專利名稱：釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于靶向微載體給藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種依靠外界環(huán)境刺激實(shí)現(xiàn)藥物可控調(diào)速釋放的給藥載體及其制備方法。
背景技術(shù)：
智能微囊載體系統(tǒng)由于其貯庫型結(jié)構(gòu)和相對(duì)較快的環(huán)境響應(yīng)速率，被認(rèn)為是最理想的智能化給藥載體，特別適用于毒副作用大和穩(wěn)定性差的藥物的靶向給藥，不僅載藥量高，還可以提高藥物的穩(wěn)定性，并且使藥物只在病變部位釋放，在其他正常部位不產(chǎn)生毒副作用。因此，智能微囊載體系統(tǒng)被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)靶向給藥、征服癌癥等疑難病癥的重要手段之一，成為該領(lǐng)域工作者研究的熱點(diǎn)。目前研究報(bào)道的智能藥物載體，利用體內(nèi)或外加的環(huán)境刺激實(shí)現(xiàn)靶向給藥，而其對(duì)內(nèi)載藥物的控制釋放主要基于“開一關(guān)”式釋藥模式，一般可分為兩大類型一類是將具有環(huán)境響應(yīng)特性的智能高分子材料接枝到多孔微囊膜的膜孔中，或?qū)h(huán)境感應(yīng)型的凝膠顆粒填充到微囊膜的膜層中，而微囊膜本身不具有環(huán)境響應(yīng)特性，僅依靠接枝鏈或包埋顆粒急劇的收縮一膨脹突躍變化改變藥物傳質(zhì)阻力，實(shí)現(xiàn)藥物“開一關(guān)”式控制釋放；另一類是將環(huán)境響應(yīng)型凝膠材料作為整體微囊膜的控釋給藥系統(tǒng)，這類智能微囊的釋藥機(jī)制主要是依靠微囊膜本身的體積收縮一溶脹變化改變藥物傳質(zhì)阻力，或反相利用微囊膜體積突然的收縮變化產(chǎn)生擠壓作用，來實(shí)現(xiàn)藥物的“開一關(guān)”式控釋給藥。可以看出，基于以上幾種類型設(shè)計(jì)的智能微囊給藥系統(tǒng)，由于其“開一關(guān)”式釋藥方式，藥物的控釋往往處于“開”或“關(guān)” 兩種極端狀態(tài)，藥物的釋放傳質(zhì)速率不能根據(jù)患者的具體病情和治療效果靈活調(diào)控，限制了其臨床應(yīng)用。迄今，對(duì)于智能微囊給藥系統(tǒng)的研究主要圍繞在如何進(jìn)一步提高微囊的環(huán)境響應(yīng)速率，以及研發(fā)具有多重響應(yīng)功能的微囊這兩個(gè)方面，具有調(diào)速釋藥功能的智能微囊給藥系統(tǒng)，在國內(nèi)外尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體及其制備方法，此種給藥載體不僅能夠通過外加磁場(chǎng)實(shí)現(xiàn)靶向定位，利用病變部位的PH值變化實(shí)現(xiàn)藥物在靶區(qū)的自律式釋放，而且能夠根據(jù)需要外加特定溫度刺激實(shí)現(xiàn)其釋藥速率的調(diào)控。本發(fā)明的技術(shù)方案采用陽離子型pH敏感高分子凝膠材料——聚[甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯]作為給藥載體骨架(微囊膜層)，實(shí)現(xiàn)給藥載體在病變部位的PH 響應(yīng)型自律式給藥行為；將狗304超順磁納米顆粒置于給藥載體骨架中，利用外加磁場(chǎng)的導(dǎo)向作用實(shí)現(xiàn)給藥載體的定向移動(dòng)和靶向定位；采用溫敏材料制備成溫敏亞微球置于給藥載體骨架中作為溫控微型釋放速率“調(diào)節(jié)閥”，通過人工局部加熱調(diào)控環(huán)境溫度實(shí)現(xiàn)對(duì)釋藥速率的調(diào)控。本發(fā)明所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體為中空球形微囊，其囊膜主要由聚[甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯]、超順磁性!^e3O4納米顆粒、聚(N-異丙基丙烯酰胺) 溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球組成，其中聚[甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯]為囊膜基體，超順磁性!^e3O4納米顆粒、聚 (N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球均勻分散于囊膜中。上述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，在pH為7. 4的緩沖溶液中，所述微囊的粒徑為200 μ m 500 μ m,囊膜厚度為30 μ m 80 μ m。所述緩沖液是由濃度0. 2mol/L 的磷酸氫二鈉水溶液和濃度0. lmol/L的檸檬酸水溶液配制，所述磷酸氫二鈉水溶液與檸檬酸水溶液的體積比為18. 17 1.83。上述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，所含超順磁性!^e3O4納米顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2% 10%，所含聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2% 13%。上述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，所含聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球在30°C水中的粒徑為300nm llOOnm，所含超順磁性Fii3O4納米顆粒的粒徑為8nm 12nm。本發(fā)明所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體采用以下方法載藥將所述給藥載體浸泡于pH = 3 6的藥物濃度為飽和的水溶液中，浸泡時(shí)間至少為72小時(shí)(藥物擴(kuò)散進(jìn)入微囊達(dá)到平衡)，然后將裝載有藥物的給藥載體分離出，凍干保存。本發(fā)明所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的工作原理(見圖2、在外加磁場(chǎng)作用下給藥載體定向移動(dòng)至病變部位(如腫瘤部位)定位濃集，在定向移動(dòng)過程中，經(jīng)過正常組織部位(pH = 7.4)時(shí)其囊膜基體呈現(xiàn)收縮構(gòu)象，結(jié)構(gòu)致密，因而其內(nèi)載藥物不會(huì)釋放，避免了藥物對(duì)正常組織的毒副作用，當(dāng)移動(dòng)至病變部位(如腫瘤部位)時(shí)，由于細(xì)胞外液呈現(xiàn)酸性微環(huán)境(PH < 6. 