專利名稱：用于遞送1，3-丙二磺酸的方法、化合物和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在受試者中遞送1，3-丙二磺酸(1，3PDQ的方法、化合物、和組合物， 優(yōu)選為人受試者。本發(fā)明涵蓋或體外或體內產生或生成1，3PDS的化合物。優(yōu)選的化合物包括1，3PDS的磺酸酯前藥，用于包括但不限于預防和治療代謝的、腎的和胰的疾病和疾患， 包括AA淀粉樣變性病、糖尿病腎病、糖尿病和代謝綜合征。
背景技術：
1，3-丙二磺酸(1，3PDS，印rodisathKiacta )是用于治療AA淀粉樣變性病(或繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性病)的研究中的新藥，所述AA淀粉樣變性病是引起持續(xù)的急相反應的多種疾病的表現。這些疾病包括慢性炎性疾患、慢性局部或系統細菌感染、和惡性腫瘤。導致AA淀粉樣變性病的最常見形式是長期存在的炎性病癥。例如，具有風濕性關節(jié)炎或家族性地中海熱(遺傳疾病)的患者能發(fā)展為AA淀粉樣變性病。1，3PDS還已表現出用于治療諸如糖尿病腎病的腎疾患和降低甘油三酯血清水平 (例如治療血脂異常和血管的或心血管的疾病)的潛在作用(作為US 2007/0238788于 2007年10月11日公開的專利申請和作為WO 2007/125385公開的PCT申請，其全部通過引用方式并入本文中)。還已發(fā)現它表現出有益的體內性質，對抗諸如胰島素和葡萄糖水平的代謝綜合征和糖尿病的特征，以及用于保護胰島(作為US 2008/0262088于2008年10月 23日公開的專利申請和作為WO 2008/078176公開的PCT申請，其全部通過引用方式并入本文中)。通常，當用做治療劑時，使用的1，3PDS的預期劑量可從約SOOmg至約3200mg/天， 全天分開多次給藥。發(fā)明概述本發(fā)明包括用于在受試者(優(yōu)選為人受試者)中遞送1，3-丙二磺酸，或其鹽的方法、化合物和組合物。1，3-丙二磺酸(本文中稱為1，3PDS)具有下列結構
權利要求
1.一種式I的化合物
2.權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
3.權利要求2所述的化合物，其中所述R3是選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、 C3-C15環(huán)烷基、C3-C15雜環(huán)烷基、C6-C15芳基、和C5-C15雜芳基的取代或未取代的基團。
4.權利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是式II-A的化合物
5.權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中所述R3和R4的至少一種是式B的基團
6.權利要求5所述的化合物，其中所述R22是C2-C6烷基；或其中所述R22是C3-C5烷基； 或其中所述儼是C3-C4烷基。
7.權利要求5所述的化合物，其中所述式B的所述基團是式B’的基團
8.權利要求5至7中任一項所述的化合物，其中R6、R7和R8各自獨立地是選自(^(；烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、和C5-Cltl雜芳基的取代或未取代的基團；或R7和R8與它們的相鄰碳原子一起形成選自C3-C8環(huán)烷基、和C3-C8雜環(huán)烷基的基團；或R6、R7和R8與它們的相鄰碳原子一起形成C3-C8環(huán)烷基或C3-C8雜環(huán)烷基稠環(huán)基團、或C6-Cltl芳基、和C5-Cltl雜芳基。
9.權利要求5至8中任一項所述的化合物，其中R6是式C的基團
10.權利要求9所述的化合物，其中在每次出現中R9獨立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、和選自C1-C6烷基、 C3-C6 環(huán)烷基、C3-C6 雜環(huán)烷基、C6 芳基、C5-C6 雜芳基、C (0) OH、C (0) OR11、OR11、OC (0) R11、OC (0) OR11JHC(O)R1^NHy NHR11 JPN(R11)2 的取代或未取代的基團；X 選自由 OH、NH2, SH、C(0)0H、C(O)OR12、OC(O)OR12、NHC(O)OR12、SC(O)OR12、0C(0)R13、 OC (0) NHR13, SC (0) R13、C (0) R14、和 NHR15 組成的組； η是選自0、1、2和3的整數；Rn是選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、C6芳基、C5-C6雜芳基和芐基的取代或未取代的基團；R12是選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、C6芳基、C5-C6雜芳基、芐基、CH2#6、 和OKC1-C6烷基的取代或未取代的基團；R13是選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、C6芳基、C5-C6雜芳基、和芐基的取代或未取代的基團；R14是天然或非天然N-偶聯的氨基酸的所述殘基； R15是天然或非天然C-偶聯的氨基酸的所述殘基；以及 R16 選自 OC (0) C1-C6 烷基和 OC (0) OC1-C6 烷基。
