專(zhuān)利名稱(chēng)：具有延長(zhǎng)的體內(nèi)功效的生長(zhǎng)激素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)由親水間隔基與白蛋白結(jié)合殘基連接的生長(zhǎng)激素化合物和制備及使用所述化合物的方法。這些化合物具有延長(zhǎng)的作用特征并可用于治療。
背景技術(shù)：
通過(guò)讓基團(tuán)與肽綴合來(lái)改變肽的性質(zhì)和特點(diǎn)是眾所周知的，所述綴合恰當(dāng)改變肽的性質(zhì)。所述綴合一般要求肽中的一些官能團(tuán)與綴合基團(tuán)中的另一官能團(tuán)反應(yīng)。通常將氨基(例如N-末端氨基或賴氨酸中的ε -氨基)與合適的?；噭┞?lián)用，例如W02005/027978 中對(duì)GLP-I所述的?；蛘?可讓聚乙二醇(PEG)或其衍生物與蛋白質(zhì)連接。綜述參見(jiàn)Exp. Opion. Ther. Patent.，14，859-894，(2004)。業(yè)已顯示PEG與生長(zhǎng)激素連接可對(duì)生長(zhǎng)激素血漿半衰期有正面作用，見(jiàn)WO 03/044056。先前業(yè)已闡述利用羧肽酶來(lái)修飾肽的C-末端。WO 92/05271揭示了利用羧肽酶和親核化合物來(lái)使C-末端羧基酰胺化，WO 98/38285揭示了特別合適該目的的羧肽酶Y的變體。EP 243 929揭示了利用羧肽酶將多肽、報(bào)告基團(tuán)或細(xì)胞毒素劑摻入蛋白質(zhì)或多肽的C-末端。WO 2005/035553闡述了通過(guò)在肽的C-末端酶法摻入官能團(tuán)來(lái)選擇性綴合肽的方法。先前業(yè)已使用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶來(lái)改變肽的性質(zhì)。在食品工業(yè)特別是在乳制品工業(yè)中，許多技術(shù)可用于例如使用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶來(lái)交叉結(jié)合肽。其它文獻(xiàn)揭示了用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶來(lái)改變生理學(xué)活性肽的性質(zhì)。EP950665、EP 785276和 Sato，Adv. Drug Delivery Rev. 54, 487-504(2002)揭示了在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶存在時(shí)包含至少一個(gè)Gln的肽和胺-官能化PEG或類(lèi)似配體之間的直接反應(yīng)，Wada，Biotech. Lett. 23,1367-1372 (2001)揭示了通過(guò)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶讓?duì)?乳球蛋白與脂肪酸直接綴合。作為WO 2005/070468公布的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)揭示了利用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶摻入柄(handle)，所述柄可連接綴合基團(tuán)。生長(zhǎng)激素是不僅參與體細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控而且還參與蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)新陳代謝調(diào)控的關(guān)鍵激素。生長(zhǎng)激素的主要作用是促進(jìn)生長(zhǎng)。人類(lèi)生長(zhǎng)激素是具以下序列的 191 個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSL CFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLE DGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO :1)。利用給予人生長(zhǎng)激素及其密切相關(guān)變體來(lái)治療各種生長(zhǎng)激素缺乏相關(guān)疾病。，在胃腸外即借助針給予作為肽的生長(zhǎng)激素。此外，生長(zhǎng)激素特征為半衰期相對(duì)短，因此需要頻繁給予，給患者帶來(lái)相應(yīng)的疼痛和不便。