5)，囊膜基體響應(yīng)此pH值降低變化并做出應(yīng)答而呈現(xiàn)伸展構(gòu)象，結(jié)構(gòu)疏松，傳質(zhì)阻力降低，滲透性能增加，因而內(nèi)載藥物被釋放，當(dāng)治療生效(PH值恢復(fù)到7. 4)后，囊膜基體由于其自律式pH響應(yīng)特性而恢復(fù)到收縮構(gòu)象，因而停止釋放內(nèi)載藥物；分散在囊膜中的聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球在體溫下呈溶脹狀態(tài)，而隨溫度升高體積將發(fā)生收縮，使囊膜基體與所述溫敏亞微球之間形成空穴通道，由于聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的體積變化程度可根據(jù)溫度準(zhǔn)確調(diào)控，因此，可通過控制溫度變化來控制囊膜基體上空穴通道的尺寸大小，實(shí)現(xiàn)對(duì)釋藥速率的調(diào)控。本發(fā)明所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的制備方法，其工藝步驟如下(1)溫敏亞微球的制備在室溫、常壓下將單體N-異丙基丙烯酰胺、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、引發(fā)劑加入去離子水中形成混合液，所述混合液中，單體N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0. 05mol/ L 0. 20mol/L，引發(fā)劑的濃度為0. 25g/L 0. 70g/L，交聯(lián)劑N, N，_亞甲基雙丙烯酰胺與單體N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.01 0.1 1 ；在氮?dú)猸h(huán)境中將所述混合液升溫至60°C 70°C并在該溫度下反應(yīng)至少2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用去離子水離心洗滌即得到聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球；
(2)改性超順磁性!^e3O4磁性流體的制備在室溫、常壓下將超順磁性!^e3O4納米粒子加入濃度0. 8mol/L 1. 2mol/L的四甲基氫氧化銨水溶液中，攪拌至少16小時(shí)形成磁性流體，超順磁性!^e3O4納米粒子的加入量以其在磁性流體中的濃度達(dá)到60g/L 100g/L為限，然后在磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，攪拌至少30分鐘，即得到改性超順磁性!^e3O4磁性流體，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的加入量為0. 5ml Iml/克超順磁性!^e3O4納米粒子；(3)中間相流體、內(nèi)相流體和外相流體的配制中間相流體的配制在室溫、常壓下將單體甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑、水相乳化劑和粘度調(diào)節(jié)劑加入去離子水中并進(jìn)行攪拌，當(dāng)單體甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑、水相乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑溶解后，在攪拌下加入步驟⑴制備的聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球和步驟( 制備的改性超順磁性!^e3O4磁性流體，在混合均勻后用酸調(diào)節(jié)所形成混合液的PH值至4. 3 8，所述混合液中，單體甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯的濃度為l.Omol/L 1.5mol/L，交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與單體甲基丙烯酸-N， N-二甲氨基乙酯的摩爾比為0.025 0.1 1，第一光引發(fā)劑的濃度為2.5g/L 7.5g/L， 水相乳化劑的濃度為5g/L 20g/L，粘度調(diào)節(jié)劑的濃度為25g/L 70g/L，聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球的濃度為5g/L 20g/L，改性超順磁性!^e3O4磁性流體的濃度為IOOml/ L 165ml/L ；內(nèi)相流體的配制內(nèi)相流體為含有油相乳化劑的大豆油，在室溫、常壓下將油相乳化劑加入大豆油中并混合均勻即形成內(nèi)相流體，所述內(nèi)相流體中，油相乳化劑的濃度為 10g/L 30g/L ；外相流體的配制外相流體為含有油相乳化劑的大豆油，在室溫、常壓下將油相乳化劑加入大豆油中并混合均勻即形成外相流體，所述外相流體中，油相乳化劑的濃度為 50g/L 80g/L ；(4)給藥載體的制備分別將步驟( 配制的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體注入毛細(xì)管微流體裝置的注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將所述單分散的油/水/ 油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器并在N2氛圍下于0°C 5°C用紫外光照射至少30分鐘、 聚合反應(yīng)0. 5 1小時(shí)即形成微囊；所述收集液為含有油相乳化劑和第二光引發(fā)劑的大豆油，收集液中油相乳化劑的濃度與外相流體中油相乳化劑的濃度相同，第二光引發(fā)劑的濃度為5g/L 20g/L ；所述內(nèi)相流體的流量為150μ L/h 250 μ L/h，中間相流體的流量為 300 μ L/h 600 μ L/h,外相流體的流量為 1500 μ L/h 3000 μ L/h ；將聚合反應(yīng)形成的微囊從收集液中分離出來并用異丙醇洗滌除去外相流體和內(nèi)相流體，然后將洗滌后的微囊分散于去離子水中置換出異丙醇即得到所述給藥載體。本發(fā)明所述制備方法，引發(fā)劑和第一光引發(fā)劑為過硫酸鉀、過硫酸銨、偶氮二異丁脒鹽酸鹽中的一種；水相乳化劑為聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物(Pluronic)F127、吐溫 (Tween)60、吐溫(Tween)80、十二烷基硫酸鈉中的一種；粘度調(diào)節(jié)劑為甘油、聚乙烯醇、羥乙基纖維素中的一種；第二光引發(fā)劑為安息香雙甲醚、2，2_ 二乙氧基苯乙酮、過氧化苯甲酰中的一種；油相乳化劑為聚甘油蓖麻醇酯、司盤(Span)60、司盤(Span)SO中的一種。