11.權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R3和R4的至少一種是式D的基團
12.權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R3和R4的至少一種是式E的基團
13.權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R3和R4的至少一種是式F的基團
14.權利要求4所述的化合物，其中所述化合物選自如本文所述化合物Al至73、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
15.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物選自如本文所述化合物Bl至B87、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
16.權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自如本文所述化合物Cl至C3、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
17.權利要求12所述的化合物，其中所述化合物選自如本文所述化合物Dl至D8、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
18.權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化合物D5、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
19.權利要求12所述的化合物，其中所述化合物選自如本文所述化合物A71、A72、A73、 B76、B77、B78、B79、B80和B81、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
20.權利要求19所述的化合物，其中所述化合物選自化合物B76和B77、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
21.一種式III的化合物 A-(Lx-A)p-Lx-A (III) 其中，A是1，3-丙二磺酸部分；Lx是用于將兩個1，3PDS部分分別共價地和分離地偶聯至一起的可分裂的連接；以及 P是0或選自1、2、3、4、或5的整數； 或其藥學上可接受的鹽、酯、或溶劑化物。
22.權利要求19所述的化合物，其中所述化合物是式III-A的化合物 Ly(A)m (III-A)其中，m是從2至5的整數；A是1，3-丙二磺酸部分；以及Ly是用于將兩個至5個A部分共價地和分離地偶聯的多價載體部分，或在A的磺酸末端；或其藥學上可接受的鹽、酯、或溶劑化物。
23.權利要求21或22所述的化合物，其中所述化合物選自如本文所述化合物Gl至G4、 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
24.利利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物
25.權利要求22所述的化合物，其中R18 選自 OR3、-NHC (0) R5、-NHC (NH) NHR5、-NH (C5-C10 雜芳基)和-NR20R21 ； R19 選自-NHC (0) R5、-NHC (NH) NHR5、-NH (C5-C10 雜芳基)禾口 -NR20R21 ； R3和R5是如前述權利要求中任意一項所定義；以及R20和R21與它們的相鄰氮原子一起形成具有5至10個環(huán)原子數的單環(huán)或二環(huán)雜芳基； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
26.權利要求22或23所述的化合物，其中所述化合物選自如本文所述化合物m至附8、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
27.—種基本上參照如本文所述例子的任意一個或多個的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
28.一種式的化合物
29.一種藥物組合物，包含根據權利要求1至觀中任一項所述的化合物連同藥學上可接受的載體。
30.權利要求1至觀中任一項所述的化合物在用于治療或預防淀粉樣蛋白A淀粉樣變性病中的用途。
31.權利要求1至觀中任一項所述的化合物在用于治療腎疾患或用于穩(wěn)定腎功能或延緩腎疾患的進展中的用途。
32.權利要求1至觀中任一項所述的化合物用于延緩具有腎疾患的患者中對于透析的需求中的用途。
33.權利要求31或32所述的用途，其中所述腎疾患是糖尿病腎病。
34.權利要求31或32所述的用途，其中所述腎疾患是淀粉樣蛋白A淀粉樣變性病。
35.權利要求1至觀中任一項所述的化合物用于治療或預防血脂異?；虼x綜合征中的用途。
36.權利要求1至觀中任一項所述的化合物用于預防或治療高血糖中的用途。
37.權利要求36所述的用途，其中所述疾病是糖尿病。
38.權利要求37所述的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