因此，仍然需要提供具有改進(jìn)的藥理學(xué)特性例如延長(zhǎng)的半衰期的生長(zhǎng)激素化合物。本發(fā)明提供具有改進(jìn)的藥理學(xué)性質(zhì)的新型生長(zhǎng)激素綴合物及其生產(chǎn)方法。發(fā)明簡(jiǎn)述皮下給予藥物化合物的生物利用度可與吸收率相關(guān)?；衔锿ㄟ^(guò)皮下毛細(xì)血管緊密連接的能力可部分涉及其物理和化學(xué)性質(zhì)以及化合物的分子大小或流體力學(xué)體積。蛋白質(zhì)綴合物例如含40kDa PEG的聚乙二醇化hGH(PEG-hGH)具有150_250kDa的表觀分子量。 含共價(jià)結(jié)合的白蛋白的hGH分子具有87kDa的分子量，而含非共價(jià)結(jié)合的白蛋白的hGH分子將因時(shí)間與白蛋白部分解離，因此具有22kDa的分子量。預(yù)期呈解離狀態(tài)所花的時(shí)間至少部分視白蛋白結(jié)合部分的親和力而定。因此，含非共價(jià)結(jié)合的白蛋白的hGH分子的吸收率可快于PEG-hGH。當(dāng)用對(duì)白蛋白具有較低親和力的白蛋白結(jié)合部分時(shí)可獲得增加的吸收率。另外，為白蛋白結(jié)合部分與hGH提供連接的接頭和/或間隔基的物理和化學(xué)性質(zhì)將影響所述化合物的功能。本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素化合物(GH)可經(jīng)由親水間隔基選擇性地與白蛋白結(jié)合殘基連接，以獲得具有改進(jìn)的藥理學(xué)性質(zhì)的GH綴合物，所述親水間隔基用化學(xué)部分隔開(kāi)GH和白蛋白結(jié)合殘基，所述化學(xué)部分具有mLogP < O-或cLogP < O. 5。此外，本發(fā)明以可選擇性進(jìn)行將白蛋白結(jié)合殘基經(jīng)由親水間隔基引入人生長(zhǎng)激素 (hGH)(其中可保留大部分生物活性)的觀察為基礎(chǔ)。優(yōu)選在對(duì)應(yīng)于具有SEQ ID No. I序列的hGH的I位苯丙氨酸、40位谷氨酰胺和/或141位谷氨酰胺的位置，經(jīng)由親水間隔基引入白蛋白結(jié)合殘基。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(TG酶)尤其是來(lái)自茂原鏈輪絲菌(Streptoverticillium mobaraenae)或利迪鏈霉菌(Streptomyces Iydicus)的TG酶的使用，允許經(jīng)由親水間隔基在40和/或141位選擇性引入白蛋白結(jié)合殘基，其余的11個(gè)谷氨酰胺殘基保持不動(dòng)，盡管谷氨酰胺是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的底物這一事實(shí)。因此，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，生長(zhǎng)激素化合物(GH)經(jīng)由親水間隔基與一個(gè)白蛋白結(jié)合殘基連接。通常白蛋白結(jié)合殘基經(jīng)由親水間隔基連接到hGH的N-末端、40位或 141位。在另一實(shí)施方案中，兩個(gè)或三個(gè)白蛋白結(jié)合殘基經(jīng)由親水間隔基連接到hGH的N-末端、40位和/或141位。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，親水間隔基具有下式-X1-X2-X3-X4-其中X1 為-W1- [ (CHR1) n-ff2] ffll- {[ (CH2) nlEI] ffl2- [ (CHR2) I2-ff3] ffl3} n2-；X2 為-[(CHR3) I3-W4] m4_ {[ (CH2) n3E2] m5_ [ (CHR4) I4-ff5] J n4_ ；X3 為-[(CHR5) I5-ff6] m7-；X4 為-F-Dl-(CH2) I6-D2_ ;II、12、13、14、15 和 16 獨(dú)立選自 0-16 ；ml、m3、m4、m6 和 m7 獨(dú)立選自 0-10 ;m2和m5獨(dú)立選自0-25 ；nl、n2、n3 和 n4 獨(dú)立選自 0-16 ;F為芳基、雜芳基(hetaryl)、吡咯烷-2，5-二酮或價(jià)鍵，其中芳基和雜芳基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、-OH、-C (O) OH、-C (O) NH2、-S (O) 20H 或 C1^6-烷基；R1、R2、R3、R4 和 R5 獨(dú)立選自氫、-C (O) OH、-C (O) NH2、-S (O) OH、-S (O) 20H、-NH-C (= NH)-NH2, CV6-烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、芳基和雜芳基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-C (O) OH、-C (O) NH2、-S (O) OH、-S (O) 20H、-CN 或-OH ；
