專利名稱：Hedgehog途徑拮抗劑及其治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、其藥物組合物及其用于哺乳動(dòng)物的治療和/或預(yù)防的用途，尤其涉及可調(diào)節(jié)Hedgehog信號(hào)途徑的雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
45kDa人Shh前體蛋白的自體溶解產(chǎn)生負(fù)責(zé)正常的Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)的20kDa N-末端片段和涉及自體加工活性的25kDa C-末端片段，其中N-末端片段與膽固醇結(jié)合(Lee 等人 Science 266 1528-1537(1994)和 Bumcrot 等人 Mol. Cell Biol. 152294-2303(1995))。正常功能的Hedgehog(Hh)信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)指引細(xì)胞分化和增殖規(guī)定胚胎的模式，
這一點(diǎn)首次在黑腹果妮(Drosophilia melanogaster)中進(jìn)行了報(bào)道(Nusslein-Vollhard等人Roux. Arch. Dev. Biol. 193 :267-282 (1984))。對(duì)于分泌的Hh多肽的細(xì)胞響應(yīng)通過(guò)兩種完整的膜蛋白Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)介導(dǎo)。Hh與十二跨膜蛋白Ptc結(jié)合并由此逆轉(zhuǎn)Ptc-介導(dǎo)的七跨膜蛋白Smo抑制。這種Smo活化然后觸發(fā)一系列胞內(nèi)事件，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Cubitus interruptus (Ci)的穩(wěn)定和Ci-依賴性基因的表達(dá)。這些事件在哺乳動(dòng)物發(fā)育和腫瘤發(fā)生過(guò)程中通過(guò)多種蛋白同源物重現(xiàn)，包括三種不同的Hh家族成員[Sonic (Shh)、Indian (Ihh)和 Desert (Dhh)]、兩種 Ptc 蛋白(Ptchl 和 Ptch2)和三種Ci-樣轉(zhuǎn)錄因子(Glil、Gli2和Gli3)。然而，存在Smo的單一脊椎動(dòng)物同源物，通過(guò)在果蠅屬(Drosophila)、小鼠和斑馬魚(yú)中的遺傳分析發(fā)現(xiàn)它牽涉于所有形式的Hh信號(hào)傳導(dǎo)(Chen等人 PNAS 99(22) :14071-14076(2002))。Smo啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致Gli轉(zhuǎn)錄因子活化及其隨后的核易位，從而產(chǎn)生對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄的控制。通過(guò)負(fù)反饋環(huán)，Gli影響著抑制Hh途徑的Ptc和Hipl (Hedgehog-相互作用蛋白I(Hipl))的轉(zhuǎn)錄。對(duì)Hh途徑活化的失控與不斷增加的癌癥范圍有關(guān)，包括影響腦部的癌癥,例如髓母細(xì)胞瘤(Romer 和 Curran，Cancer Res 65(12)4975-4978(2005))和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Bar 等人，Stem Cells,25(10) :2524-33(2007));前列腺癌(Sanchez 等人，PNAS101(34) 12561-12566(2004));胰腺癌(Thayer 等人，Nature423 851—856(2003));非小細(xì)胞肺癌(Yuan 等人，Oncogene 26 1046-1055 (2007);小細(xì)胞肺癌(Watkins 等人，Nature
422313-317(2003));乳腺癌(Kubo 等人，Cancer Res,64 6071-6074(2004));各種消化道腫瘤(Berman 等人，Nature 425 846-851 (2003))和(Lees 等人，Gastroenterology129(5) 1696-1710(2006));基底細(xì)胞癌(Williams 等人，PNAS 100(8)4616-4621(2003))；惡性黑素瘤(Pons 和 Quintanilla, Clin Trans Oncol. 8(7)466-474(2006))；鱗狀細(xì)胞癌(Xuan等人，Mod Pathol. 19 (8) 1139-47 (2006)) ;B_細(xì)胞惡性腫瘤例如多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤(Dierks 等人，Nat. Med. 13 (8) 944-951 (2007) ；Peacock 等人，PNAS104 (10) 4048-4053 (2007));間質(zhì)癌例如軟骨肉瘤(Tiet 等人，Am. J. Pathol. 168(1)321-330(2006))、腎的透明細(xì)胞肉瘤(Cutclifie 等人，Clin Cancer Res. 11(22)7986-94(2005))和橫紋肌肉瘤(Tostar 等人，J. Pathol. 208(1) 17-25(2006))；慢性髓樣白血病(Sengupta 等人，Leukemia 21 (5) 949-955 (2007));子宮內(nèi)膜癌(Feng 等人，Clin. Cancer Res. 13 (5) 1389-1398 (2007);肝細(xì)胞癌(Huang 等人，Carcinogenesis27(7) 133401340(2006));卵巢腫瘤(Chen 等人，Cancer Sci. 98 (I) 68-76 (2007)) 還發(fā)現(xiàn)Hh信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多藥抗藥性蛋白-I (MDR1、ABCBUP-糖蛋白)和(BCRP、ABCG2)的表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)通過(guò)小的干擾性RNA靶向敲除MDRl和BCRP的表達(dá)部分逆轉(zhuǎn)了 Hh-誘導(dǎo)的化學(xué)抗性。