專利名稱：用于調(diào)節(jié)微囊化的活性成分的釋放速率的方法
用于調(diào)節(jié)微囊化的活性成分的釋放速率的方法本發(fā)明涉及在農(nóng)藝學(xué)領(lǐng)域中的用于調(diào)節(jié)微囊化的活性成分的釋放速率的方法。更具體地，本發(fā)明涉及胡椒基丁醚(PBO)作為活性成分釋放速率的調(diào)節(jié)劑，在包 含農(nóng)藝學(xué)領(lǐng)域中的活性成分、特別是殺蟲劑、殺螨劑、殺真菌劑、殺蝸牛劑、驅(qū)蠕蟲劑和除草 劑的制劑中的應(yīng)用。對(duì)農(nóng)藝學(xué)領(lǐng)域中的活性成分諸如殺蟲劑、殺螨劑、殺真菌劑、殺蝸牛劑、驅(qū)蠕蟲劑 和除草劑的耐藥性需要引起越來越多的注意，并且使得越來越難以控制和消除有害物種 (昆蟲、蜱螨、真菌、蝸牛、蟲蟲(warms)、雜草)。對(duì)活性成分的耐藥性應(yīng)歸于由有害物種發(fā) 展形成的多種防御機(jī)制。一種可能的機(jī)制是能夠?qū)⑺龌钚猿煞执x(使其效力降低)的 酶諸如例如氧化酶、酯酶的超量產(chǎn)生。因此，為了消除所述的有害物種，有必要增加劑量但 隨后為環(huán)境帶來高風(fēng)險(xiǎn)，或者有必要開發(fā)新的活性成分。眾所周知，協(xié)同增效物質(zhì)例如胡椒基丁醚(PBO)的使用可以在體外和/或體內(nèi)影 響殺蟲劑、殺螨劑、殺真菌劑、殺蝸牛劑、驅(qū)驅(qū)蟲劑和除草劑的活性。這通過例如抑制一些代 謝酶的活性來實(shí)現(xiàn)。例如，參見Gunning R. V.等人的"PiperonylButoxide"，215-225頁， Academic Press (1998) ；Benchaoui H. Α.等人，J. Pharmacol. 1996，48，753-759 ；Wen Ζ.等 人，Pest. Science 1997，49，367—371 ；Zhao J. Ζ.，J. Econ. Entomo 1. 2000，93，1508-1514 ； Nishiwaki H.等人，J. Pest. Science 2004，29，110-116，和專利申請(qǐng) EP 617, 890, WO 2003/092，378。已經(jīng)建議在用活性成分處理有害物種之前的不同時(shí)間點(diǎn)，使用協(xié)同增效產(chǎn)品進(jìn)行 先前處理，以便獲得更好的協(xié)同增效活性，特別是在存在有害物種對(duì)活性成分的高耐藥性 的條件下。用這種方法，所述活性成分可以發(fā)揮它們?nèi)康幕钚裕驗(yàn)橛泻ξ锓N已被致敏并 具有被削弱的自我防御性質(zhì)。因此所述活性成分的效力得以被保持。然而，上述預(yù)處理具 有缺點(diǎn)，因?yàn)榉珠_施用不是很實(shí)用，另外，它們?cè)诮?jīng)濟(jì)上也是不利的。殺蟲劑、殺真菌劑、殺蝸牛劑、殺螨劑、驅(qū)蠕蟲劑、除草劑的微囊化的制劑以及它們 的制備方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。例如，參見Gimeno M.，J. Environ. Sci. Health, 1996, B31 (3), 407-420 ；Finch CA. “ Encapsulation and controlled release",專干丨J, Royal Society of Chemistryl993，138，1-12 ；專利申請(qǐng)，例如 EP 183, 999, WO 03/051, 116, US2003/0119，675，EP 322，820。微囊化的活性成分制劑對(duì)于操作者安全而言是有用的，但 是在微囊制好后，就不再可能隨后調(diào)節(jié)活性成分的釋放了。為了改變所述活性成分從所述 微囊的釋放，有必要調(diào)節(jié)微囊的厚度、多孔性和大小的特征。這需要改變微囊的制備方法。 這意味著有必要獲得可獲得的多種微囊化的制劑，用于獲得不同的活性成分釋放時(shí)間。缺 點(diǎn)是它們更昂貴。—些與協(xié)同增效劑結(jié)合使用的微囊化的活性成分描述于例如專利申請(qǐng)WO 2006/111，553中。所述制劑包含(A)具有殺蟲劑、殺螨劑、殺真菌劑、殺蝸牛劑或驅(qū)蠕蟲劑 活性的微囊化的組分，和(B)針對(duì)(A)具有協(xié)同增效活性的組分。在這些制劑中，相對(duì)于組 分(B)的平均釋放時(shí)間[、]，組分(A)的平均釋放時(shí)間[tA]被推遲約1到12個(gè)小時(shí)的時(shí)間 t= [tA]-[tB]0這些制劑相對(duì)于兩種組分的同生施用具有改善的活性成分效力。該文獻(xiàn)沒有描述當(dāng)制劑制好后如何改變活性成分從微囊釋放的速率。認(rèn)為需要具有可獲得的微囊，其具有作為酶的抑制劑的活性成分的不同的釋放 時(shí)間，被協(xié)同增效劑所增效，用于不同的專門應(yīng)用和/或待治療物質(zhì)。例如，對(duì)于殺蟲劑 應(yīng)用，B型煙粉虱(Bemisia tabaci)酯酶的最大抑制時(shí)間為約10小時(shí)，而對(duì)于棉鈴蟲 (Helicoverpa armigera)而言，為約4小時(shí)。因此，需要兩種具有不同釋放時(shí)間的制劑，用 于對(duì)不同的昆蟲獲得最高的效力。這些制劑在工業(yè)實(shí)踐中是不利的。需要其中活性成分的 釋放速度根據(jù)應(yīng)用和/或待處理物種的不同是可調(diào)節(jié)的制劑。本申請(qǐng)人意想不到地和令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了解決上述技術(shù)問題的制劑。