D1、D2、E1和E2獨(dú)立選自-0_、-NR6-、-N(C0R7)-或價(jià)鍵；其中R6和R7獨(dú)立表示氫或C^6-烷基；W1-W6 獨(dú)立選自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O) NHS(O)2-, -S (O)2NHC (O)-、-OC(O) NH-, -NHC(O)O-, -C(O) CH2-, -CH2C (O)-、-C(O)CH = CH-, -CH = CHC(O)-、-(CH2)sl-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或價(jià)鍵；其中 si 為 O 或 I。本發(fā)明又一目的是提供用于通過(guò)按照本發(fā)明方法綴合所述蛋白質(zhì)來(lái)改進(jìn)GH性質(zhì)的方法。定義在本發(fā)明上下文中，本文所用術(shù)語(yǔ)“生長(zhǎng)激素化合物”意指哺乳動(dòng)物來(lái)源的生長(zhǎng)激素(例如人、?；蜇i生長(zhǎng)激素)和重組生長(zhǎng)激素(例如重組人、?；蜇i生長(zhǎng)激素)和所述生長(zhǎng)激素的變體。本文所用“GH”和“生長(zhǎng)激素化合物”可互換使用。當(dāng)GH為哺乳動(dòng)物來(lái)源的生長(zhǎng)激素變體例如hGH和重組hGH時(shí)，所述變體應(yīng)理解為通過(guò)以下步驟獲得的化合物用另一天然或非天然氨基酸取代生長(zhǎng)激素例如hGH序列中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基；和/或?qū)⒁粋€(gè)或多個(gè)天然或非天然氨基酸添加到生長(zhǎng)激素例如hGH序列中；和/或從生長(zhǎng)激素例如hGH序列中缺失一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基，其中這些步驟中的任何一個(gè)可任選后接一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的進(jìn)一步衍生。具體而言，在一個(gè)氨基酸殘基被來(lái)自相同組的另一氨基酸殘基取代(即被另一具有相似特性的氨基酸殘基取代)的情況下，這類(lèi)取代為保守的?？苫谄涮匦詫被徇m宜地分為以下組別堿性氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸、組氨酸)、酸性氨基酸(例如谷氨酸和天冬氨酸)、極性氨基酸(例如谷氨酰胺、半胱氨酸和天冬酰胺)、 疏水氨基酸(例如亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸和纈氨酸)、芳族氨基酸(例如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸)和小氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸和蘇氨酸)。通常GH與 hGH具有至少80%同一性，具有hGH的至少20%的生長(zhǎng)激素活性，如本文測(cè)定I所測(cè)定。在本發(fā)明上下文中，本文所用術(shù)語(yǔ)"白蛋白結(jié)合殘基"意指與人血清白蛋白非共價(jià)結(jié)合的殘基。連接生長(zhǎng)激素化合物(GH)的白蛋白結(jié)合殘基通常對(duì)于人血清白蛋白具有低于約ΙΟμΜ或甚至低于約ΙμΜ的結(jié)合親和力。已知一系列白蛋白結(jié)合殘基屬于含有12-40個(gè)碳原子的線性及分支的親脂部分、含環(huán)戊烷并菲骨架的化合物和/或具有 10-45個(gè)氨基酸殘基的肽等?？赏ㄟ^(guò)表面等離子共振測(cè)量白蛋白結(jié)合特性，如J. Biol. Chem. 277(38) ,35035-35042，(2002)中所述。本文所用術(shù)語(yǔ)"親水間隔基"意指用化學(xué)部分隔開(kāi)生長(zhǎng)激素化合物和白蛋白結(jié)合殘基的間隔基，所述化學(xué)部分包含至少5個(gè)非氫原子，其中非氫原子的30-50%為N或O。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)氨基作用”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)意欲表示其中谷氨酰胺側(cè)鏈的酰胺氮與另一化合物的氮(具體而言為來(lái)自另一含氮親核體的氮)交換的反應(yīng)。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(E. C. 2. 3. 2. 13)亦稱(chēng)為蛋白-谷氨酰胺-Y -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，其催化以下一般反應(yīng)
