專利名稱：用作治療腫瘤性或自身免疫性疾病的前藥的呋咱并苯并咪唑的制作方法
用作治療腫瘤性或自身免疫性疾病的前藥的呋咱并苯并咪
唑本發(fā)明涉及取代的呋咱并苯并咪唑的前藥、其制備方法和含有它們的藥物組合物、其任選地與一種或多種其它藥物活性化合物聯(lián)合用于治療腫瘤性疾病和自身免疫性疾病的用途。癌癥是引起人死亡的首要原因之一。盡管已開發(fā)了各種抵抗腫瘤性疾病的藥物并且可以采取諸如外科手術(shù)和放射治療之類的技術(shù)，但仍需要治療腫瘤性疾病的替代的并且改進的方法。自身免疫性疾病與異常的淋巴細胞增殖有關(guān)，其是由淋巴細胞活化和生長的終止的缺陷所引起的。該疾病通常與炎癥如類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡等有關(guān)。該疾病的治療的焦點在于抗炎和免疫抑制藥物，這些藥物在大多數(shù)情況下表現(xiàn)出嚴重的副作用。因此需要具有新的作用方式、表現(xiàn)出較少的副作用的替代藥物。細胞凋亡是用于描述一系列能夠引起程序化細胞死亡的細胞事件的術(shù)語。存在多種細胞凋亡途徑，某些已被表征，但是其它一些仍有待說明。如果細胞分裂和細胞凋亡之間的平衡被打亂，則可能發(fā)生威脅生命的疾病，包括癌癥、自身免疫性病癥、神經(jīng)變性和心血
管疾病。在最近幾年，已清楚的認識到程序化細胞死亡(細胞凋亡)對于多細胞生物體的健康來說與細胞分裂是同樣重要的。在整個發(fā)育或組織修復過程中通過反復的細胞分裂和分化產(chǎn)生了過剩的或甚至有害的細胞。為了維持組織的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，這些細胞必須被除去或被殺死。在生物體內(nèi)細胞生長和細胞凋亡之間精密的相互作用反映出復雜的分子平衡， 其決定了個體細胞是否進行分裂、停止細胞循環(huán)或進行程序化細胞死亡。細胞增殖的失調(diào)或適當?shù)募毎劳龅娜狈哂袕V泛的臨床牽連。與該失調(diào)相關(guān)的許多疾病涉及過度增殖、炎癥、組織重構(gòu)和修復。在該范疇內(nèi)常見的適應(yīng)癥包括癌癥、再狹窄、新內(nèi)膜增生、血管生成、子宮內(nèi)膜異位、淋巴細胞增殖性疾病、與移植相關(guān)的病狀(移植排斥)、息肉病、在組織重構(gòu)的情況中喪失神經(jīng)功能等。所述的細胞可能失去正常的對細胞分裂的調(diào)節(jié)控制，并且也可能無法進行適當?shù)募毎劳?。由于在大多?shù)增殖性、腫瘤性疾病中細胞凋亡被抑制或延遲，因此誘導細胞凋亡是用于治療癌癥、特別是用于治療對經(jīng)典的化學療法、放射和免疫療法表現(xiàn)出抗性的癌癥類型的一禾中選擇(Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman 禾口 Dive 編，Blackwell Publishing, 1999)。此外，在自身免疫和移植相關(guān)的疾病和病理中，可用誘導細胞凋亡的化合物來恢復正常的細胞死亡過程，因此可根除該癥狀并且可能治愈該疾病?？烧T導細胞凋亡的化合物的其它應(yīng)用可以是再狹窄，即，動脈壁內(nèi)血管平滑肌細胞的累積，以及由于不能根除細菌和病毒感染的細胞所引起的持續(xù)感染。此外，可在上皮細胞內(nèi)、內(nèi)皮細胞內(nèi)、肌肉細胞內(nèi)以及不與細胞外基質(zhì)接觸的其它細胞內(nèi)誘導或重新建立細胞凋亡。這些細胞有可能定植于其它器官，因此可發(fā)展成多種病狀如瘤形成、子宮內(nèi)膜異位等。W02004/103994公開了作為癌癥細胞的細胞凋亡誘導劑的式(I)的呋咱并苯并咪唑化合物
權(quán)利要求
1.式(II)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的式(II)化合物，其不是鹽。
3 權(quán)利要求1或2的化合物，其中代表1，4_亞苯基或下式的基團
4.權(quán)利要求1至3中的任一項所述的化合物，其中R1代表氫或氰基-低級烷基。
5.權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其選自下式的化合物
6.權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中R1是氰基乙基。
7.權(quán)利要求5或6所述的化合物，其選自下式的化合物
8.權(quán)利要求2所述的化合物，其具有下式
9.權(quán)利要求1所述的化合物，它是下式化合物的可藥用鹽，
10.制備權(quán)利要求1至9中的任一項所要求的式(II)化合物的方法，該方法包括如下步驟(1)將式(I-II)化合物
11.制備式(II-G)化合物或其鹽的方法
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中"氨基酸"代表選自下列的氨基酸甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
13.權(quán)利要求11所述的用于制備權(quán)利要求1至9中的任一項所述的化合物的方法。
14.用作藥物的權(quán)利要求1至9中的任一項所述的化合物。
15.用作用于治療腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、移植相關(guān)的病狀和/或變性疾病的權(quán)利要求1至9中的任一項所述的化合物。
16.用于治療固體腫瘤性疾病的權(quán)利要求14或15所述的化合物。
17.包含權(quán)利要求1至9中的任一項所要求的式(II)化合物或其可藥用鹽和可藥用的且惰性的載體的藥物組合物。
18.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其是水溶液。
19.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其在水性載體中是可溶的。
20.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，將其以用于胃腸外給藥的組合物形式進行配制。
21.權(quán)利要求1至9中的任一項所要求的式(II)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、移植相關(guān)的病狀和/或變性疾病、尤其是用于治療固體腫瘤性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(II)化合物或其可藥用鹽，其中(a)代表二價苯殘基，其是未取代的或被一個或兩個其它的獨立地選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵代-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、酰氧基-低級烷基、苯基、羥基、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷基羰基氧基、氨基、單(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、單(低級鏈烯基)氨基、二(低級鏈烯基)氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基羰基氨基、取代的氨基，其中在氮上的兩個取代基與氮一起形成雜環(huán)基、低級烷基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、氰基、鹵素和硝基；或其中兩個相鄰的取代基可以是亞甲基二氧基；或二價吡啶殘基(Z＝N)，其是未取代的或另外被下列基團取代低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、任選地被一個或兩個選自低級烷基、低級鏈烯基和烷基羰基的取代基所取代的氨基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基或鹵素；R1代表氫、低級烷基羰基、羥基-低級烷基或氰基-低級烷基；并且R2代表選自(b)、(c)和(d)的基團。
文檔編號A61P35/00GK102471329SQ201080033104
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月27日
發(fā)明者F·巴赫曼, J·波爾曼 申請人:巴斯利爾藥物股份公司