本發(fā)明所述制備方法，其聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球的制備步驟中，還包括單體丙烯酰胺和單體烯丙胺(即單體為三種N-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和烯丙胺)， 所述混合液中，單體N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0. 05mol/L 0. 20mol/L，單體丙烯酰胺與單體N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.025 0.2 1，單體烯丙胺與單體N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.025 0. 1:1。本發(fā)明所述制備方法，其給藥載體的制備步驟中，置換異丙醇的時(shí)間為12小時(shí) 36小時(shí)，每小時(shí)至少更換1次去離子水。本發(fā)明具有以下有益效果1、本發(fā)明所述給藥載體集磁場(chǎng)響應(yīng)、pH響應(yīng)和溫度響應(yīng)等多重環(huán)境響應(yīng)特性于一體，不僅能實(shí)現(xiàn)靶向自律式給藥，還能根據(jù)治療需要精確調(diào)控藥物釋放過程中的傳質(zhì)速率， 提供了一種全新的靶向釋藥模式。2、本發(fā)明所述給藥載體制備方法簡單，原料易于獲取，便于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是本發(fā)明所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的釋藥示意圖，圖中，pKa 為酸度系數(shù)，T為環(huán)境溫度；圖3是用于制備單分散油/水/油乳液的毛細(xì)管微流體裝置的結(jié)構(gòu)示意圖；圖4是用于收集單分散油/水/油乳液并進(jìn)行紫外光照射和恒溫聚合反應(yīng)的反應(yīng)裝置的結(jié)構(gòu)示意圖；圖5是用于制備溫敏亞微球的裝置的結(jié)構(gòu)示意圖；圖6是實(shí)施例1所制備的聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的激光共聚焦顯微照片，標(biāo)尺為IOym ；圖7是實(shí)施例1所制備的聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的粒徑隨溫度變化的曲線圖；圖8是實(shí)施例1所制備的水相中含有聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的油/水/油乳液的激光共聚焦顯微照片，標(biāo)尺為250 μ m ；圖9是實(shí)施例1所制備的囊膜中含有聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的微囊的激光共聚焦顯微照片，標(biāo)尺為250μπι;圖10是實(shí)施例1所制備的囊膜中含有聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的微囊的熒光照片與光學(xué)顯微照片的疊加圖，標(biāo)尺為 250ym ；圖11是實(shí)施例1所制備的囊膜中含有聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的微囊的熒光強(qiáng)度分析曲線；圖12是實(shí)施例1所制備的囊膜中含有聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的微囊的外徑隨PH變化的曲線；圖13是實(shí)施例1所制備的囊膜中含有聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的微囊的壁厚隨PH變化的曲線；圖中，1 -囊膜基體、2-超順磁性狗304納米顆粒、3_溫敏亞微球、4_藥物分子、5_第一注射泵、6-第二注射泵、7-第三注射泵、8-注射管、9-第一連接管、10-過渡管、11-第二連接管、12-收集管、13-紫外光燈、14-石英玻璃片、15-通氮?dú)獠ＡЧ堋?6-玻璃反應(yīng)容器、 17-恒溫循環(huán)水浴、18-球形冷凝管、19-通氮?dú)獠ＡЧ堋?0-三口玻璃燒瓶、21-恒溫循環(huán)水浴、22-磁力攪拌子、23-磁力攪拌器。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體及其制備方法作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1本實(shí)施例的工藝步驟如下(1)溫敏亞微球的制備制備溫敏亞微球的裝置如圖5所示，包括三口玻璃燒瓶20、恒溫循環(huán)水浴21、磁力攪拌器23，三口玻璃燒瓶20的一個(gè)口連接球形冷凝管18，其余兩個(gè)口分別插裝有通氮?dú)獠ＡЧ?9，三口玻璃燒瓶20內(nèi)設(shè)置有磁力攪拌子22 ；在室溫、常壓下將單體N-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和丙烯胺、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、引發(fā)劑過硫酸鉀加入去離子水中形成混合液，所述混合液中，N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0.07mol/L，丙烯酰胺與N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.2 1，烯丙胺與 N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.05 1，過硫酸鉀的濃度為0.3g/L，N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.04 1 ； 將所述混合液加入三口玻璃燒瓶20，在氮?dú)猸h(huán)境中將所述混合液升溫至65 V并在該溫度下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用去離子水離心洗滌即得到聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球，所述溫敏亞微球的溫敏特性見圖 7 ；將異硫氰酸熒光素(簡稱FITC)溶于二甲基亞砜配制FITC溶液，F(xiàn)ITC的濃度為 lg/L ；將上述制備的溫敏亞微球分散于pH = 8的緩沖溶液(所述緩沖液是由濃度0. 