O O Q J-NH2 + Q1-NH2 -- Q-^N-Q' + NH3
OQ-C(O)-NH2(胺受體)可代表含有谷氨酰胺殘基的肽或蛋白質(zhì)，Q’ -NH2(胺供體)代表含有胺的親核體?；蛘?，Q-C (O)-NH2和Q’-NH2可分別代表胺受體和含有賴氨酸的肽或蛋白質(zhì)。然而，在本發(fā)明中，Q-C(O) -NH2代表含有谷氨酰胺殘基的生長(zhǎng)激素，Q’ -NH2代表如上所述的含有胺的親核體。有用的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶實(shí)例包括微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，例如來(lái)自以下的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶茂原鏈輪絲菌、肉桂鏈霉菌(Streptomyces cinnamoneum)和灰肉鏈霉菌 (Streptomyces griseocarneum)(全部揭不于US 5，156，956中，其通過(guò)引用并入本文中) 和淡紫灰鏈霉菌(Streptomyces Iavendulae)(揭示于US 5，252，469中，其通過(guò)引用并入本文中)和拉達(dá)卡鏈霉菌(Streptomyces ladakanum) (JP 2003/199569,其通過(guò)引用并入本文中)。應(yīng)該注意，從前的鏈輪絲菌屬(Streptoverticillium)的成員現(xiàn)在包括在鏈霉菌屬(Streptomyces)中(Kaempfer, T. Gen. Microbiol. 137,1831-1892 (1991))。其它有用的微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶已分離自枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)(揭示于US 5，731，183,其通過(guò)引用并入本文中)和各種黏菌(Myxomycetes)。有用的微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶其它實(shí)例為揭示于WO 96/06931(例如來(lái)自Bacilus Iydicus的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶)和 WO 96/22366中的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，二者都通過(guò)引用并入本文中。有用的非微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶包括豚鼠肝轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和來(lái)自各種海產(chǎn)來(lái)源如扁魚(yú)真鯛(Pagrus major)(揭示于 EP-0555649,其通過(guò)引用并入本文中)和日本牡販長(zhǎng)牡販(Crassostrea gigas)(揭示于 US5, 736，356，其通過(guò)引用并入本文中)的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“不可接近的”意欲表示某物不存在或從其不能被觸及的意義而言實(shí)際上不存在。當(dāng)表明待綴合的蛋白質(zhì)的官能團(tuán)不可接近的時(shí)，意欲表示該蛋白質(zhì)中不存在所述官能團(tuán)，或若存在的話在某種程度上其被阻止參與反應(yīng)。舉例而言，所述官能團(tuán)可埋在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)深處，因而被屏蔽而不能參與反應(yīng)。要認(rèn)識(shí)到的是，官能團(tuán)是否可接近視反應(yīng)條件而定。可設(shè)想的是，例如在變性劑存在下或在高溫下，蛋白質(zhì)可展開(kāi)而暴露出本來(lái)不可接近的官能團(tuán)。