專利名稱：磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3K)抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及在各種病癥的治療中使用該組合物的方法。
背景技術(shù)：
PII是催化肌醇環(huán)的3' -OH上的膜脂質(zhì)磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以產(chǎn)生 PI3-磷酸鹽[PI (3) P, PIP], PI3，4-二磷酸鹽[PI (3,4) P2, PIP2]和 PI3，4，5_ 三磷酸鹽 [PI(3，4，5)P3，PIP3]的脂質(zhì)激酶家族。PI (3，4)P2和PI (3，4，5)P3作為各種胞內(nèi)信號(hào)蛋白的補(bǔ)充位點(diǎn)，其依次形成信號(hào)復(fù)合物，從而將胞外信號(hào)傳遞至質(zhì)膜的細(xì)胞質(zhì)表面。迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 8種哺乳動(dòng)物的PI3K，包括四種I類PII。Ia類包括 PI3K α、ΡΙ3Κ β和PII δ。所有Ia類酶都是雜二聚體復(fù)合物，其包含與含SH2結(jié)構(gòu)域的 ρ85適配子亞基相關(guān)的催化亞基(ρ110α，ρ110β或ρΙΙΟδ)。Ia類PII通過酪氨酸激酶信號(hào)傳遞被激活，并且涉及細(xì)胞增殖和存活。PII α和ΡΙΙβ還與各種人類癌癥中的腫瘤發(fā)生有關(guān)。因而，ΡΙΙα和ΡΙΙβ的藥物抑制劑對(duì)于治療各種類型的癌癥是有用的。ΡΙ3ΚΥ是唯一的Ib類PII成員，由催化亞基pllO γ組成，pi 10 γ與plOl調(diào)節(jié)亞基相關(guān)。PIIy通過G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)經(jīng)由與雜三聚體G蛋白的β γ亞基的相連而得到調(diào)控。PIIy主要在造血細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)，并且涉及炎癥和肥大細(xì)胞功能。 因而，ΡΙ3ΚΥ的藥物抑制劑對(duì)于治療各種炎性疾病、過敏反應(yīng)和心血管疾病是有用的。盡管許多PII抑制劑已經(jīng)研發(fā)成功，但是仍然需要另外的化合物來抑制ΡΙ3Κ，以用于治療各種病癥和疾病，尤其是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的那些。因此，還需要研發(fā)另外的用作PI I抑制劑的能滲透血腦屏障(BBB)的化合物。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物作為ΡΙ3Κ、特別是PII Y
的抑制劑是有效的。因此，本發(fā)明的特征在于具有如下通式的化合物
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar是任選取代的5-10元雜芳環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar是任選取代的基團(tuán)，其選自
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ar被1至2個(gè)獨(dú)立地選自-OCH3、-OCF3、-OCHF2、Cl、F或CF3的基團(tuán)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是-C(O)N(Rla)(Rlb)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rlb是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rla是-CH2CH(R)-Jk，其中R 是氫或甲基，且Jk是-OJki或具有2個(gè)氮原子且被C"烷基或環(huán)丙基取代的5-元雜芳基，所述Cu烷基或環(huán)丙基各自任選地被至多3個(gè)氟基團(tuán)取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Jk是
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Jk是-OJki且Jki是Ci_4烷基，其任選地被環(huán)丙基或至多被3個(gè)氟或甲基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Jki是-CH2-環(huán)丙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Jk是-OJki且Jki是苯基或吡啶基，其任選地被至多3個(gè)氟基團(tuán)取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自
14.藥物組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，所述組合物另外包含選自用于治療多發(fā)性硬化的藥物、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的治療劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所述治療劑是β干擾素、格拉默、那他珠單抗或米 fti酉昆。
17.治療選自自身免疫疾病或者腦或脊髓的炎性疾病的疾病或病癥或減輕所述疾病或病癥嚴(yán)重性的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽、或者其藥物組合物給予所述患者的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病或病癥是多發(fā)性硬化。
19.抑制生物樣品中PI3K-Y激酶活性的方法，所述方法包括將所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或根據(jù)權(quán)利要求14的組合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作PBK抑制劑、尤其是PBKγ抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及在治療各種疾病、病癥或障礙中使用該組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/427GK102548990SQ201080025484
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月10日
發(fā)明者A·阿羅諾夫, D·梅瑟史密斯, J·H·科姆, J·徐, K·M·科特萊爾, R·J·戴維斯, U·K·班達(dá)拉格, 曹景蓉 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司