專利名稱：3α-羥基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制備方法
5α-孕烷-3,20-二酮(二酮 2)53α-羥基，3 β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制備方法
發(fā)明背景
已證明多種3 α -羥基，3 β -取代-5 α -孕燒-20-酮類類固醇衍生物對于體外調(diào)節(jié)GABA受體氯離子載體復(fù)合物(GR復(fù)合物)有效并且在人CNS疾病的動物模型中表現(xiàn)出有用的治療效果。其中最首要的是3α-羥基，3β_甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮， Ganaxolone, GNX, 1)，已證實其刺激GR復(fù)合物并且在體內(nèi)顯示出多種有益的生理作用。正在針對癲癇的后期臨床試驗中測試加奈索酮1并且其可能對多種其他CNS疾病有作用。人體有效治療所需的高劑量加奈索酮(>1克/天)使得對于有效且低成本的制造過程的需求成為必要(Nohria 和 Giller, J.Am. Soc. Exp. Neurotherapeutics, (2007)4 :102-105)。
權(quán)利要求
1.一種制備3 α -羥基，3 β -甲基-5 α -孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括 使5 α -孕烷-3，20- 二酮(二酮2)與有機(jī)金屬甲基化試劑在惰性溶劑中反應(yīng)，由此得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的純度大于80% HPLC面積。
2.一種制備3 α -羥基，3 β -甲基-5 α -孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括 使5 α -孕烷-3，20- 二酮(二酮2)與有機(jī)金屬甲基化試劑在惰性溶劑中反應(yīng)以得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的產(chǎn)率大于80%。
3.一種得到基本不含反應(yīng)雜質(zhì)的3 α -羥基，3 β -甲基-5 α -孕燒-20-酮的方法 使5α-孕烷-3，20-二酮與有機(jī)金屬甲基化試劑在惰性溶劑中反應(yīng)；由此得到加奈索酮； 其中得到的加奈索酮含有低于2% HPLC面積的任何反應(yīng)雜質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其還包括加熱在有機(jī)溶劑中的所述得到的加奈索酮以得到純化的加奈索酮，其中所述純化的加奈索酮含有低于0. HPLC面積的任何反應(yīng)雜質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0.HPLC面積的
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0. HPLC面積的下式雜質(zhì)下式雜質(zhì)
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0. 5% HPLC面積的下式雜質(zhì)
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述惰性溶劑為乙酸乙酯，所用乙酸乙酯的量為待純化的所述加奈索酮重量的4-15倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括加熱在有機(jī)溶劑中的所述得到的加奈索酮， 其中所得的純化的加奈索酮大于99% HPLC純度。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括加熱在有機(jī)溶劑中的所述得到的加奈索酮， 其中所得純化的加奈索酮的％產(chǎn)率大于陽％。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將約2至約4當(dāng)量的甲基鹵化鎂或甲基鋰加入無水鹵化鐵或無水鹵化亞鐵的有機(jī)溶劑溶液中，由此形成所述有機(jī)金屬甲基化試劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括在加入所述有機(jī)金屬甲基化試劑之前，將約 0. 1至約4當(dāng)量的氯化鋰(基于!^Cl3)加入在惰性溶劑中的鹵化鐵中。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括通過將約1當(dāng)量的甲基鹵化鎂或甲基鋰加入三(C1-C3烷氧基)氯化鈦的有機(jī)溶劑溶液中生成所述有機(jī)金屬甲基化試劑，由此生成所述有機(jī)金屬甲基化試劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬甲基化試劑為二甲基鐵(Mefe)、 甲基三乙氧基鈦、甲基氯二乙氧基鈦((CH3)Cl(CH3CH2O)2Tih甲基三氯鈦(CH3Cl3Ti)、四甲基鈦((CH3)4Ti)、二甲基二氯鈦((CH3)2Ti)、三甲基氯鈦((CH3)3ClTi)或甲基氯化鐵 (CH3FeCl)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬甲基化試劑為酸根型配合物，其包含(Me)丨‘陰離子以及鋰或MgX作為陽離子，其中X為鹵素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將約1當(dāng)量的甲基鹵化鎂或甲基鋰加入無水二(C1-C3烷氧基)二氯化鈦的有機(jī)溶劑溶液中，由此生成所述有機(jī)金屬甲基化試劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將約1至約4當(dāng)量的甲基鹵化鎂或甲基鋰加入TiCl4的有機(jī)溶劑溶液中，由此生成所述有機(jī)金屬甲基化試劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為四氫呋喃、甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、1，4_ 二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或乙醚。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用甲基氯化鎂來生成所述甲基化試劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用甲基鋰來生成所述甲基化試劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在反應(yīng)過程中，所述惰性溶劑保持在約-40°C至約35 °C的溫度下。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為四氫呋喃，并且在反應(yīng)過程中所述惰性溶劑保持在低于約_15°C的溫度下。
全文摘要
本申請人發(fā)現(xiàn)了立體選擇性和區(qū)域選擇性地合成3α-羥基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，包括使5α-孕烷-3，20-二酮與有機(jī)金屬甲基化試劑在惰性溶劑中反應(yīng)，以得到所述式的化合物。
文檔編號A61K31/57GK102549007SQ201080035660
公開日2012年7月4日 申請日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月13日
發(fā)明者肯尼思·肖, 艾倫·哈奇森 申請人:馬瑞納斯制藥公司