本發(fā)明的一個(gè)目的是調(diào)節(jié)微囊化的活性成分的釋放速率的方法，包括la)對(duì)制劑A)添加或削減胡椒基丁醚(PBO)即組分B)，2a)制劑A)，其包含至少一種微囊化的具有農(nóng)用化學(xué)活性的活性成分和任選的在 所述微囊外的ΡΒ0，3a)用水稀釋組分A)和/或組分B)直到獲得活性成分施用劑量，PBO/活性成分的重量比為0. 1到80，只有當(dāng)PBO存在于制劑A)的微囊外時(shí)削減 PBO才是可行的。在步驟la)中，組分B)在制劑A)的微囊外被添加或削減。令人驚訝地和意想不到地發(fā)現(xiàn)，對(duì)具有PBO/活性成分的重量比處于上述范圍內(nèi) 的制劑添加或削減ΡΒ0，允許調(diào)節(jié)活性成分從所述微囊釋放的速率。所述具有農(nóng)用化學(xué)活性的活性成分優(yōu)選是殺蟲劑、殺螨劑、殺真菌劑、殺蝸牛劑、 驅(qū)蠕蟲劑或除草劑。在制劑A)中，PBO/活性成分的重量比優(yōu)選為1到50、更優(yōu)選5到30、更優(yōu)選10到 20。始終對(duì)制劑A)添加(或削減)組分B)，以便根據(jù)實(shí)施例中所述的測(cè)定，改變活性 成分從微囊釋放的速率。通常，PBO添加的范圍優(yōu)選優(yōu)選從20重量％到600重量％的在制劑A)的微囊外 的 PBO。對(duì)于在微囊外不含PBO的制劑A)而言，組分B)的添加使得獲得PBO/活性成分的 重量比為0. 1到80、優(yōu)選1到40、更優(yōu)選3到20。從工業(yè)觀點(diǎn)考慮，根據(jù)本發(fā)明使用作為組分B)的PBO是特別有利的，因?yàn)橹圃焐?可以制備商用制劑A)，然后，終端用戶根據(jù)具體的農(nóng)用化學(xué)應(yīng)用而異，通過對(duì)所述商用制劑 添加或削減ΡΒ0，可以改變活性成分的釋放速度。這避免了制備多種為滿足用戶需求所必需 的制劑。削減(減少)PBO可以通過例如微過濾技術(shù)實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在微囊外的PBO與活性成分之間的重量比優(yōu)選與以下值 不同當(dāng)活性成分是聯(lián)苯菊酯時(shí)的5士0. 5 ；當(dāng)活性成分是α -氯氰菊酯時(shí)的2. 2士0. 2 ；活 性成分是大利松時(shí)的1 士0. 1 ；當(dāng)活性成分是吡蟲清時(shí)的3士0. 3 ；當(dāng)活性成分是溴氰菊酯時(shí) 的2士0. 2 ；當(dāng)活性成分是醚菊酯時(shí)的1 士0. 1 ；當(dāng)活性成分是ζ-氯氰菊酯時(shí)的1. 5士0. 2 ；當(dāng) 活性成分是芬殺螨時(shí)的3士0. 3 ；當(dāng)活性成分是噠螨靈時(shí)的4士0. 4 ；當(dāng)活性成分是λ -三氟 氯氰菊酯時(shí)的3. 2士0.3。
所述制劑A)包含優(yōu)選在水混懸液中的微囊化的活性成分；當(dāng)PBO位于所述微囊外 時(shí)，其作為水乳液存在。在制劑A)中的活性成分的濃度通常為1重量％到60重量％，優(yōu)選 2. 5重量％到55重量％，更優(yōu)選5重量％到45重量％。所述活性成分屬于以下類別的化學(xué)產(chǎn)品之一擬除蟲菊酯類，氨基甲酸酯類，有機(jī) 磷酸酯類，硫脲類，其中存在1、2或3個(gè)氮原子的五元或六元雜環(huán)類，例如吡啶、吡咯、咪唑、 苯并咪唑、噻唑、吡唑、噠嗪、喹唑啉、惡二嗪、三嗪；二硝基苯胺類，氯乙酰胺衍生物和二苯 醚類。以下是特別優(yōu)選的(1)擬除蟲菊酯類，例如丙烯菊酯，反丙烯除蟲菊，四甲司林，炔酮菊酯，氯氰菊酯， β -氯氰菊酯，ζ -氯氰菊酯，Es-生物烯丙菊酯，氯菊酯，甲氰菊酯，四氟苯菊酯，聯(lián)苯菊酯， 芐呋菊酯，芐呋菊酯，氰戊菊酯，高氰戊菊酯，四甲司林，咪唑酮菊酯，苯醚菊酯，β -氟氯氰 菊酯，δ -溴氰菊酯，三氟氯氰菊酯，醚菊酯，硅醚菊酯，除蟲菊提取物，及其混合物，等等。(2)新煙堿類，例如吡蟲啉，吡蟲清，噻蟲啉，噻蟲嗪和AKD1022。(3)氨基甲酸酯類，如比加普，涕滅威，硫敵克，加保扶，丁基加保扶和殘殺威。(4)有機(jī)磷酸酯類，例如丙溴磷，樂果，氧化樂果，特丁磷，甲基谷硫磷，甲基內(nèi)吸 磷，甲基嘧啶磷，殺螟硫磷，敵百蟲和馬拉硫磷。(5)線粒體電子載體抑制劑(“METI “)，例如芬殺螨，吡螨胺，唑螨酯，噠螨靈和 唑蟲酰胺。(6)殺真菌劑，例如咯菌睛和嘧霉胺。(7)驅(qū)蠕蟲劑，例如甲苯咪唑，甲硝唑，芬苯達(dá)唑，噻菌靈，克霉唑和吡喹酮。(8)神經(jīng)傳遞抑制劑，例如惡二唑蟲和氟蟲清。(9)其中對(duì)抗有害物種的作用機(jī)制尚不明確或者具有其它類型的機(jī)制的其它的活 性成分，例如吡蚜酮，溴蟲腈和啶蟲丙醚。(10)除草劑，例如二硝基苯胺類，例如硝草胺和氟樂靈；氯乙酰胺衍生物，例如 甲草胺，乙草胺，dimetenamide，異丙甲草胺，烯草胺，丙草胺；氨基甲酸酯類，例如禾大壯， 野麥畏，EPTC ；二苯醚類，例如乙氧氟草醚。其它有用的除草劑是氟咯草酮，異惡草酮，敵草腈。作為活性成分，更優(yōu)選以下物質(zhì)丙烯菊酯，反丙烯除蟲菊，四甲司林，炔酮菊酯， 氯氰菊酯，Es-生物烯丙菊酯，氯菊酯，甲氰菊酯，四氟苯菊酯，聯(lián)苯菊酯，芐呋菊酯，芐呋菊 酯，氰戊菊酯，高氰戊菊酯，醚菊酯，咪唑酮菊酯，苯醚菊酯，β -氟氯氰菊酯，溴氰菊酯，三氟 氯氰菊酯，吡蟲啉，吡蟲清，噻蟲啉，硫敵克，丁基加保扶，加保扶，芬殺螨，噠螨靈，咯菌睛， 嘧霉胺，芬苯達(dá)唑，克霉唑，吡喹酮，氟蟲清，吡蚜酮和啶蟲丙醚。除所述活性成分之外，所述微囊還可以包含其它組分，例如所述活性成分的協(xié)同 增效劑。