這表明Hh途徑也許是克服MDR和增加化療響應(yīng)的靶標(biāo)(Sims-Mourtada 等人，Oncogene 26 (38) 5674-5679 (2007))。發(fā)現(xiàn)對(duì)Sonic Hedgehog信號(hào)途徑的阻斷促進(jìn)了 EGFR抑制劑在胰腺癌細(xì)胞(Hu等人，ActaPharmacol Sin. 28 (8) 1224-30 (2007))和前列腺癌細(xì)胞(Mimeault 等人,Int. J Cancer118(4) 1022-31 (2006))中的抗增殖效果。Hedgehog途徑還涉及化放療后的腫瘤再生以及作為改善輻射反應(yīng)的潛在靶標(biāo)(Sims-Mourtada 等人,Clin. Cancer Res. 12 (21) 6565-6572 (2006)),并且一種 Hedgehog途徑的拮抗劑一環(huán)杷明增加了紫杉醇和輻射在表達(dá)Hh的胰腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒性效果
(Shafaee 等人，Cancer Chemother. Pharmacol. 58 (6) 765-70 (2006))。還報(bào)道了對(duì)Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制可用于治療一系列涉及炎癥、上皮細(xì)胞增生、組織纖維化或免疫病癥的疾病(Lamb等人，EPl 183040) 0已報(bào)道在大鼠的原位小腸移植模型中，Sonic Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)的抑制減少了慢性排斥并且延長(zhǎng)了同種移植物的存活。盡管急性移植物排斥可通過(guò)免疫抑制劑控制，但是特征在于供體器官血管的動(dòng)脈硬化的慢性排斥是長(zhǎng)期同種移植物存活的主要障礙。在大鼠的原位小腸移植模型中，移植物的存活在抗-Shh抗體治療后與免疫球蛋白G對(duì)照相比顯著延長(zhǎng)(116對(duì)比77.5天)。在抗-Shh抗體接受者中，腸系膜中的膠原蛋白沉積和血管閉塞顯著減少(Chen等人，Transplantation 83(10) 1351-1357(2007) ;Lamb 等人 EP1183040B1)。還報(bào)道了 sFRP-1是Hh信號(hào)傳導(dǎo)的下游靶基因，且Hh途徑活化后升高的分泌的卷曲相關(guān)蛋白-l(sFRP-l)的表達(dá)提供了對(duì)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)抑制效果的分子關(guān)聯(lián)(He 等人，J. Biol. Chem. 281 (47) 35598-35602 (2006))。因此，通過(guò)經(jīng)由 sFRP-1 拮抗Hh途徑來(lái)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)可以為一系列疾病例如骨質(zhì)疏松癥(Ai等人，Mol.Cell. Biol. 25 (12)4946-4955(2005))等(Luo 等人，Laboratory Investigation,87,97-103(2007))提供治療方法。已經(jīng)研究了 Hh途徑的各種抑制劑，包括天然產(chǎn)物環(huán)杷明，認(rèn)為它通過(guò)與Smo的七螺旋區(qū)結(jié)合起作用。另外，近年來(lái)報(bào)道了 Smo受體的許多合成小分子拮抗劑有關(guān)綜述參見(jiàn)Kiselyov Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 6 445-449(2006)。
現(xiàn)有技術(shù)Lubisch等人公開(kāi)了作為PARP抑制劑用于治療包括癌癥在內(nèi)的各種疾病(W02000026192)和用于化妝品領(lǐng)域(W02001082877)的一系列2-苯基-苯并咪唑。共同的特征是在苯并咪唑環(huán)的4-位上存在氨基甲?；糠帧rienti 等人(WO2OO3O3298^ 和 Ameriks 等人(WO2OCMO93873 和 US2004214857)公開(kāi)了作為檢查點(diǎn)激酶2抑制劑用于治療癌癥的一系列2-苯基-苯并咪唑衍生物，進(jìn)一步的特征在于苯并咪唑環(huán)的5-位總是被羧酸酯、氨基甲?；虬被酋；〈?。Ohemeng等人(W09911627和US5942532)公開(kāi)了作為抗菌劑的一系列5-甲脒-2-苯基-苯并咪唑化合物。Mjalli等人(W02003075921)記載了一系列2_苯基-苯并咪唑衍生物的藥物應(yīng)用。Alekshun等人(W02004041209和W02006076009)公開(kāi)了一系列具有抗生素活性的