2mol/ L的磷酸氫二鈉水溶液和濃度0. lmol/L的檸檬酸水溶液配制，所述磷酸氫二鈉水溶液與檸檬酸水溶液的體積比為19.45 0. 55)配制溫敏亞微球溶液，溫敏亞微球的濃度為lg/L; 按照溫敏亞微球與FITC質(zhì)量比為100 1量取溫敏亞微球溶液和FITC溶液并將二者混合， 將所述混合液在常壓、0°C反應(yīng)18小時(shí)，對(duì)溫敏亞微球進(jìn)行熒光染色，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液進(jìn)行離心透析后，得到染色溫敏亞微球(見圖6)，從圖6可以看出，溫敏亞微球在30°C水溶液中的平均粒徑為950nm ；(2)改性超順磁性!^e3O4磁性流體的制備在室溫、常壓下將粒徑為8nm 12nm的超順磁性Fii3O4納米粒子加入濃度0. 8mol/ L的四甲基氫氧化銨水溶液中，攪拌16小時(shí)形成磁性流體，超順磁性!^e3O4納米粒子的加入量以其在磁性流體中的濃度為60g/L，然后在磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，攪拌30分鐘，即得到改性超順磁性!^e3O4磁性流體，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的加入量為Iml/克超順磁性!^e3O4納米粒子；(3)中間相流體、內(nèi)相流體和外相流體的配制中間相流體的配制在室溫、常壓下將單體甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑偶氮二異丁脒鹽酸鹽、水相乳化劑Pluronic F127( —種聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物，Pluronic F127為商品名)和粘度調(diào)節(jié)劑甘油加入去離子水中并進(jìn)行攪拌，溶解后，在攪拌下加入步驟(1)制備的聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球和步驟( 制備的改性超順磁性!^e3O4 磁性流體，在混合均勻后用鹽酸調(diào)節(jié)所形成混合液的PH值至8，所述混合液中，甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的濃度為l.Omol/L，N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與甲基丙烯酸-N， N-二甲氨基乙酯的摩爾比為0.05 1，偶氮二異丁脒鹽酸鹽的濃度為5g/L，Pluronic F127 的濃度為10g/L，甘油的濃度為50g/L，聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的濃度為18g/L，改性超順磁性!^e3O4磁性流體的濃度為100ml/L ；內(nèi)相流體的配制內(nèi)相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成內(nèi)相流體，所述內(nèi)相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為20g/L ；外相流體的配制外相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成外相流體，所述外相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為50g/L ；(4)給藥載體的制備制備給藥載體使用毛細(xì)管微流體裝置，毛細(xì)管微流體裝置的結(jié)構(gòu)如圖3所示(見 L. Y. Chu, A. S. Utada, R. K. Shah, J. W. Kim, D. A. Weitz，Angew. Chem. Int. Ed. 2007，46，8970)， 包括第一注射泵5、第二注射泵6、第三注射泵7、注射管8、第一連接管9、過渡管10、第二連接管11和收集管12。注射管8為圓形玻璃毛細(xì)管，其一端被加工成圓錐端口，其圓管部段的外徑為1. 0mm、內(nèi)徑為580 μ m，其圓錐端口的端部內(nèi)徑為40 μ m 60 μ m ；過渡管10為圓形玻璃毛細(xì)管，其一端被加工成圓錐端口，其圓管部段的外徑為1. 0mm、內(nèi)徑為150 μ m，其圓錐端口的端部內(nèi)徑為IOOym 120μπι;收集管12為圓形玻璃毛細(xì)管，其外徑為1.0mm， 內(nèi)徑為350 μ m ；第一連接管9和第二連接管11為矩形玻璃管，其中心部位設(shè)置有正方形通孔，正方形通孔的邊長為1.0mm。注射管8安裝在第一連接管9中，其圓形端位于第一連接管9外，其圓錐端位于第一連接管9內(nèi)；過渡管10的圓形端插入第一連接管9，且使注射管 8的圓錐端位于過渡管10內(nèi)，過渡管10的圓錐端插入第二連接管11中；收集管12插入第二連接管11中，且使過渡管10的圓錐端位于收集管12內(nèi)。第一注射泵5用于將內(nèi)相流體輸入注射管8，第二注射泵6用于將中間相流體輸入過渡管10，第三注射泵7用于將外相流體輸入收集管12。分別將步驟C3)配制的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體注入毛細(xì)管微流體裝置的注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液(如圖8所示)，然后將所述單分散的油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器(見圖4)并在N2氛圍下于0°C用紫外光照射30分鐘、聚合反應(yīng)0. 5小時(shí)即形成微囊；所述收集液為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯和第二光引發(fā)劑安息香雙甲醚的大豆油，收集液中聚甘油蓖麻醇酯的濃度與外相流體中聚甘油蓖麻醇酯的濃度相同，安息香雙甲醚的濃度為10g/L ；所述內(nèi)相流體的流量為200μ L/ h，中間相流體的流量為450 μ L/h，外相流體的流量為2500 μ L/h ；將聚合反應(yīng)形成的微囊從收集液中分離出來并用異丙醇洗滌除去外相流體和內(nèi)相流體，然后將洗滌后的微囊分散于去離子水中置換出異丙醇，即得到所述給藥載體(見圖1)，置換異丙醇的時(shí)間為M小時(shí)，每小時(shí)更換1次去離子水。