所述協(xié)同增效劑優(yōu)選包含至少一個(gè)碳環(huán)芳環(huán)或含磷衍生物?？梢宰鳛閷?shí)例提及的 有胡椒基丁醚(PBO)及其類似物，芝麻酚，熊果素，MGK 264, DEF0 PBO及其類似物、熊果素 是優(yōu)選的。PBO是特別優(yōu)選的。在所述微囊內(nèi)的其它組分是溶劑，例如_可以提及的有C9-C2tl烷基苯，優(yōu)選Cltl-C16 烷基苯，以及它們的混合物，其中烷基可以是直鏈或支鏈的，當(dāng)可能時(shí)，Solvesso 150， Solvesso 200, Solvesso 150ND, Solvesso 200ND,優(yōu)選不含萘殘留物，諸如Solvesso 150ND 和Solvesso 200ND ；-C3-C14 二羧酸的C1-C4烷基酯，例如戊二酸二甲酯，琥珀酸二甲酯，己二酸二甲酯， 癸二酸二甲酯或它們的混合物，優(yōu)選DBE (包含55-65重量％的戊二酸二甲酯、15-25重量％ 的琥珀酸二甲酯和10-25重量％的己二酸二甲酯的混合物)；-C3-C14羧酸或醇酸的C3-C14烷基酯，例如Purasolv EHL (乳酸乙基己基酯)和肉 豆蔻酸異丙酯；-C12-Q2飽和或不飽和脂肪酸或其混合物的甲酯，優(yōu)選油酸和亞油酸或它們的混 合物的甲酯，例如生物柴油；-乙酸的C7-C9烷基酯，例如乙酸庚酯(Exxate 700，Exxa^ 900)。所述制劑Α)除所述微囊之外還可以包含其它組分，例如分散劑，增稠劑，消泡劑， 防凍劑，制霉菌劑和活性改性劑等等。在分散劑中，可以提及以下物質(zhì)木質(zhì)素磺酸鹽類，例如木質(zhì)素磺酸鈉，如Reax 100M, Reax 88B和Ultrazine ΝΑ,和木質(zhì)素磺酸鈣，如Borrement CA，包含氧化乙烯 和/或氧化丙烯嵌段的嵌段共聚物，如Pluronic 10400,聚羧酸鹽類，例如聚羧酸鈉，如 Geropon TA72。在增稠劑中，可以提及的有黃原膠(Rhodopol );在消泡劑中，可以提及有機(jī)硅化 合物，例如Defomex !510。在防凍劑中，可以提及的有無機(jī)鹽，如硝酸鈣，碳酸鈉；作為制霉菌劑，可以提及的 有被取代的三嗪類，例如Amebaet C,和苯并異噻唑啉酮類，例如pmxel GXL0在活性改性劑中，可以提及的有以下物質(zhì)-在除草劑的情況下，“安全劑”(解毒劑)，例如呋喃解草唑，解毒喹；-協(xié)同增效劑，例如PBO(胡椒基丁醚)，特別是在殺蟲劑、殺真菌劑和除草劑的情 況下；-在殺蟲劑的情況下，性外激素和利它素(cairomones)。特別優(yōu)選的是在所述微囊內(nèi)包含協(xié)同增效劑(優(yōu)選ΡΒ0)的制劑A)。該制劑優(yōu)選 即使在所述微囊外包含ΡΒ0，但是當(dāng)所述制劑A)被制好后，釋放時(shí)間是固定的。將在乳液或可乳化液的形式下的組分B)添加到制劑A)。乳液或可乳化液是指根 據(jù)CIPAC MT 36方法，在水中形成穩(wěn)定的乳液的組分B)和表面活性劑的混合物。在可乳化 液中或在乳液中的組分B)優(yōu)選以20重量％到85重量％存在。非離子表面活性劑，優(yōu)選與離子表面活性劑混合的非離子表面活性劑，存在于所 述可乳化液或所述乳液中。非離子表面活性劑的實(shí)例是烷基芳基酚類，優(yōu)選被乙氧基化， 例如乙氧基化的三苯乙烯基酚類，乙氧基化的脂肪醇類，乙氧基化的蓖麻油，乙氧基化的山 梨糖醇酐油酸酯，其中所述乙氧基化單元可為1到60個(gè)，優(yōu)選5-40個(gè)。作為陰離子表面 活性劑的實(shí)例，可以提及的有磺酸鹽，磺基丁二酸鹽，等等，特別是十二烷基苯磺酸鹽，如 Geronol 60BE,或磺基琥珀酸二辛酯，優(yōu)選為鹽的形式，如Ca鹽、Na鹽或胺鹽。本發(fā)明的組合物在空氣中被施用于、優(yōu)選被噴射到地面、植物上。之后，所述活性 成分開始釋放。所述活性成分以其典型的施用劑量進(jìn)行施用，所述典型的施用劑量通常被 定義為是在水中被稀釋的農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)有效量的活性成分。通常，根據(jù)用于施用的設(shè)備而異，在殺蟲劑的情況下，水的量為50到2，000升/公頃，優(yōu)選600到1，200升/公頃?？蓪BO(組分B))添加到制劑A)，或者反之亦然，然后加入水，直到獲得活性成分 的施用劑量。或者，可將水加入到制劑A)和/或組分B)中，并且然后混合。施用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，根據(jù)活性成分和/或使用率而異。本發(fā)明的組合物可以為水性混懸乳液()的形式。該形式通常具有良好的 穩(wěn)定性?；蛘?，所述組合物為水混懸分散體(suspo-dispersions)或水混懸微乳液 (suspo-microemulsions)的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用本領(lǐng)域的公知常識(shí)，能夠容易 地制備本發(fā)明的組合物的乳液、分散體、微乳液等形式。制劑A)可以根據(jù)已知技術(shù)制備，例如根據(jù)專利申請(qǐng)W02006/111，553和WO 2007/039, 055制備，其作為參考被并入本文。它們通常包含具有平均直徑為1到30微米、 優(yōu)選2到20微米的聚合物微囊。所述微囊包含至少一種活性成分的芯和聚合材料的殼。所 述殼由不溶于水的高分子膜形成，所述不溶于水的高分子膜通常通過界面聚合可被原地獲 得。所述聚合物優(yōu)選是通過縮聚可獲得的那些?？梢蕴峒暗挠芯埘０?，聚酯，聚氨酯-脲， 更優(yōu)選聚脲。如上所述，對(duì)制劑A)添加或削減組分B)允許根據(jù)最終應(yīng)用來調(diào)節(jié)活性成分的釋 放速率。這是有利的，因?yàn)檫@樣就使得有可能改變制劑的生物效力以及拓寬作用譜。以下是一些說明性的實(shí)施例，其不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