應(yīng)該理解，“不可接近的”意指“在選擇用于特定目的反應(yīng)的反應(yīng)條件下不可接近的”。術(shù)語(yǔ)“烷烴”或“烷基”意欲表示飽和、線性、分支和/或環(huán)狀烴。除非用另一碳原子數(shù)目規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)意欲表示具1-30(包括端值)個(gè)碳原子的烴，例如1-20(包括端值) 個(gè)、例如1-10(包括端值)個(gè)、例如1_5(包括端值)個(gè)。術(shù)語(yǔ)烷基和亞烷基分別是指相應(yīng)的自由基和_■價(jià)自由基。術(shù)語(yǔ)"Cu燒基"是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或分支飽和烴。所述基團(tuán)實(shí)例包括但不限于甲基、2-丙基、I-丁基、2- 丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-I-丁基和正己基。術(shù)語(yǔ)"C3,環(huán)烷基"通常是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、 環(huán)壬基和環(huán)癸基。術(shù)語(yǔ)“烯烴”意欲表示包含至少一個(gè)碳碳雙鍵的線性、分支和/或環(huán)狀烴。除非用另一碳原子數(shù)目規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)意欲表示具2-30 (包括端值)個(gè)碳原子的烴，例如2-20 (包括端值)個(gè)、例如2-10 (包括端值)個(gè)、例如2-5 (包括端值)個(gè)。術(shù)語(yǔ)烯基和亞烯基分別是指相應(yīng)的自由基和~■價(jià)自由基。術(shù)語(yǔ)“炔烴”意欲表示包含至少一個(gè)碳碳三鍵的線性、分支和/或環(huán)狀烴，其可任選包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵。除非用另一碳原子數(shù)目規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)意欲表示具2-30(包括端值)個(gè)碳原子的烴，例如2-20(包括端值)個(gè)、例如2-10(包括端值)、例如2-5 (包括端值)個(gè)。術(shù)語(yǔ)炔基和亞炔基分別是指相應(yīng)的自由基和二價(jià)自由基。術(shù)語(yǔ)“同素環(huán)狀芳族化合物”意欲表示芳族烴，例如苯和萘。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)化合物”意欲表示包含5、6或7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀化合物，所述環(huán)原子中的1、2、3或4個(gè)為選自N、0和/或S的雜原子。實(shí)例包括雜環(huán)芳族化合物，例如噻吩、呋喃、 吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異_唑、吡唆、吡嗪、嘧唆、噠嗪以及其部分或完全氫化的等同物，例如哌唳、卩比唑燒(pirazolidine)、卩比咯燒、卩比咯啉(pyroline)、咪唑燒、咪唑啉、哌嗪和嗎啉。術(shù)語(yǔ)“雜烷烴”、“雜烯烴”和“雜炔烴”意欲表示其中一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)已插入到所述部分的結(jié)構(gòu)中的如上所定義的烷烴、烯烴和炔烴。雜基團(tuán)和原子的實(shí)例包括-0-、-S-、-S (O) -、_S (O) 2-、_C(0) —C(S)-和-N (R*)-，其中 R* 表不氧或 C1-C6-燒基。雜燒經(jīng)實(shí)例包括
權(quán)利要求
1.一種生長(zhǎng)激素綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，所述綴合物包含經(jīng) 由親水間隔基與白蛋白結(jié)合殘基連接的生長(zhǎng)激素化合物(GH)。
2.權(quán)利要求I的綴合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前藥，其中所述生長(zhǎng)激素 綴合物具有式(I)A-W-B-GH (I)其中GH表示生長(zhǎng)激素化合物；B表不未水間隔基；W為連接A和B的化學(xué)基團(tuán)；和 A表不白蛋白結(jié)合殘基。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的綴合物，其中GH為hGH(SEQID NO :1)。
