專利名稱：用于治療自身免疫性疾病的1,2,4-*二唑化合物的制作方法
用于治療自身免疫性疾病的1，2，4-喵二唑化合物本發(fā)明涉及具有藥理學活性的新的Ρ惡二唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的 藥物組合物以及它們在治療各種疾病中的用途。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一種由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性類 脂介體，并且發(fā)現其在血液中濃度較高。許多類型細胞都生產并分泌S1P，包括如血小板和 肥大細胞等那些造血起源的細胞(Okamoto等，1998JBiol Chem 273(42) 27104 ；Sanchez 和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用較廣，包括對細胞增殖、分化、運動 性、血管化的調節(jié)以及對炎癥細胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J. 349 385)。目前記載有五種亞型的 SlP 響應受體，SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg_5)、SlP3(Edg_3)、 SlP4(Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它們形成了受體的G-蛋白質偶聯(lián)的內皮分化基因家族的一 部分(Chun，等，2002 Pharmacological Reviews 54 265, Sanchez and Hla2004J Cellular Biochemistry, 92 913)。該5種受體顯示不同的mRNA表達，其中S1P1-3被廣泛表達，S1P4 被表達在淋巴組織和造血組織上，S1P5主要表達在腦中并較低程度地表達在脾臟中。它 們通過G蛋白質的不同亞類發(fā)出信號，以促成各種生物響應(Kluk和Hla，2002BiOChem et Biophysica Actal582 -J2，Sanchez 禾口 Hla 2004，J Cellular Biochem 92 913)。提出的SlPl受體的作用包括運輸淋巴細胞、誘導/抑制細胞因子，和對內皮細胞 的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol. 5 560)。SlPl受體的激動劑已經被用 于許多自身免疫和移植的動物模型中，包括MS的試驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型，以 減少誘導疾病的嚴重性(Brinkman 等 2003 JBC 277 :21453 ;Fujino 等 2003 J Pharmacol Exp Ther 305 70 ；Webb 等 2004 J Neuroimmunol 153 108 ；Rausch 等 2004 J Magn Reson Imaging20 16)。報導認為這種活性通過SlPl激動劑對淋巴細胞經淋巴系統(tǒng)的循 環(huán)的作用而介導。用SlPl激動劑進行治療產生了第二淋巴樣器官如淋巴結內部淋巴細 胞的隔離(sequestration)，包括動物模型中的可逆外周淋巴細胞生成(Chiba等1998，J Immunology 160 :5037，Forrest等2004J Pharmacol ExpTher 309 :758 ;Sanna等2004 JBC 279 13839)。關于激動劑，已公開的數據表明化合物治療誘導了 SlPl受體從細胞表面因內 化的損失(Graler 和 Goetzl2004FASEB J 18 551 ；Matloubian 等 2004 Nature 427 355 ； Jo等2005 ChemBiol 12 703)，以及這種SlPl受體在免疫細胞上的減少有助于減少T細胞 從淋巴結運動回到血流。SlPl基因缺失導致了胚胎致死現象。檢查SlPl受體在淋巴細胞遷移和運輸中的 作用的實驗已經包括標記的SlPl缺失的T細胞向輻射后的野生型小鼠的過繼轉移。這些 細胞顯示從第二淋巴樣器官的流出減少(Matloubian等2004 Nature 427:355)。SlPl還被認為具有內皮細胞連接調節(jié)的作用(Allende等人2003102 =3665,Blood Singelton等人2005 FASEB J 19:1646)。關于該內皮作用，已經報導了 SlPl激動劑對孤 立的淋巴結有作用，而孤立淋巴結可能對免疫病變有調節(jié)作用。S IPl激動劑造成了淋巴竇 的內皮間質“門”的關閉，而所述淋巴竇的內皮間質“門”排空(drain)淋巴結并防止淋巴 細胞、流出(Wei wtal 2005, Nat. Immunology 6:1228)。免疫抑制化合物FTY720(JP11080026_A)已經顯示減少動物和人體內的循環(huán)淋巴細胞，在免疫病變的動物模型中具有疾病調節(jié)活性，并且降低了在緩解復發(fā)(relapsing remitting)的多發(fā)性硬化癥中的緩解速率(Brinkman等2002 JBC 277 :21453，Mandala等 2002 Science 296 :346,Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305 =45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4 :1019, Webb 等 2004 J Neuroimmunology 153 108, Morris 等 2005 EurJ Immunol 35 3570, Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 1079, Kappos等2006New Eng J Medicine 335 :1124)。該化合物是一種前藥，其在體內由鞘氨醇 激酶磷酸化得到對S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受體具有激動劑活性的分子。臨床研究表明 用FTY720治療在治療的頭24小時內導致心動過緩(Kappos等2006New Eng J Medicine 335 1124)。根據許多基于細胞的實驗和動物實驗，認為該心動過緩是因為對S1P3受體 的激動作用。這些實驗包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除動物，其在給藥FTY720和 使用SlPl選擇性化合物后并沒有顯示出心動過緩。(Hale等2004Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14 :3501，Sanna 等 2004JBC 279 13839，Koyrakh 等 2005 American JTransplantation 5 529)。因此，需要相對于S1P3，對SlPl受體具有選擇性的激動劑化合物，可能預期會顯 示出減小誘導心動過緩的趨勢。下列專利申請描述了作為SlPl激動劑的喝二唑衍生物W003/105771、 W005/058848、W006/047195、W006/100633、W006/115188、W006/131336、W007/024922 和 W007/116866。