2-苯基-苯并咪唑醇衍生物。Khaled 等人 I (Bulletin of the Faculty of Pharmacy (Cairo University),40(1)，7-13，(2002))描述了 2-苯基-苯并咪唑 衍生物的合成和抗高血壓活性，而Kobuta等人描述了某些其它物質(zhì)的DNA結(jié)合性能(Nucleic Acids Research Supplement, 2 (第29屆核酸化學(xué)研討會(huì))，193-194 (2002)和 Nucleic Acids Symposium Series, 35 (第 23 屆核酸化學(xué)研討會(huì)，1996)，151-152 (1996))。Guicherit 等人(W02006050506)、Beachy 等人(W02003088970)、Rubin 等人(TO2003011219)、Yuach 等人(Nature, 455,406 (2008)和 Dakin 等人(W02009027746)公開(kāi)了作為Hedgehog途徑的拮抗劑用于治療各種形式的癌癥的的2_苯基-苯并咪唑的芳基-和烷基-酰氨基/脲衍生物。Guicherit等人(W02006050506)和Rubin等人(W02003011219)還公開(kāi)了用于相同目的的2-苯基-咪唑并吡啶的芳基酰氨基衍生物。下面的22種化合物公開(kāi)于同一申請(qǐng)人的共同未決申請(qǐng)W02009074300中。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其中i等于2且-C( = 0) -Y在產(chǎn)生的哌啶環(huán)的4位上并且其中 R1^ R2> X, R3> Y, Z, Rx, k, n, p, T, T\ r R'如權(quán)利要求 I 所定義。
3.權(quán)利要求I所述的化合物，其中i等于2且-C( = 0) -Y在產(chǎn)生的哌啶環(huán)的3位上并且其中 R1^ R2> X, R3> Y, Z, Rx, k, n, p, T, T\ r R'如權(quán)利要求 I 所定義。
4.權(quán)利要求I所述的化合物，其中i等于I并且其中札、民、乂、1 3、￥、2、1^、1^11、？、1\T’、r和R'如權(quán)利要求I所定義。
5.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是H、R2是Cl或F并且其中i、X、R3>Y、Z、Rx、k、n、p、T、T’、i^PR'如權(quán)利要求I所定義。
6.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2是H、R1是直鏈、支鏈或環(huán)狀(C1-C4)烷基并且其中l(wèi)XARyYAZARXAKrupAlW、i^PR'如權(quán)利要求I所定義。
7.權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是N并且其中IRpRyRpYjjhKrupJJ'r和R'如權(quán)利要求I所定義。
8.權(quán)利要求I所述的化合物，X是CR3并且其中IIVRyRyYjjXAKrKpJJ'、r和R'如權(quán)利要求I所定義。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3是H并且其中和R'如權(quán)利要求8所定義。
10.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3是Cl、F、OMe或Me并且其中i、R1'R2、Y、Z、Rx、k、n、p、T、T'、i^PR'如權(quán)利要求I所定義。
11.權(quán)利要求I所述的化合物，其中r等于O。
12.權(quán)利要求I所述的化合物，其中Y是
13.權(quán)利要求I所述的化合物，其中Y是
14.權(quán)利要求I所述的化合物，其中i等于2且-C( = 0) -Y在產(chǎn)生的哌啶環(huán)的4位上、X是CR3、R3是甲基、R2是F并且其中IVYJjxAKrKpJJ'、i^PR'如權(quán)利要求I所定義。
15.權(quán)利要求I所述的化合物，該化合物選自 {I-[4-氟-3- (5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-哌嗪-I-基-甲酮； 氮雜環(huán)庚烷-I-基-{1-[4_氟-3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}_甲酮； {I-[4-氟-3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-I-基-甲酮； U- [4-氟-3- (5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-哌啶-I-基-甲酮； {⑶-I-[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮；{l-[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮；1-[4_氟-3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)_甲基-酰胺； U-[4-氟 -3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-I-基)_甲酮； {l-[4-氟-3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-(4_吡咯烷-I-基-哌啶-I-基)-甲酮； {I-[4-氟-3- (5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {l-[4-氯-3-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {(R)-I-[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {(S)-I-[3-(1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {(R)-I-[3-(1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {I-[4-氟-3- (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮； (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)-{(R)-I-[3-(1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}_甲酮； {(R)-I-[4-氯-3- (5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)_甲酮； {(S)-I-[4-氯-3