39.權利要求37所述的用途，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
40.權利要求39所述的用途，其中所述糖尿病是具有代謝綜合征的特征的II型糖尿病。
41.權利要求1至觀中任一項所述的化合物用于下列的用途響應食物的在血中循環(huán)的胰島素水平；減少對胰島素的抵抗和/或增加在選擇的組織(例如脂肪、肌肉和肝臟)中的胰島素敏感性；增加通過胰細胞的胰島素分泌；增加β-細胞和/或胰島新生和/或胰島再生或預防細胞凋亡對它們的破壞；預防在β-細胞中的細胞凋亡；和穩(wěn)定、恢復、和/或改善胰功能；以及更特別地穩(wěn)定、恢復和/或改善β -細胞尺寸、增長和/或功能。
42.權利要求1至觀中任一項所述的化合物在用于延緩對于使用外源性胰島素治療糖尿病患者的需求中的用途。
43.一種用于治療或預防AA淀粉樣變性病的方法，包括下列步驟施用治療有效量的權利要求1至觀中任一項所述的化合物，使得所述AA淀粉樣變性病被治療或預防。
44.一種用于治療腎疾患或用于穩(wěn)定腎功能或延緩腎疾患的進展的方法，包括下列步驟施用權利要求1至觀中任一項所述的化合物，使得所述腎疾患被治療，所述腎功能為穩(wěn)定的或所述腎疾患的進展被延緩。
45.權利要求44所述的方法，其中所述腎疾患是糖尿病腎病。
46.一種用于治療或預防血脂異?；虼x綜合征的方法，包括下列步驟施用治療有效量的權利要求1至觀中任一項所述的化合物，使得所述血脂異?；虼x綜合征被治療或預防。
47.一種用于治療或預防高血糖的方法，包括下列步驟施用治療有效量的權利要求1 至25中任一項所述的化合物，使得所述高血糖被治療或預防。
48.權利要求47所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
49.權利要求48所述的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
50.權利要求48所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
51.權利要求50所述的方法，其中所述糖尿病是具有代謝綜合征的特征的II型糖尿病。
52.一種用于響應食品的在血中循環(huán)的胰島素水平；減少對胰島素的抵抗和/或增加在選擇的組織(例如脂肪、肌肉和肝臟)中的胰島素敏感性；增加通過胰細胞的胰島素分泌；增加β-細胞和/或胰島新生和/或胰島再生或預防細胞凋亡對它們的破壞；預防在 β -細胞中的細胞凋亡；和穩(wěn)定、恢復、和/或改善胰功能；以及更特別地穩(wěn)定、恢復和/或改善β -細胞尺寸、增長和/或功能的方法，包括向需要其的受試者施用治療有效量的權利要求1至觀中任一項所述的化合物。
53.一種用于延緩使用外源性胰島素治療糖尿病患者的需求的方法，包括下列步驟施用治療有效量的權利要求1至28中任一項所述的化合物，使得所述需求被延緩。
54.治療化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途；藥物組合物；藥物組合物以治療糖尿病的用途；化合物；藥物組合物在制備用于治療或預防AA淀粉樣變性病的藥物的用途；治療或預防AA淀粉樣變性病的方法；或藥物組合物在制備用于治療糖尿病的藥物的用途，基本上如本文所述。
55.一種用于制備如權利要求4至10中任一項所述的式II-A的化合物的方法，包括步驟a)制備下列式的二磺?；?CW2S-(CH2)3-SO2Cl ；b)將步驟(a)中所述二磺?；扰c式PGOH的化合物反應，其中所述PG是保護基團，從而制備下列式的單磺?；?PGO3S-(CH2)3-SO2Cl ；c)將步驟(b)中所述單磺酰基氯與式R4OH的醇反應，從而制備下列式的單保護的化合物=PGO3S-(CH2)3-SO3OR4 ；以及d)分裂步驟(c)的所述單保護的化合物的所述保護基團，從而制備式II-A的化合物。
56.權利要求55所述的方法，其中所述步驟(a)包括將1，3-丙二磺酸二鈉鹽與五氯化磷反應。
57.權利要求55或56所述的方法，其中所述步驟(b)的所述PGOH化合物是酚以及步驟(d)包括將所述單保護的化合物與鈀的來源和氫氣的來源反應。
58.權利要求57所述的方法，其中步驟(d)包括添加鈀氫氧化物(Pd(OH)2)、酸和氫氣。
59.權利要求58所述的方法，其中所述酸是乙酸。
60.權利要求55至59中任一項所述的方法，其中步驟(b)和(c)進一步包括添加堿。
61.權利要求60所述的方法，其中所述堿是有機堿。
62.權利要求61所述的方法，其中所述有機堿是吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及在受試者中遞送1，3-丙二磺酸(1，3PDS)的方法、化合物、和組合物，優(yōu)選為人受試者。本發(fā)明涵蓋或體外或體內產生或生成1，3PDS的化合物。本發(fā)明還涉及用于預防和治療相關疾病和病癥的1，3PDS的磺酸酯前藥以及1，3PDS的Gemini二聚物和低聚物。
文檔編號A61P13/12GK102471248SQ201080032065
公開日2012年5月23日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權日2009年8月10日
發(fā)明者A·博茲德, J·雷納德, N·萊文斯, R·弗蘭尼特, S·希波萊特, X·孔 申請人:貝盧斯健康有限公司