實(shí)施例表征用于活性成分從微囊釋放的動(dòng)力學(xué)的分析測(cè)定方法該方法在于將已知量的本發(fā)明的組合物A)+B)(在水中被稀釋達(dá)到施用劑量)沉 積到Teflon片上，并且在預(yù)定的時(shí)間間隔(例如1、2、4、6、18、M小時(shí))，通過在每個(gè)時(shí)間間 隔用能夠使活性成分增溶且不影響微囊的聚合物穩(wěn)定性的溶劑例如正己烷提取釋放出的 活性成分。輕微攪拌以避免微囊被破壞。更具體地，用于聚脲微囊的方法的程序如下。lb)用水稀釋本發(fā)明的組合物A) +B)直到獲得包含5到IOOg活性成分/1，000升 水(優(yōu)選10_20g活性成分/1，000升水)的混懸液。2b)將Iml的在lb)中制備的組合物放在尺寸為6. 5 X 5 X 0. 02cm的Tef Ion片上；3b)在預(yù)定的時(shí)間，將該Teflon片與50ml的己烷一起轉(zhuǎn)移到300ml燒瓶中；4b)輕微攪拌約5分鐘； 5b)在0. 45 μ m過濾器上過濾；6b)通過適合的分析技術(shù)測(cè)定在提取溶劑中的活性成分的量。每次使用不同的Teflon片，在不同的預(yù)定的時(shí)間間隔之后重復(fù)所述的程序。在所 述結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過對(duì)隨著時(shí)間變化從所述膠囊釋放出的活性成分的相對(duì)量(用相對(duì)于 在微囊中的同樣活性成分的起始濃度的％表示)進(jìn)行繪圖，來測(cè)定所述活性成分的釋放動(dòng) 力學(xué)。相對(duì)量可根據(jù)下式來計(jì)算相對(duì)量％ = C/CFX 100其中
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C =在步驟6b)中測(cè)定的從微囊釋放的活性成分的濃度；Cf =在制劑A)的微囊中的活性成分的起始濃度。稀釋時(shí)制劑的穩(wěn)定性稀釋時(shí)制劑的穩(wěn)定性是根據(jù)CIPAC MT 161方法，通過可混懸性 (suspendability)(沉降)測(cè)量來測(cè)定的?？苫鞈倚栽酱? <沉降)，則組合物的穩(wěn)定性越大。混懸液的加速穩(wěn)定性測(cè)試這個(gè)測(cè)試用于評(píng)價(jià)在超過1年的時(shí)間，混懸液在室溫下的行為，假定在歷時(shí) 一天相當(dāng)于在室溫下歷時(shí)約1個(gè)月。根據(jù)CIPAC MT 46測(cè)試，將組合物置于歷時(shí)14天(老化測(cè)試)，然后評(píng)價(jià)滴 度和囊封效率。生物測(cè)定方法葉子浸漬生物測(cè)定方法(Leaf dip bioassay method)生物活性是在實(shí)驗(yàn)室中，在合適的昆蟲物種上，通過使用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法 (稱作“葉子浸漬生物測(cè)定方法”)來進(jìn)行評(píng)價(jià)的，該方法例如由Cahill，Μ.等人的Bull. Entomo 1. Res. 85，181-187，1995進(jìn)行描述。將沒有暴露于殺蟲劑而生長(zhǎng)的棉花植物切成 4cm直徑的圓盤形。將這些圓盤浸入到含有0.01% (重量％)的Agral (非離子表面活性 劑)的殺蟲劑溶液中，并在室溫下干燥。選擇所述殺蟲劑溶液使得獲得介于0到100%之間 的死亡率。將對(duì)照的葉子浸入到Agral 0.01%在水中形成的溶液中。一旦干燥，將所述的 圓盤放在陪氏培養(yǎng)皿(直徑3cm，高度1.5cm)中的瓊脂上。將大約20個(gè)成年昆蟲放在該處 理過的棉花圓盤上，并且在25°C放置M小時(shí)。在開始時(shí)即零時(shí)間、M和48小時(shí)之后，對(duì)活 的昆蟲進(jìn)行計(jì)數(shù)，目的是減壓死亡率。Potter精度實(shí)驗(yàn)室噴霧塔Potter ff^ : ^ {“ Laboratory apparatus for applyingdirect sprays and residual films" ,The Annual of Applied Biology,vol. 39,No. l,March 1, 1952)測(cè)試了制劑的效力。將測(cè)試生物體放在陪氏培養(yǎng)皿(10-15個(gè)成年體/復(fù)制品(r印Iicate))。在施用 之前，通過調(diào)節(jié)噴霧壓力、施用速度和噴嘴的類型來用去離子水校正噴霧塔，來提供ang/ cm2士 10% 000升/公頃)的輸出。施用量是通過在處理之前和剛剛處理之后，稱量玻璃板 (作為參考)的重量來確定的。在校正步驟后，將該陪氏培養(yǎng)皿用去離子水噴涂(用于未經(jīng) 處理的對(duì)照)，然后用測(cè)試項(xiàng)溶液(從最低濃度開始)噴涂。在不同的產(chǎn)品施用過程中，將 噴霧器設(shè)備用去離子水沖洗幾次。在處理后(AT)的不同的時(shí)間30分鐘，1小時(shí)，3小時(shí)， 24小時(shí)，觀察測(cè)試生物體的情況。實(shí)施例1包含PBO和聯(lián)苯菊酯的微囊的組合物步驟a)制備包含10重量％的在微囊外的PBO的制劑A)將20. 8g的活性成分聯(lián)苯菊酯(96%純度)和0. 