4.權(quán)利要求2-3中任一項(xiàng)的綴合物，其中B具有下式-X1-X2-X3-X4-,其中X1 為-'^-[(CHROn-Wi-IKCH^ElL-KCHRtHU-；X2 為-[(CHR3) I3-W4] m4_ {[ (CH2) n3E2] m5- [ (CHR4) I4-ff5] J n4_ ；X3 為-[(CHR5) I5-ff6] m7-；X4 為 F-Dl-(CH2)I6-D2-;II、12、13、14、15 和 16 獨(dú)立選自 0-16 ； ml、m3、m4、m6 和 m7 獨(dú)立選自 0-10 ； m2和m5獨(dú)立選自0-25 ； nl、n2、n3和n4獨(dú)立選自0-16 ；F為芳基、雜芳基、吡咯烷_(kāi)2，5-二酮或價(jià)鍵，其中所述芳基和雜芳基任選被以下基團(tuán) 取代鹵素、-CN、-OH、-C (O) OH、-C (O) NH2、-S (O) 20H 或(^6-烷基；R1、R2、R3、R4 和 R5 獨(dú)立選自氫、-C(0)0H、-C(O)NH2, -S(O)OH、-S(0)20H、-NH-C(= NH)-NH2, CV6-烷基、芳基或雜芳基；其中所述烷基、芳基和雜芳基任選被以下基團(tuán)取代鹵 素、-C (O) OH、-C (O) NH2、-S (O) OH、-S (O) 20H、-CN 或-OH ；DU D2、El和E2獨(dú)立選自_0_、-NR6-, -N(CORt)-或價(jià)鍵；其中R6和R7獨(dú)立表示氫或 C1^6-烷基；W1-W6 獨(dú)立選自-C (O) NH-、-NHC (O)-、-C (O) NHCH2-、-CH2NHC (O)-、-C(O) NHS(O)2-, -S (O)2NHC (O)-、-OC(O) NH-, -NHC(O)O-, -C(O) CH2-, -CH2C (O)-、-C(O)CH = CH-、-CH = CHC (O) -、- (CH2) s2-、-C (O) -、-C (O) 0_、-OC (O)-或價(jià)鍵；其中 s2 為 O 或 I。
5.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的綴合物，其中W具有下式-W7-Y-,其中Y為-(CH2) I7-C3_10-環(huán)烷基-W8-或價(jià)鍵；17 為 0-6 ；W7 選 自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C (O) NHS(O)2-, -S (O)2NHC (O)-、-OC (O) NH-、-NHC(O)O-, -C(O) CH2-, -CH2C (O)-、-C(O)CH =CH-、-CH = CHC (O) -、- (CH2) s3-、-C (O) -、-C (O) 0_、-OC (O)-或價(jià)鍵；其中 s3 為 O 或 I ;W8 選自-C(O)NH-、-NHC (O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C (O) NHS(O)2-, -S (O)2NHC (O)-、-OC (O) NH-、-NHC(O)O-, -C(O) CH2-, -CH2C (O)-、-C(O)CH = CH-、-CH = CHC (O) -、- (CH2) s4-、-C (0) -、-C (0) 0-、-OC (0)-或價(jià)鍵；其中 s4 為 O 或 I。
6.權(quán)利要求4-5中任一項(xiàng)的綴合物，其中II、12、13、14、15 和 16 獨(dú)立為 0-6 ；ml、m3、m4、m6 和 m7 獨(dú)立為 0-6 ； m2和m5獨(dú)立為0-10 ;和 nl、n2、n3 和 n4 獨(dú)立為 O-IO0
7.權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的綴合物，其中Dl和D2獨(dú)立選自-O-或-NR6-或價(jià)鍵。
8.權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)的綴合物，其中El和E2獨(dú)立選自-O-或-NR6-或價(jià)鍵。
9.權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)的綴合物，其中W1-W8獨(dú)立選自-C(0)NH-、-NHC(O)-,-C(O) NHCH2-、-CH2NHC (O) -、-C (O) NHS (O) 2_、-S (O) 2NHC (O)-或價(jià)鍵。