下列專利申請描述了作為SlP受體激動劑的四氫異喹啉基惡二唑衍生物 W006/064757、W006/001463、W004/113330。W008/064377描述了具有SlPl受體活性的苯并環(huán)庚基類似物?，F已發(fā)現一類新結構的化合物，其提供了 SlPl受體的激動劑。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽A為苯基或5或6 元雜芳環(huán)；R1為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、C(1 3)烷氧基、C(1 3)氟代烷基、氰基、任選取代的苯基、C(1 3)氟代烷氧基、C(1 6)烷基和C(3 6)環(huán)烷基；R2為氫、鹵素或C(1 4)烷基；B為選自下列基團的7元飽和環(huán)R3為氫或任選被氧取代的C(1 3)烷基；R4為(CH2)1 3CONH2、(CH2)1 3OH、CO2H或(CH2)1 3CO2H。FPA00001207051000011.tif,FPA00001207051000012.tif
2.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A為苯基或吡啶基；R1為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自氯、氰基和異丙氧基； R2為氫； B 為(a)或(b)； R3為氫；R4 為(CH2)2CONH2, (CH2) hOH、CO2H 或(CH2) ^3CO2H
3.化合物，其選自3- [7- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嘌二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1H-2-苯并氮雜革-1-基]丙酰胺3- [7- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嗜二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1H-2-苯并氮雜革-1-基]丙酸3- [7- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-供惡二唑_3_基)-2，3，4，5-四 氫-1H-2-苯并氮雜革-1-基]-1-丙醇[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ惡二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜革-3-基]甲醇7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-I，4-苯并氧氮雜革_3_甲酸3- [7- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-喝二唑 _3_ 基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并氧氮雜革-3-基]丙酸[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噴二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜革-5-基]乙酸[9-(5-{3_氰基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-1，4-苯并氧氮雜革-5-基]乙酸[9-(5-{5-氯-6-[ (1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑 _3_ 基)-2，3，4， 5-四氫-1，4-苯并氧氮雜革-5-基]乙酸4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-”惡二唑-3-基)-2，3，4， 5-四氫-1，4-苯并氧氮雜革-5-基]丁酸4-[9-(5-{5-氯-6-[ (1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑-3-基)-2，3， 4，5_四氫-I，4-苯并氧氮雜革_5_基]丁酸4- [9- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-噴二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜革-5-基]丁酸 及其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物在治療由SlPl受體介導的病癥或疾病中的用途。
5.根據權利要求4的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病癥、哮喘、炎性神經病、關節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病 癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
6.根據權利要求4的用途，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
7.根據權利要求1-3中任一項的化合物在制備用于治療由SlPl受體介導的病癥或疾 病的藥物中的用途。
8.根據權利要求7的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病癥、哮喘、炎性神經病、關節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病 癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
9.根據權利要求7的用途，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
10.藥物組合物，其包含權利要求1-3中任一項的化合物。
11.治療包括人的哺乳動物中的病癥或疾病的方法，所述病癥或疾病能夠通過SlPl受 體介導，所述方法包括向患者給藥治療安全且有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.根據權利要求11的治療方法，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的二唑衍生物或其藥學上可接受的鹽。式(I)化合物以及它們的藥學上可接受的鹽用于治療由S1P1受體介導的病癥或疾病。特別地，式(I)化合物以及它們的藥學上可接受的鹽用于治療多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢性炎性病癥、哮喘、炎性神經病、關節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
文檔編號A61P37/00GK101945865SQ200880127354
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權日2007年12月21日
發(fā)明者伊恩·D·沃爾, 克里斯托弗·N·約翰遜, 戴維·N·赫斯特, 托馬斯·D·海特曼, 杰格·P·希爾, 約翰·斯基德莫爾 申請人:葛蘭素集團有限公司