2g的PBO(純度94 % )加入 到被包含在裝備有攪拌器的容器中的20g的Solvesso 200 (C9-Q6烷基苯的混合物，具有 2^-284°C的餾程)。將該混合物加熱到50°C并在攪拌下被保持直到實(shí)現(xiàn)均化。然后，在攪拌下，加入2. 87g的Voronate M 220 (異氰酸酯MDI)。將如此制備的混合物加入到1. Og的分散劑Borrement CA和39. Og的水的分散 體中。然后在Turrax中，在最大速度(約10，OOOrpm)下攪拌混合物歷時(shí)2分鐘。獲得了 水包油乳液。然后通過使用在SOOrpm下的攪拌器，在攪拌下，加入2. 75g的包含40重量％己二 胺(HMDA)的水性溶液。將如此獲得的混合物轉(zhuǎn)移到在50°C下保持的反應(yīng)器中。在幾分鐘后，加入4. Og的 增稠劑(Rhodopol 23，預(yù)膠化的，2. 7重量％的水，并包含Ig WproxeP GXL作為制霉菌 劑)，0· 2g的消泡劑Defomex 1510,并在50°C下保持4小時(shí)。然后將混合物在室溫下冷卻并加入9. Og的硝酸鈣。獲得具有200g/l (20重量％ ) 的活性成分濃度的微囊的混懸液。將10. 6重量份的PBO (滴度94% ),0.2重量份的Defomex 1510，3. 0重量份的 Rhodopol 預(yù)凝膠，2. 4重量份的Geronol TE777和73. 8重量份的水加入到10重量份的 所獲得的混懸液中，獲得在混懸液中為約20g/l (2重量％的活性成分)的活性成分含量。在 微囊內(nèi)的PBO為約0. 2g/l (0. 02重量％)，在微囊外的PBO為約100g/l (10重量％ )。獲得的混懸乳液的加速穩(wěn)定性測(cè)試如上述表征中所述來進(jìn)行。所述混懸乳液的化 學(xué)-物理穩(wěn)定性不改變。步驟b)加入可乳化液形式的PBO組分B)在輕微攪拌下，將由80重量％的PBO和20重量％ &Geronol FF6和Geronol FF475的4 1重量比的混合物形成的11重量份的混合物B)加入到89重量份的混懸乳液 A)中。PBO的加入量為活性成分重量的約5倍。在組合物(表示為(A+B))中的活性成分 的含量是1.8重量％，并且在微囊外的PBO與活性成分的重量比為10 1。然后通過向72. 7重量份的制劑A)中加入27. 3重量份的B)(等于活性成分重量 的15倍)進(jìn)行相同的程序。在組合物(表示為(A+B)‘)中的活性成分是1. 45重量％并 且在微囊外的PBO和活性成分之間的重量比為20 1。然后將制劑㈧以及組合物(A+B)和(A+B) ’的制劑A)用水稀釋，直到獲得等于 20mg/l的聯(lián)苯菊酯濃度。通過使用如上述表征中所述的程序和正己烷作為提取溶劑，從微 囊釋放出的聯(lián)苯菊酯的含量是通過GC-ECD技術(shù)進(jìn)行測(cè)定的。在預(yù)定的時(shí)間間隔之后測(cè)定 聯(lián)苯菊酯的濃度。數(shù)據(jù)報(bào)道在表1中。表1
A)(A+B)(A+B)‘
時(shí)間(h)(%)(%)(%)
1578
25723
473045
6154567
18175580
24177193
實(shí)施例2
包含PB。和聯(lián)苯菊酯的微囊的組合物
重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例l，但是在步驟a)中，通過使用以下的反應(yīng)物來制備微囊的混懸液
聯(lián)苯菊酉自(96％)15．6g
PB。(94％)o．15g
PurasolV⑦EHL15．og
Voronate~M2202．14g
IMDA，40重量％2．06g
硝酸鈣9．og
水53．og
獲得微囊的混懸液，微囊具有15重量％的活性成分量并且在微囊內(nèi)的PB。為o．14重量％。
然后，向66．7重量份的如此獲得的混懸液中加入o．2重量份的Defomex~15lo15重量份的Rhodopol”23(2．7重量％的預(yù)凝膠)1o．1重量份的Proxel~GXL128重量份的水。獲得包含lo重量％的活性成分和o．1重量％的在微囊內(nèi)的PB。的微囊的混懸液。使該獲得的混懸液A)經(jīng)歷穩(wěn)定性測(cè)試(參見表征)?；鞈乙涸诨瘜W(xué)上和物理上是穩(wěn)定的。
步驟b)
如實(shí)施例l的步驟b)中所報(bào)道的，將72．2重量份的混懸液A)加入到27．8重量份的混合物B)中，從而獲得組合物(表示為(A／B))?；钚猿煞值暮渴?．2重量％，PB。的量是活性成分重量的約3倍。
通過將42．9重量份的B)加入到57．1重量份的制劑A)中來重復(fù)相同的程序，獲得了組合物(A／B)’?；钚猿煞值牧渴?．7重量％，以及在微囊外的PB。與活性成分之間的重量比是6。
類似地，向47重量份的A)中加入53重量份的B)。在微囊外的PB。與活性成分之間的重量比是9。在如此獲得的組合物(A／B)”中，活性成分的濃度是4．7重量％。
然后制劑A)1(A／B)1(A／B)’和(A／B)”根據(jù)實(shí)施例l所述用水進(jìn)行稀釋，直到獲得等于20mg／l的聯(lián)苯菊酯濃度。在不同的預(yù)定時(shí)間的活性成分聯(lián)苯菊酯的數(shù)據(jù)報(bào)道于表2中。
A)(A+B) (A+B)’ (A+B)”
時(shí)間(h)(％) (％) (％)(％)
l5323838
212385453
418477976
623679lloo
183068looloo
243770looloo
實(shí)施例3包含PBO和α-氯氰菊酯的微囊的組合物步驟a)制備包含20重量％的在微囊外的PBO的制劑A)重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1，但是在步驟a)中，通過使用以下的反應(yīng)物來制備微囊的混懸 液α-氯氰菊酯(98%) 15. 3gPBO (94% )15. 8g