將所述給藥載體分散于pH = 7. 4的緩沖溶液中進(jìn)行觀察(所述緩沖液是由濃度 0. 2mol/L的磷酸氫二鈉水溶液和濃度0. lmol/L的檸檬酸水溶液配制，所述磷酸氫二鈉水溶液與檸檬酸水溶液的體積比為18. 17 1.83)，所述給藥載體的激光共聚焦顯微照片見圖9，所述給藥載體的熒光照片與光學(xué)顯微照片的疊加圖見圖10，從圖9、圖10可以看出，給藥載體的平均粒徑為440 μ m，囊膜平均厚度為75 μ m。所述給藥載體的熒光強(qiáng)度分析曲線見圖11。將所獲得的給藥載體在不同pH條件下測(cè)量其粒徑及囊膜厚度，測(cè)量結(jié)果見圖12、 圖13。實(shí)施例2本實(shí)施例的工藝步驟如下(1)溫敏亞微球的制備制備溫敏亞微球的裝置與實(shí)施例1相同。在室溫、常壓下將單體N-異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和丙烯胺、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、引發(fā)劑過硫酸銨加入去離子水中形成混合液，所述混合液中，N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0. lmol/L，丙烯酰胺與N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.025 1，烯丙胺與N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.025 1， 過硫酸銨的濃度為0. 25g/L，N, N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為 0. 05 1，將所述混合液加入三口玻璃燒瓶20，在氮?dú)猸h(huán)境中將所述混合液升溫至60°C并在該溫度下反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用去離子水離心洗滌即得到聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球；(2)改性超順磁性!^e3O4磁性流體的制備在室溫、常壓下將粒徑為8nm 12nm的超順磁性Fii3O4納米粒子加入濃度lmol/L 的四甲基氫氧化銨水溶液中，攪拌18小時(shí)形成磁性流體，超順磁性!^e3O4納米粒子的加入量以其在磁性流體中的濃度為85g/L，然后在磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，攪拌40分鐘，即得到改性超順磁性!^e3O4磁性流體，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的加入量為0. 8ml/克超順磁性!^e3O4納米粒子；(3)中間相流體、內(nèi)相流體和外相流體的配制中間相流體的配制在室溫、常壓下將單體甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑過硫酸鉀、水相乳化劑Pluronic F127和粘度調(diào)節(jié)劑甘油加入去離子水中并進(jìn)行攪拌，溶解后，在攪拌下加入步驟(1)制備的聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球和步驟( 制備的改性超順磁性!^e3O4磁性流體，在混合均勻后用硝酸調(diào)節(jié)所形成混合液的PH值至6. 5，所述混合液中， 甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的濃度為1.0mol/L，N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的摩爾比為0.05 1，過硫酸鉀的濃度為2. 5g/L，Pluronic F127的濃度為12g/L，甘油的濃度為60g/L，聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的濃度為10g/L，改性超順磁性狗304磁性流體的濃度為120ml/L ；內(nèi)相流體的配制內(nèi)相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成內(nèi)相流體，所述內(nèi)相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為18g/L ；外相流體的配制外相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成外相流體，所述外相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為50g/L ；(4)給藥載體的制備制備給藥載體使用的毛細(xì)管微流體裝置與實(shí)施例1相同。分別將步驟( 配制的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體注入毛細(xì)管微流體裝置的注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將所述單分散的油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器(見圖4)并在N2氛圍下于0°C用紫外光照射40分鐘、聚合反應(yīng)0. 6小時(shí)即形成微囊；所述收集液為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯和第二光引發(fā)劑安息香雙甲醚的大豆油，收集液中聚甘油蓖麻醇酯的濃度與外相流體中聚甘油蓖麻醇酯的濃度相同，第二光引發(fā)劑的濃度為15g/L ；所述內(nèi)相流體的流量為150 μ L/h，中間相流體的流量為300 μ L/h，外相流體的流量為1500 μ L/h ；將聚合反應(yīng)形成的微囊從收集液中分離出來并用異丙醇洗滌除去外相流體和內(nèi)相流體，然后將洗滌后的微囊分散于去離子水中置換出異丙醇即得到所述給藥載體(見圖 1)，置換異丙醇的時(shí)間為12小時(shí)，每小時(shí)更換2次去離子水。實(shí)施例3本實(shí)施例的工藝步驟如下(1)溫敏亞微球的制備制備溫敏亞微球的裝置與實(shí)施例1相同。在室溫、常壓下將單體N-異丙基丙烯酰胺、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、引發(fā)劑偶氮二異丁脒鹽酸鹽加入去離子水中形成混合液，所述混合液中，N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0. 