專利名稱：(3-氟-2-羥基)丙基功能性化芳香基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽和其制備方法，以及包含該 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(3-氟-2-羥基)丙基功能化的芳香基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽和其制備方法，以及包含其作為活性成分用于診斷或治療腦退化性疾病的藥物。
背景技術(shù)：
由于老年人口的數(shù)量增加以及飲食習(xí)慣的負(fù)面變化，退化性腦疾病諸如阿茲海默癥、巴金森氏癥、杭丁頓舞蹈癥、葛雷克氏癥及其類似疾病等，迅速地增加。其中，阿茲海默癥，亦稱為老年癡呆，是具有代表性的退化性腦疾病，它會(huì)引起記憶喪失、認(rèn)知損傷以及若延長(zhǎng)的話由并發(fā)癥造成的死亡。阿茲海默癥可能相對(duì)早的發(fā)生在40歲至50歲的年齡階段。并隨著年齡的增加盛行率也增加，在85歲至90歲的人群中達(dá)到40-50%。包括阿茲海默癥的各種退化性腦疾病的許多研究正在被報(bào)道并且針對(duì)各種潛在機(jī)制的藥物正在開(kāi)發(fā)之中。然而，現(xiàn)今可用的藥物僅能減緩疾病的進(jìn)程而不能治療疾病。因此，目前，早期診斷對(duì)獲得最佳預(yù)后是最理想的。因?yàn)橥嘶约膊〉牟±硇宰兓_(kāi)始于癥狀出現(xiàn)大約七年前，早期診斷和治療是必要的。有兩種關(guān)于阿茲海默癥起因的假設(shè)。在阿茲海默癥病人的腦組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了淀粉樣斑塊及神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)。當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍壮练e時(shí)，該淀粉樣斑塊形成于神經(jīng)細(xì)胞外，并且由于τ蛋白(tau protein)的累積,神經(jīng)原纖維纏結(jié)會(huì)在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部形成。β-淀粉樣物的存在會(huì)導(dǎo)致生化過(guò)程的顯著變化，因此由小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)誘導(dǎo)其它蛋白質(zhì)之沈積并活化吞卩遼作用(phagocytosis),最終造成神經(jīng)細(xì)胞的損失以及認(rèn)知損傷。β-淀粉樣斑塊的聚集在觀察到臨床癥狀之前就已經(jīng)發(fā)生了很長(zhǎng)一段時(shí)間。目前“用于阿茲海默癥診斷的最小微觀標(biāo)準(zhǔn)(minimal microscopic criteria for the diagnosis ofAlzheimer’ s disease)”是基于腦中偵測(cè)到的β _淀粉樣斑塊數(shù)量。該斑塊主要由在β折疊(β sheet)結(jié)構(gòu)中排列的39至43胺基酸組成的β-淀粉樣肽所組成。其中，由于額外的疏水性胺基酸殘基的存在，β -淀粉樣物42比β -淀粉樣物40更具毒性且更容易形成斑塊。因此,具有選擇性并能夠很強(qiáng)地結(jié)合β -淀粉樣集合體(aggregates)的化合物可成為抑制β -淀粉樣斑塊形成并停止阿茲海默癥進(jìn)程的治療藥劑，或用于可用作診斷阿茲海默癥的β_類淀粉集合體的分子探針。直到最近，不可能在罹患或疑似罹患阿茲海默癥的患者活著時(shí)知道β-類淀粉斑塊是否在其腦部存在。阿茲海默癥僅可根據(jù)腦組織的染色來(lái)確定性地測(cè)定。通過(guò)用化學(xué)式I代表的硫代黃素S (thioflavin S)或化學(xué)式II代表的剛果紅(congo red )染色腦組織,腦中淀粉樣物的存在可輕易地檢測(cè)出來(lái)。當(dāng)用剛果紅染色時(shí)，該淀粉樣物因淀粉樣蛋白質(zhì)的β折疊而顯現(xiàn)黃綠色。
權(quán)利要求
1.一種由化學(xué)式I所代表的取代為(3-氟-2-羥基)丙基的芳香基衍生物，其具有光學(xué)活性或外消旋性，或其藥學(xué)可接受鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽， 其中 F 為
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽， 其中 F 為 18F 或 19F ； X為O、N或一單鍵；X1為CH或N ;X2 為 S、O 或 NH ; Y1J2和Y3分別為C或N; Z\ Z2, Z3和Z4分別為C或N; R1和R2分別為H、胺、甲胺或二甲胺； (A)為> s B ,或單鍵；并且 /、/ J A和B分別為C或N。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中所述芳香基衍生物選自 2-[4-(N-—甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻吩； 2-[4-(N-—甲基)胺嗒-6-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻吩； 2-[4-(N-—甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯并噻唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其特征在于，一種制造所述的芳香基衍生物的方法，包含由流程圖I所代表的下列步驟 將化學(xué)式12所代表的化合物在有機(jī)溶劑中與丙烯基化合物反應(yīng)以制備由化學(xué)式13所代表的化合物(步驟I);將化學(xué)式13所代表的化合物在鋨催化劑存在下的有機(jī)溶劑中進(jìn)行二羥基化以制備由化學(xué)式14所代表的二醇衍生物(步驟2)； 將化學(xué)式14所代表的結(jié)果化合物在有機(jī)溶劑中與磺酰基氯或磺酸酐反應(yīng)以制備由化學(xué)式15所代表的磺酸酯衍生物(步驟3)； 在酸性催化劑存在下的有機(jī)溶劑中，在化學(xué)式15所代表的結(jié)果化合物的第二羥基處引入一保護(hù)基以制備由化學(xué)式16所代表的化合物(步驟4)； 在有機(jī)溶劑中氟化由化學(xué)式16所代表的化合物(步驟5);并將氟化后所得的化合物去除保護(hù)基(步驟6) 流程圖I