Voronate M2202. 18g
Ultrazine Na1. Ig
HMDA，40 重量 ％2. Ig
硝酸鈣IOg
水50g從而獲得微囊的混懸液，微囊具有的活性成分量為15重量％以及在微囊內(nèi)的PBO
為15重量％。然后將23. 7重量份的ΡΒ0、0. 2重量份的Defomex 1510,3. 0重量份的 Rhodopol 預(yù)凝膠、2· 4重量份的Geronol TE777和37· 3重量份的水加入到33· 4重量份 的該獲得的混懸液中，從而獲得活性成分的量為50g/l (5重量％ )，在微囊內(nèi)的PBO的量為 50g/l (5重量％ )，在微囊外的PBO的量為約200g/l (20重量％ )。使該獲得的混懸液經(jīng)歷穩(wěn)定性測(cè)試(參見表征)。所述混懸液在化學(xué)上和物理上 是穩(wěn)定的。步驟b)如實(shí)施例1的步驟b)中所報(bào)道的，但是使用45. 7重量份的制劑A)和54. 3重量 份的混合物B)。加入的PBO是活性成分重量的約16倍。在如此獲得的組合物(A+B)中的 活性成分的含量是2.3重量％，在微囊外的PBO與活性成分之間的重量比是20 1。然后根據(jù)實(shí)施例1所述將制劑Α)和組合物(Α+Β)用水稀釋，直到獲得等于20mg/1的[-氯氰菊酯的濃度并且根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行表征。數(shù)據(jù)報(bào)道于表3中。
表3
A)(A+B)
時(shí)間(h)
12849
23662
44272
65483
1878100
2490100
實(shí)施例4
包含PBO禾口 α --氯氰菊酯的微囊的組合物
重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1，但是在步驟a)中，通過使用以下的反應(yīng)物來制備微囊的混懸液
α -氯氰菊酯(滴度96 % ) 15. 3gPBO (94% )0. 2gPurasolv EHL15gVoronate M 2202. IgBorrement CA1. OgHMDA，40 重量 ％2. 06gDefomex 1510l.lg硝酸鈣10. Og水53. Ig獲得微囊的混懸液，微囊具有的性成分含量為15重量％以及19重量％。然后向33. 3重量份的如此獲得的混懸液中加入0. 2重量份的Defomex 、5重量 份的Rhodopol 、2. 4重量份的Pn)xel GXL、25. 7重量份的水，從而獲得包含5重量％的活 性成分的微囊的混懸液，在微囊內(nèi)的PBO的量是0. 06重量％。使該獲得的混懸液經(jīng)歷如上 述表征中所述的穩(wěn)定性測(cè)試。所述混懸液在化學(xué)上和物理上是穩(wěn)定的。步驟b)重復(fù)實(shí)施例1，但是在步驟b)中，將84. 2重量份的制劑A)加入到15. 8重量份的 混合物B)中。PBO的量為活性成分重量的約3倍。該獲得的組合物(A+B)具有的活性成分 的含量為4.2重量％。通過向76. 2重量份的制劑A)中加入23. 8重量份的B)來重復(fù)相同的程序，獲得 在微囊外的PBO與活性成分之間的重量比等于5/1。該獲得的組合物(A+B)‘具有的活性 成分的含量為約3.8重量％。通過向4. 4重量份的A)中加入5. 6重量份的B)來以類似的程序制備了組合物 (A+B)"，使得在微囊外的PBO與活性成分之間的重量比是20 1。(A+B)"中的活性成分 的含量為2.2重量％。然后，將制劑A)和組合物A) + (A+B)、(A+B) ’、(A+B)“用水稀釋，直到獲得等于 20mg/l的α -氯氰菊酯的濃度并且根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行表征。數(shù)據(jù)報(bào)道于表4中。表 4A)(A+B)(A+B)‘(A+B)“
時(shí)間(h)(%)(%)(%)(%)
642435455
1844586579
2444697188實(shí)施例5包含PBO和λ-三氟氯氰菊酯的微囊的組合物重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1，但是在步驟a)中，通過使用以下的反應(yīng)物來制備微囊的混懸 液λ -三氟氯氰菊酯(96 % )15. 6gPBO (94% )16. Og
Voronate M 2202.21gHMDA，40 重量 ％2. 15gReax 88B1. Ig硝酸鈣10. Og水52. 94g從而獲得微囊的混懸液，微囊具有的活性成分含量為15重量％以及在微囊內(nèi)的 PBO為15重量％。然后，向33. 3重量份的該獲得的混懸液中加入0. 2重量份的Defomex 1510、5重 量份的Rhodopol 預(yù)凝膠、5重量份的Geronol TE777和邪· 5重量份的水，從而獲得5Og/ 1(5重量％)的活性成分的含量，50g/l(5重量％)的在微囊內(nèi)的ΡΒ0。使該獲得的混懸液 經(jīng)歷穩(wěn)定性測(cè)試(參見表征)?；鞈乙涸诨瘜W(xué)上和物理上是穩(wěn)定的。步驟b)如實(shí)施例1的步驟b)中所報(bào)道的，但是使用76. 2重量份的制劑A)和23. 8重量 份的混合物B)。PBO的量是活性成分重量的約5倍，該獲得的組合物(A+B)具有的活性成 分的含量為3.81重量％。通過將38. 5重量份的在乳液中的PBO加入到61. 5重量份的制劑A)中來重復(fù)相 同的程序。在微囊外的PBO與活性成分之間的重量比是10/1，從而獲得組合物(A+B)'，其 中活性成分的含量等于3. 07% w/w。以類似的過程繼續(xù)制備組合物(A+B)“，為了獲得在微囊外的PBO與活性成分之 間的重量比是20 1，從而將55. 6重量份的B)加入到44. 4重量份的制劑A)中。活性成 分的含量為2.2重量％。然后將制劑A)和組合物(A+B)、(A+B) ‘、(A+B)“用水稀釋，直到獲得等于20mg/ 1的λ-三氟氯氰菊酯的濃度并且根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行表征。數(shù)據(jù)報(bào)道于表5中。表 5時(shí)間(h)1