05mol/L，偶氮二異丁脒鹽酸鹽的濃度為0.4g/L，N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺與N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.1 1，將所述混合液加入三口玻璃燒瓶20，在氮?dú)猸h(huán)境中將所述混合液升溫至70°C并在該溫度下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用去離子水離心洗滌即得到聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球；(2)改性超順磁性!^e3O4磁性流體的制備在室溫、常壓下將粒徑為8nm 12nm的超順磁性!^e3O4納米粒子加入濃度1. 2mol/ L的四甲基氫氧化銨水溶液中，攪拌17小時(shí)形成磁性流體，超順磁性!^e3O4納米粒子的加入量以其在磁性流體中的濃度為100g/L，然后在磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，攪拌35分鐘，即得到改性超順磁性!^e3O4磁性流體，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的加入量為0. 5ml/克超順磁性!^e3O4納米粒子；(3)中間相流體、內(nèi)相流體和外相流體的配制中間相流體的配制在室溫、常壓下將單體甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑偶氮二異丁脒鹽酸鹽、水相乳化劑Pluronic F127和粘度調(diào)節(jié)劑甘油加入去離子水中并進(jìn)行攪拌，溶解后，在攪拌下加入步驟(1)制備的聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球和步驟(2)制備的改性超順磁性!^e3O4磁性流體，在混合均勻后用醋酸調(diào)節(jié)所形成混合液的PH值至4. 3，所述混合液中，甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的濃度為1.5!1101/1，隊(duì)^-亞甲基雙丙烯酰胺與甲基丙烯酸-隊(duì)^二甲氨基乙酯的摩爾比為0.1 1，偶氮二異丁脒鹽酸鹽的濃度為7.5g/L，Plur0niC F127的濃度為20g/ L，甘油的濃度為25g/L，聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球的濃度為20g/L，改性超順磁性Fii3O4磁性流體的濃度為165ml/L ；內(nèi)相流體的配制內(nèi)相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成內(nèi)相流體，所述內(nèi)相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為30g/L ；外相流體的配制外相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成外相流體，所述外相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為80g/L ；(4)給藥載體的制備制備給藥載體使用的毛細(xì)管微流體裝置與實(shí)施例1相同。分別將步驟( 配制的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體注入毛細(xì)管微流體裝置的注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將所述單分散的油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器(見圖4)并在N2氛圍下于5°C用紫外光照射35分鐘、聚合反應(yīng)1小時(shí)即形成微囊；所述收集液為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯和第二光引發(fā)劑安息香雙甲醚的大豆油，收集液中聚甘油蓖麻醇酯的濃度與外相流體中聚甘油蓖麻醇酯的濃度相同，第二光引發(fā)劑的濃度為5g/L ；所述內(nèi)相流體的流量為250 μ L/h，中間相流體的流量為600 μ L/h，外相流體的流量為 3000 μ L/h ；將聚合反應(yīng)形成的微囊從收集液中分離出來并用異丙醇洗滌除去外相流體和內(nèi)相流體，然后將洗滌后的微囊分散于去離子水中置換出異丙醇即得到所述給藥載體(見圖 1)，置換異丙醇的時(shí)間為36小時(shí)，每1. 5小時(shí)更換1次去離子水。實(shí)施例4本實(shí)施例的工藝步驟如下(1)溫敏亞微球的制備制備溫敏亞微球的裝置與實(shí)施例1相同。在室溫、常壓下將單體N-異丙基丙烯酰胺、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、引發(fā)劑偶氮二異丁脒鹽酸鹽加入去離子水中形成混合液，所述混合液中，N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0. 20mol/L，偶氮二異丁脒鹽酸鹽的濃度為0.7g/L，N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.01 1，將所述混合液加入三口玻璃燒瓶20，在氮?dú)猸h(huán)境中將所述混合液升溫至60°C并在該溫度下反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用去離子水離心洗滌即得到聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球；(2)改性超順磁性!^e3O4磁性流體的制備在室溫、常壓下將粒徑為8nm 12nm的超順磁性!^e3O4納米粒子加入濃度1. Omol/ L的四甲基氫氧化銨水溶液中，攪拌20小時(shí)形成磁性流體，超順磁性!^e3O4納米粒子的加入量以其在磁性流體中的濃度為90g/L，然后在磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，攪拌45分鐘，即得到改性超順磁性!^e3O4磁性流體，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的加入量為0. 8ml/克超順磁性!^e3O4納米粒子；(3)中間相流體、內(nèi)相流體和外相流體的配制中間相流體的配制在室溫、常壓下將單體甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑偶氮二異丁脒鹽酸鹽、水相乳化劑Pluronic F127和粘度調(diào)節(jié)劑甘油加入去離子水中并進(jìn)行攪拌，溶解后，在攪拌下加入步驟(1)制備的聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球和步驟(2)制備的改性超順磁性!