10.權(quán)利要求4-9中任一項(xiàng)的綴合物，其中R1、R2、R3>R4和R5獨(dú)立選自氫、-C(O) OH、-C (O) NH2、-S (O) 20H 或 Cp6-烷基；其中所述烷基任選被-C (O) OH、-C (O) NH2、-S (O) 20H 取代。
11.權(quán)利要求2-10中任一項(xiàng)的綴合物，其中A選自
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的綴合物，其中所述白蛋白結(jié)合殘基經(jīng)由親水間隔基與所述生長(zhǎng)激素化合物的對(duì)應(yīng)于SEQ ID No. I的40位的位置的谷氨酰胺殘基或?qū)?yīng)于SEQ ID No. I的141位的位置的谷氨酰胺殘基或N-末端殘基連接。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的綴合物，其中所述化合物選自
14.一種藥物組合物，所述組合物包含任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的權(quán)利要求 1-13中任一項(xiàng)的綴合物。
15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的綴合物在制備以下藥物中的用途，所述藥物用于治療特納綜合征；普-韋綜合征(PWS);努南綜合征；唐氏綜合征；慢性腎臟疾病、幼年型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化、接受HAART治療的兒童HIV感染(HIV/HALS兒童)；小于胎齡(SGA)出生的矮小兒童；非SGA的以極低出生體重(VLBW)出生的兒童的身材矮小癥；骨骼發(fā)育不良； 軟骨發(fā)育不良；軟骨發(fā)育不全；特發(fā)性身材矮小癥(ISS);成人GHD ;長(zhǎng)骨骨折，所述長(zhǎng)骨為例如脛骨、腓骨、股骨、肱骨、橈骨、尺骨、鎖骨、掌骨、跖骨和指骨；海綿骨例如頭骨、手腕骨和腳底骨的骨折；例如手、膝或肩中的腱或韌帶手術(shù)后的患者；進(jìn)行或經(jīng)歷牽拉骨生成技術(shù)的患者；髖關(guān)節(jié)置換或關(guān)節(jié)盤(pán)置換、關(guān)節(jié)盤(pán)修復(fù)、脊柱融合或例如在膝、髖、肩、肘、腕或顎中的假體固定后的患者；其中已固定骨接合材料例如釘、螺釘和板的患者；骨折不愈合或畸形愈合的患者；例如脛骨或第一腳趾的骨解剖后的患者；移植物植入后的患者；創(chuàng)傷或關(guān)節(jié)炎引起的膝關(guān)節(jié)軟骨退化；特納綜合征患者中的骨質(zhì)疏松癥；男性骨質(zhì)疏松癥；長(zhǎng)期透析的成年患者(AP⑶)；AP⑶中營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的心血管疾??；AP⑶中的惡病質(zhì)逆轉(zhuǎn)；AP⑶ 中的癌癥；AP⑶中的慢性抽象性肺??；AP⑶中的HIV ;AP⑶老年人；AP⑶中的慢性肝病、 APCD中的疲勞綜合征；克羅恩病；肝功能受損；具有HIV感染的男性；短腸綜合征；向心性肥胖；HIV相關(guān)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(HALS);男性不育癥；大選擇性手術(shù)、酒精/藥物解毒或神經(jīng)創(chuàng)傷后的患者；老化；虛弱的老年人；骨關(guān)節(jié)炎；創(chuàng)傷性損傷的軟骨；勃起功能障礙； 纖維肌痛；記憶障礙；抑郁；外傷性腦損傷；蛛網(wǎng)膜下腔出血；極低出生體重；代謝綜合征； 糖皮質(zhì)激素性肌?。惶瞧べ|(zhì)激素治療導(dǎo)致的兒童身材矮小癥，加速肌肉組織、神經(jīng)組織或傷口愈合；加速或改善流到損傷組織的血流；或降低損傷組織的感染率。
全文摘要
本發(fā)明涉及針對(duì)皮下給藥優(yōu)化的多肽化合物，所述化合物由具有提供與白蛋白的非共價(jià)結(jié)合的接頭的生長(zhǎng)激素綴合物例示。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102612376SQ201080035764
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2010年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者C·貝倫斯, H·S·安德森, J·布夏特, J·蘇, L·諾斯科夫-勞里特森, N·L·約翰森 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克保健股份有限公司