2461824實(shí)施例6包含PBO和芬殺螨的微囊的組合物重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1，但是在步驟a)中，通過使用以下的反應(yīng)物來制備微囊的混懸 液芬殺螨(97%)15. 4gPBO (94% )0. 15gPurasolv EHL 15. Og
A)(A+B)(A+B)'(A+B)‘'(%)(%)(%)(%)10293735113149572131757121529210029651001003572100100
Voronate M 220 2. 14gBorrement CA l.OgHMDA，40 重量 ％ 2. 06gReax 88B L 1S硝酸鈣9. Og/K54. Ig從而獲得微囊的混懸液，微囊具有的活性成分含量為15重量％。然后，向66. 7重量份的該獲得的混懸液中加入0. 2重量份的Defomex 1510,5. 0
重量份的Rhodopol 、0. 1重量份的Prexel GXL和狀重量份的水，從而獲得在混懸液中 的活性成分的含量為約100g/l (10重量％的活性成分)，在微囊內(nèi)的PBO為約lg/1 (0. 1重 量％ )。使該獲得的混懸液經(jīng)歷穩(wěn)定性測(cè)試(參見表征)。所述混懸液在化學(xué)上和物理上 是穩(wěn)定的。步驟b)重復(fù)實(shí)施例1的步驟b)，但是使用28. 6重量份的制劑A)和71. 4重量份的混合物 B)。加入的PBO的量是活性成分重量的約20倍，該獲得的組合物(A+B)具有的活性成分的 含量為2. 86重量％。然后將制劑A)和組合物(A+B)用水稀釋，直到獲得等于10mg/l的芬殺螨的濃度 并根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行表征。數(shù)據(jù)報(bào)道于表6中。表6
A)(A+B)
時(shí)間(h)(%)(%)
1148
22642
43059
63564
185588
245696實(shí)施例7效力試驗(yàn)在黑豆蚜的敏感株上，使用如表征中所述的Potter塔，在放在6厘米直徑的陪氏 培養(yǎng)皿中的大約15個(gè)成年雌性黑豆蚜上(Aphis fabae)上，根據(jù)表征中所報(bào)道的生物測(cè)定 方法-Potter精度實(shí)驗(yàn)室噴霧塔來測(cè)試實(shí)施例2所述的組合物。微囊的混懸液A)以及組 合物(A+B)、(A+B)‘和(A+B)“如實(shí)施例1所述用水進(jìn)行稀釋，直到獲得3g活性成分/公 頃的可施用劑量。作為比較，將實(shí)施例1的混合物B)在水中稀釋，直到活動(dòng)27g的胡椒基丁醚/公 頃的可施用劑量。在相當(dāng)于2. 7毫巴的壓力下，使用體積為1. 25ml的殺蟲劑溶液進(jìn)行處理。在每次
15處理之后，用去礦化水洗滌Potter塔若干次。在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和6小時(shí)之后，評(píng)價(jià) 了用黑豆蚜的死亡率表示的效力。表7
在黑豆蚜上測(cè)試的基于微囊化的聯(lián)苯菊酯、混懸液A)和組合物(A+B)、(A+B)‘和
(A+B)“的制劑的效力
死亡率(％ )死亡率(％ )死亡率(％ )死亡率(％ )在1小時(shí)后在2小時(shí)后在4小時(shí)后在6小時(shí)后對(duì)照(混合物B) 0000A) 14222632(A+B) 658091100(A+B)‘ 8293100100(A+B) ‘‘ 8398100100
權(quán)利要求
1.調(diào)節(jié)微囊化的活性成分的釋放速率的方法，包括la)對(duì)制劑Α)添加或削減胡椒基丁醚(PBO)即組分B)，2a)制劑A)，其包含至少一種微囊化的具有農(nóng)用化學(xué)活性的活性成分和任選的在所述 微囊外的PBO，3a)用水稀釋組分Α)和/或組分B)直到獲得活性成分施用劑量，PBO/活性成分的重量比為0. 1到80，只有當(dāng)PBO存在于制劑A)的微囊外時(shí)削減PBO 才是可行的。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中具有農(nóng)用化學(xué)活性的活性成分是殺蟲劑、殺螨劑、殺真 菌劑、殺蝸牛劑、驅(qū)蠕蟲劑或除草劑。
3.權(quán)利要求1-2所述的方法，其中在制劑A)中，PBO/活性成分的重量比為1到50、優(yōu) 選5到30、更優(yōu)選10到20。
4.權(quán)利要求1-3所述的方法，其中PBO(組分B)的添加范圍從20重量％到600重量％ 的在制劑A)的微囊外的ΡΒ0。
5.權(quán)利要求1-4所述的方法，其中對(duì)于在微囊外不含PBO的制劑A)而言，組分B)的添 加使得獲得PBO/活性成分的重量比為0. 1到80、優(yōu)選1到40、更優(yōu)選3到20。
6.權(quán)利要求1-5所述的方法，其中制劑A)包含在水混懸液中的微囊化的活性成分和任 選的在乳液中的ΡΒ0。