^e3O4磁性流體，在混合均勻后用鹽酸調(diào)節(jié)所形成混合液的PH值至7，所述混合液中，甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯的濃度為1.2!1101/1，隊(duì)^-亞甲基雙丙烯酰胺與甲基丙烯酸-隊(duì)^二甲氨基乙酯的摩爾比為0. 025 1，偶氮二異丁脒鹽酸鹽的濃度為3g/L，Pluronic F127的濃度為5g/ L，甘油的濃度為70g/L，聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球的濃度為5g/L，改性超順磁性狗304磁性流體的濃度為110ml/L ；內(nèi)相流體的配制內(nèi)相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成內(nèi)相流體，所述內(nèi)相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為10g/L ；外相流體的配制外相流體為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯的大豆油，在室溫、 常壓下將聚甘油蓖麻醇酯加入大豆油中并混合均勻即形成外相流體，所述外相流體中，聚甘油蓖麻醇酯的濃度為60g/L ；(4)給藥載體的制備制備給藥載體使用的毛細(xì)管微流體裝置與實(shí)施例1相同。分別將步驟( 配制的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體注入毛細(xì)管微流體裝置的注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將所述單分散的油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器(見圖4)并在N2氛圍下于3°C用紫外光照射30分鐘、聚合反應(yīng)0. 8小時(shí)即形成微囊；所述收集液為含有油相乳化劑聚甘油蓖麻醇酯和第二光引發(fā)劑安息香雙甲醚的大豆油，收集液中聚甘油蓖麻醇酯的濃度與外相流體中聚甘油蓖麻醇酯的濃度相同，第二光引發(fā)劑的濃度為20g/L ；所述內(nèi)相流體的流量為200 μ L/h，中間相流體的流量為450 μ L/h，外相流體的流量為2500 μ L/h ；將聚合反應(yīng)形成的微囊從收集液中分離出來并用異丙醇洗滌除去外相流體和內(nèi)相流體，然后將洗滌后的微囊分散于去離子水中置換出異丙醇即得到所述給藥載體(見圖 1)，置換異丙醇的時(shí)間為M小時(shí)，每小時(shí)更換1次去離子水。
權(quán)利要求
1.一種釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，其特征在于所述給藥載體為中空球形微囊，其囊膜主要由聚[甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯]、超順磁性!^e3O4納米顆粒、聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺] 溫敏亞微球組成，其中聚[甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯]為囊膜基體，超順磁性!^e3O4 納米顆粒、聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球均勻分散于囊膜中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，其特征在于在PH為 7. 4的緩沖溶液中，所述微囊的粒徑為200 μ m 500 μ m，囊膜厚度為30 μ m 80 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，其特征在于所述超順磁性!Fe3O4納米顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2% 10%，聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 % 13%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，其特征在于所述聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球在30°C水中的粒徑為300nm llOOnm，所述超順磁性!Fe3O4納米顆粒的粒徑為8nm 12nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，其特征在于所述聚 (N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球在30°C水中的粒徑為300nm llOOnm，所述超順磁性!Fe3O4納米顆粒的粒徑為8nm 12nm。
6.一種權(quán)利要求1至5中任一釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的制備方法，其特征在于工藝步驟如下(1)溫敏亞微球的制備在室溫、常壓下將單體N-異丙基丙烯酰胺、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、引發(fā)劑加入去離子水中形成混合液，所述混合液中，單體N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0. 05mol/L 0. 20mol/L，引發(fā)劑的濃度為0. 25g/L 0. 70g/L，交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與單體 N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.01 0.1 1 ；在氮?dú)猸h(huán)境中將所述混合液升溫至60°C 70°C并在該溫度下反應(yīng)至少2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用去離子水離心洗滌即得到聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球；(2)改性超順磁性Fe53O4磁性流體的制備在室溫、常壓下將超順磁性狗304納米粒子加入濃度0. 8mol/L 1. 2mol/L的四甲基氫氧化銨水溶液中，攪拌至少16小時(shí)形成磁性流體，超順磁性!