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {I-[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-吡咯烷-3-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)-甲酮； (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)-{(S)-l-[3-(l-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}_甲酮； (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)-{(R)-I-[3-(1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}_甲酮； {(R)-I-[4-氯-3- (5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)_甲酮； {l-[4-氯-3-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮； (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)-{I- [3-(1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}_甲酮； {(R)-I-[4-氯-3- (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)_甲酮； {(R)-I-[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)-甲酮； {(R)-I-[4-氯-3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {I-[4-氯-3- (5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)_甲酮； {(S) -I- [4-氯-3- (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲 酮； {⑶-I- [3- (1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基} - (3- 二 甲基氨基-吡咯烷-I-基)_甲酮； {I- [4-氯-3- (1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {(R)-I-[4-氯-3- (1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-苯基]-哌啶_3_基}-嗎啉-4-基-甲酮； {⑶-I- [4-氯-3- (1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {I-[4-氯-3- (1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)_甲酮； {⑶-I- [3- (1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基} - (3- 二甲基氨基-吡咯烷-I-基)_甲酮； {I-[4-氯-3- (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮； {l-[4-氯-3-(5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-(3-二甲基氨基-批咯烷-I-基)_甲酮； 和{1-[4_氯-3-(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮，或其可藥用鹽。
16.含有權(quán)利要求1-15所述的化合物和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
17.權(quán)利要求1-15所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松或癌癥的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17所述的用途,其用于治療選自下列的癌癥非小細(xì)胞肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；卵巢腫瘤；消化道腫瘤；腦癌；前列腺癌；胰腺癌；基底細(xì)胞癌；惡性黑素瘤；鱗狀細(xì)胞癌；多發(fā)性骨髓瘤；淋巴瘤；間質(zhì)癌；慢性髓樣白血??；子宮內(nèi)膜癌；肝細(xì)胞癌。
19.治療可受益于Hedgehog途徑的抑制的疾病、狀況或功能障礙的方法，該方法包括向需要所述治療的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1-15所述的化合物。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其用于治療骨質(zhì)疏松或癌癥，尤其是非小細(xì)胞肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；卵巢腫瘤；消化道腫瘤；腦癌；前列腺癌；胰腺癌；基底細(xì)胞癌；惡性黑素瘤；鱗狀細(xì)胞癌；多發(fā)性骨髓瘤；淋巴瘤；間質(zhì)癌；慢性髓樣白血??；子宮內(nèi)膜癌；肝細(xì)胞癌。
全文摘要
可調(diào)節(jié)Hedgehog信號(hào)途徑的雜環(huán)化合物、其藥物組合物及其治療應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK102803246SQ201080025653
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者J·R·托馬斯, G·佩里科特·莫爾, C·卡拉梅里, G·米內(nèi)托, M·貝利尼 申請(qǐng)人:錫耶納生物技術(shù)股份公司