軛物。
32.根據(jù)權(quán)利要求30中所述的方法，其中所述的癌癥選自由下述的癌癥所組成的組中肛門癌，星形膠質(zhì)細胞瘤，白血病，淋巴瘤，頭頸癌，肝癌，睪丸癌，子宮頸癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌，間皮瘤，皮膚癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直腸癌，咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宮癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，腎癌，以及胃癌。
33.一種藥物組合物，所述的藥物組合物中包括一種由所述的結(jié)構(gòu)式IV所示的共軛物
34.一種用以對癌癥進行治療的方法，所述的方法包括向需要接受治療的宿主施用一種由結(jié)構(gòu)式IV所示的聚縮醛(酮)_非天然性喜樹堿共軛物或者聚縮醛(酮)_非天然性喜樹堿共軛物的藥物學(xué)可接受性的鹽類，其中所述的施用是以一種能夠有效的治療所述的癌癥的劑量來進行的。
35.根據(jù)權(quán)利要求34中所述的方法，其中所述的由結(jié)構(gòu)式IV所示的聚縮醛(酮)-非天然性喜樹堿共軛物是一種聚(1-羥基甲基乙烯基羥基甲基-縮甲醛)(PHF)-非天然性喜樹堿共軛物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35中所述的方法，其中所述的聚(1-羥基甲基乙烯基羥基甲基-縮甲醛)(PHF)-非天然性喜樹堿共軛物是聚(1-羥基甲基乙烯基羥基甲基-縮甲醛)-SN38(PHF-SN38)。
37.根據(jù)權(quán)利要求34中所述的方法，其中所述的癌癥選自由下述的癌癥所組成的組中肛門癌，星形膠質(zhì)細胞瘤，白血病，淋巴瘤，頭頸癌，肝癌，睪丸癌，子宮頸癌，肉瘤，血管瘤，食道癌，眼癌，喉癌，口腔癌(mouth)，間皮瘤，皮膚癌，骨髓瘤，口腔癌(oral)，直腸癌， 咽喉癌，膀胱癌，乳腺癌，子宮癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，腎癌，以及胃癌。
全文摘要
在本發(fā)明中描述了包括具有可變的釋放速率的連接物的聚縮醛(酮)-藥物共軛物，以及制備這樣的共軛物的方法。同樣描述的是這種聚縮醛(酮)共軛物的用途。
文檔編號A61K31/74GK102448469SQ201080023644
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月28日
發(fā)明者A·伊厄科維特斯基, C·A·史蒂文森, C·E·哈蒙德, J·H·瓦迪澤, J·J·凱恩, L·C·阿基利昂, R·C·佩特, T·B·洛因格, 劉貴, 尹茂 申請人:摩薩納醫(yī)療有限公司