^e3O4納米粒子的加入量以其在磁性流體中的濃度達(dá)到60g/L 100g/L為限，然后在磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，攪拌至少30分鐘，即得到改性超順磁性!^e3O4磁性流體，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的加入的量為0. 5ml Iml/克超順磁性!^e3O4納米粒子；(3)中間相流體、內(nèi)相流體和外相流體的配制中間相流體的配制在室溫、常壓下將單體甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N， N’-亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑、水相乳化劑和粘度調(diào)節(jié)劑加入去離子水中并進(jìn)行攪拌，當(dāng)單體甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、第一光引發(fā)劑、水相乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑溶解后，在攪拌下加入步驟⑴制備的聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球和步驟( 制備的改性超順磁性!^e3O4磁性流體，在混合均勻后用酸調(diào)節(jié)所形成混合液的PH值至4. 3 8，所述混合液中，單體甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯的濃度為1. Omol/L 1. 5mol/L，交聯(lián)劑N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺與單體甲基丙烯酸-N，N- 二甲氨基乙酯的摩爾比為0.025 0.1 1，第一光引發(fā)劑的濃度為2.5g/L 7.5g/L，水相乳化劑的濃度為5g/L 20g/L，粘度調(diào)節(jié)劑的濃度為25g/L 70g/L，聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球的濃度為5g/L 20g/L，改性超順磁性!^e3O4磁性流體的濃度為100ml/L 165ml/L。內(nèi)相流體的配制內(nèi)相流體為含有油相乳化劑的大豆油，在室溫、常壓下將油相乳化劑加入大豆油中并混合均勻即形成內(nèi)相流體，所述內(nèi)相流體中，油相乳化劑的濃度為IOg/ L 30g/L ；外相流體的配制外相流體為含有油相乳化劑的大豆油，在室溫、常壓下將油相乳化劑加入大豆油中并混合均勻即形成外相流體，所述外相流體中，油相乳化劑的濃度為50g/ L 80g/L ；(4)給藥載體的制備分別將步驟C3)配制的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體注入毛細(xì)管微流體裝置的注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將所述單分散的油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器并在N2氛圍下于0°C 5°C用紫外光照射至少30分鐘、聚合反應(yīng)0. 5 1小時(shí)即形成微囊；所述收集液為含有油相乳化劑和第二光引發(fā)劑的大豆油，收集液中，油相乳化劑的濃度與外相流體中油相乳化劑的濃度相同，第二光引發(fā)劑的濃度為5g/ L 20g/L ；所述內(nèi)相流體的流量為150μ L/h 250 μ L/h，中間相流體的流量為300 μ L/ h 600 μ L/h,外相流體的流量為1500 μ L/h 3000 μ L/h ；將聚合反應(yīng)形成的微囊從收集液中分離出來并用異丙醇洗滌除去外相流體和內(nèi)相流體，然后將洗滌后的微囊分散于去離子水中置換出異丙醇即得到所述給藥載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的制備方法，其特征在于引發(fā)劑和第一光引發(fā)劑為過硫酸鉀、過硫酸銨、偶氮二異丁脒鹽酸鹽中的一種；水相乳化劑為聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物F127、吐溫60、吐溫80、十二烷基硫酸鈉中的一種；粘度調(diào)節(jié)劑為甘油、聚乙烯醇、羥乙基纖維素中的一種，第二光引發(fā)劑為安息香雙甲醚、2，2_ 二乙氧基苯乙酮、過氧化苯甲酰中的一種；油相乳化劑為聚甘油蓖麻醇酯、司盤60、司盤80中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的制備方法，其特征在于聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球的制備步驟中，還包括單體丙烯酰胺和單體烯丙胺，所述混合液中，單體N-異丙基丙烯酰胺的濃度為0. 05mol/L 0. 20mol/L，單體丙烯酰胺與單體N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.025 0.2 1，單體烯丙胺與單體N-異丙基丙烯酰胺的摩爾比為0.025 0. 1 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的制備方法，其特征在于給藥載體的制備步驟中，置換異丙醇的時(shí)間為12小時(shí) 36小時(shí)，每小時(shí)至少更換1次去離子水。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體的制備方法，其特征在于給藥載體的制備步驟中，置換異丙醇的時(shí)間為12小時(shí) 36小時(shí)，每小時(shí)至少更換1次去離子水。
全文摘要
一種釋放傳質(zhì)速率可調(diào)控型智能給藥載體，為中空球形微囊，其囊膜主要由聚[甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯]、超順磁性Fe3O4納米顆粒、聚(N-異丙基丙烯酰胺)溫敏亞微球或聚[N-異丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]溫敏亞微球組成。制備該給藥載體的工藝步驟為(1)溫敏亞微球的制備，(2)改性超順磁性Fe3O4磁性流體的制備，(3)中間相流體、內(nèi)相流體和外相流體的配制，(4)給藥載體的制備。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102258498SQ20111019755
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者巨曉潔, 褚良銀, 謝銳, 魏竭 申請(qǐng)人:四川大學(xué)