7.權(quán)利要求1-6所述的方法，其中在制劑A)中的活性成分的濃度為1重量％到60重 量％，優(yōu)選2. 5重量％到55重量％，更優(yōu)選5重量％到45重量％。
8.權(quán)利要求1-7所述的方法，其中活性成分屬于以下類別之一擬除蟲菊酯類，氨基甲 酸酯類，有機(jī)磷酸酯類，硫脲類，其中存在1、2或3個(gè)氮原子的五元或六元雜環(huán)類，例如吡 啶、吡咯、咪唑、苯并咪唑、噻唑、吡唑、噠嗪、喹唑啉、惡二嗪、三嗪；二硝基苯胺類，氯乙酰胺 衍生物和二苯醚類。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中活性成分是(1)選自丙烯菊酯，反丙烯除蟲菊，四甲 司林，炔酮菊酯，氯氰菊酯，β-氯氰菊酯，ζ-氯氰菊酯，Es-生物烯丙菊酯，氯菊酯，甲氰菊 酯，四氟苯菊酯，聯(lián)苯菊酯，芐呋菊酯，芐呋菊酯，氰戊菊酯，高氰戊菊酯，四甲司林，咪唑酮 菊酯，苯醚菊酯，β-氟氯氰菊酯，S-溴氰菊酯，三氟氯氰菊酯，醚菊酯，硅醚菊酯，除蟲菊 提取物及其混合物等的擬除蟲菊酯類；(2)選自吡蟲啉，吡蟲清，噻蟲啉，噻蟲嗪和AKD1022 的新煙堿類；C3)選自比加普，涕滅威，硫敵克，加保扶，丁基加保扶和殘殺威的氨基甲酸酯 類；(4)選自丙溴磷，樂果，氧化樂果，特丁磷，甲基谷硫磷，甲基內(nèi)吸磷，甲基嘧啶磷，殺螟 硫磷，敵百蟲和馬拉硫磷的有機(jī)磷酸酯類；(5)選自芬殺螨，吡螨胺，唑螨酯，噠螨靈和唑蟲 酰胺的線粒體電子載體抑制劑(“METI “ ) ； (6)選自咯菌睛和嘧霉胺的殺真菌劑；(7)選 自甲苯咪唑，甲硝唑，芬苯達(dá)唑，噻菌靈，克霉唑和吡喹酮的驅(qū)蠕蟲劑；(8)選自惡二唑蟲和 氟蟲清的神經(jīng)傳遞抑制劑；(9)選自吡蚜酮，溴蟲腈和啶蟲丙醚的其它的活性成分；(10) 選自以下的除草劑二硝基苯胺類，優(yōu)選硝草胺和氟樂靈；氯乙酰胺衍生物，優(yōu)選甲草胺， 乙草胺，dimetenamide，異丙甲草胺，烯草胺，丙草胺；氨基甲酸酯類，優(yōu)選禾大壯，野麥畏， EPTC ；二苯醚類，優(yōu)選乙氧氟草醚；氟咯草酮，異惡草酮，敵草腈。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中活性成分是丙烯菊酯，反丙烯除蟲菊，四甲司林，炔 酮菊酯，氯氰菊酯，Es-生物烯丙菊酯，氯菊酯，甲氰菊酯，四氟苯菊酯，聯(lián)苯菊酯，芐呋菊酯，芐呋菊酯，氰戊菊酯，高氰戊菊酯，醚菊酯，咪唑酮菊酯，苯醚菊酯，β -氟氯氰菊酯，溴氰菊 酯，三氟氯氰菊酯，吡蟲啉，吡蟲清，噻蟲啉，硫敵克，丁基加保扶，加保扶，芬殺螨，噠螨靈， 咯菌睛，嘧霉胺，芬苯達(dá)唑，克霉唑，吡喹酮，氟蟲清，吡蚜酮和啶蟲丙醚。
11.權(quán)利要求1-10所述的方法，其中除活性成分之外，微囊可以包含所述活性成分的 協(xié)同增效劑，所述協(xié)同增效劑包含至少一個(gè)碳環(huán)芳環(huán)或含磷衍生物。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中協(xié)同增效劑選自胡椒基丁醚(PBO)及其類似物、芝麻 酚、熊果素、MGK 264、DEF,優(yōu)選PBO及其類似物、熊果素，優(yōu)選PBO。
13.權(quán)利要求1-12所述的方法，其中微囊可以包含選自以下的溶劑-C9-C20烷基苯，優(yōu)選Cltl-C16烷基苯，以及它們的混合物，其中烷基是直鏈或支鏈的，當(dāng) 可能時(shí)，優(yōu)選 Solvesso 150，Solvesso 200，Solvesso 150ND，Solvesso 200ND,更優(yōu)選不 含萘殘留物；-C3-C14 二羧酸的C1-C4烷基酯，優(yōu)選戊二酸二甲酯，琥珀酸二甲酯，己二酸二甲酯，癸二 酸二甲酯或它們的混合物，更優(yōu)選DBE ；-C3-C14羧酸或醇酸的C3-C14烷基酯，優(yōu)選Purasolv EHL和肉豆蔻酸異丙酯；-C12-Q2飽和或不飽和脂肪酸或其混合物的甲酯，優(yōu)選油酸和亞油酸或其混合物的甲 酯，優(yōu)選生物柴油；-乙酸的C7-C9烷基酯，優(yōu)選乙酸庚酯。
14.權(quán)利要求1-13所述的方法，其中制劑A)除微囊之外還包含其它的選自分散劑，增 稠劑，消泡劑，防凍劑，制霉菌劑和活性改性劑的組分。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中活性改性劑選自“安全劑”(解毒劑)，優(yōu)選呋喃解草唑，解毒喹；協(xié)同增效劑，優(yōu)選PBO ；性外激素和利它ο
16.權(quán)利要求1-15所述的方法，其中制劑A)包含在膠囊內(nèi)的協(xié)同增效劑，優(yōu)選ΡΒ0。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中制劑A)包含在膠囊外的ΡΒ0。
18.權(quán)利要求1-17所述的方法，其中PBO即組分B)在乳液或可乳化液的形式下被添加。
全文摘要
本發(fā)明公開了調(diào)節(jié)微囊化的活性成分的釋放速率的方法，包括1a)對(duì)制劑A)添加或削減胡椒基丁醚(PBO)即組分B)，2a)制劑A)，其包含至少一種微囊化的具有農(nóng)用化學(xué)活性的活性成分和任選的在所述微囊外的PBO，3a)用水稀釋組分A)和/或組分B)直到獲得活性成分施用劑量，PBO/活性成分的重量比為0.1到80，只有當(dāng)PBO存在于制劑A)的微囊外時(shí)削減PBO才是可行的。
文檔編號(hào)A01N43/54GK102123590SQ200880123974
公開日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月4日
發(fā)明者卡洛特·戈比, 盧西奧·巴塞蒂, 瓦萊里奧·波澤塔 申請(qǐng)人:恩杜拉有限公司