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學(xué)可接受鹽類，其特征在于，一種制造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程圖2所代表的下列步驟 將化學(xué)式12所代表的芳香基衍生物在堿存在下的有機(jī)溶劑中與化學(xué)式18所代表的(2，2- 二甲基-1，3- 二氧五環(huán)烷-4-基)甲基衍生物反應(yīng)以制備由化學(xué)式19所代表的化合物(步驟I’)； 在酸性催化劑存在下的有機(jī)溶劑中，將化學(xué)式19所代表的結(jié)果化合物的縮酮保護(hù)基移除以制備由化學(xué)式14所代表的化合物(步驟2’ )； 將化學(xué)式14所代表的結(jié)果化合物在有機(jī)溶劑中與磺酰基氯或磺酸酐反應(yīng)以制備由化學(xué)式15所代表的磺酸酯衍生物(步驟3)； 在酸性催化劑存在下的有機(jī)溶劑中，在化學(xué)式15所代表的結(jié)果化合物的第二羥基處引入一保護(hù)基以制備由化學(xué)式16所代表的化合物(步驟4)； 在有機(jī)溶劑中氟化由化學(xué)式16所代表的結(jié)果化合物(步驟5);然后 將所得的氟化化合物去除保護(hù)基(步驟6) 流程圖2
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學(xué)可接受鹽類，其特征在于，一種制造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程圖3所代表的下列步驟 將由化學(xué)式12所代表的芳香基衍生物在堿存在下的有機(jī)溶劑中與由化學(xué)式20所代表的2-環(huán)氧乙烷基甲基衍生物反應(yīng)以制備由化學(xué)式21所代表的化合物(步驟Γ)； 在酸性或堿性環(huán)境下的有機(jī)溶劑中，將由化學(xué)式21所代表的芳香基化合物的環(huán)氧化物環(huán)打開(kāi)以制備由化學(xué)式14所代表的化合物(步驟2")； 將化學(xué)式14所代表的結(jié)果化合物在有機(jī)溶劑中與磺?；然蚧撬狒磻?yīng)以制備由化學(xué)式15所代表的磺酸酯衍生物(步驟3)； 在酸性催化劑存在下的有機(jī)溶劑中，在化學(xué)式15所代表的結(jié)果化合物的第二羥基處引入一保護(hù)基以制備由化學(xué)式16所代表的化合物(步驟4)； 在有機(jī)溶劑中氟化由化學(xué)式16所代表的結(jié)果化合物(步驟5);然后 將所得的氟化化合物去除保護(hù)基(步驟6) 流程圖3
8.一種芳香族衍生物或其藥學(xué)可接受鹽類，其特征在于包含一種以18F標(biāo)志的所述芳香族衍生物或其藥學(xué)可接受鹽類的前驅(qū)物，由化學(xué)式16所代表
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學(xué)可接受鹽類，其特征在于包含一種以所述芳香族衍生物或其藥學(xué)可接受鹽類作為活性成分的用于診斷或治療腦退化性疾病藥學(xué)組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于診斷或治療腦退化性疾病的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述腦退化性疾病為阿茲海默癥。
11.一種用于診斷或治療腦退化性疾病的方法，包括，按照診斷上或治療上需要的根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學(xué)可接受鹽的劑量，將其施予需要診斷或治療腦退化性疾病的病患。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用于診斷或治療腦退化性疾病的方法，其特征在于，所述腦退化性疾病為阿茲海默癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(3-氟-2-羥基)丙基功能化芳香基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽和其制備方法，以及包含其作為活性成分用于診斷或治療腦退化性疾病的藥物組合物。，本發(fā)明的芳基衍生物通過(guò)(3-氟-2-羥基)丙基功能化增加其極性，因此含有所述芳香基衍生物的藥物能輕易地滲透進(jìn)血管膜，從而增加藥效。因?yàn)楸景l(fā)明芳香基衍生物能夠很強(qiáng)地與β-淀粉樣物相結(jié)合，經(jīng)過(guò)同位素標(biāo)記后，所述芳香基衍生物就可以作為以非侵入方式診斷早期阿茲海默癥的診斷試劑。此外，本發(fā)明所述芳香基衍生物與低分子量的β-淀粉樣多肽結(jié)合，配合抑制惡性、高分子量β-淀粉樣蛋白斑塊的形成，因此可有效地作為用于治療諸如阿茲海默癥的腦退化性疾病的治療藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/425GK102725285SQ201080048112
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者吳承埈, 文大赫, 樸贊修, 李炳世, 柳真淑, 池大潤(rùn), 秋昭映, 裵惟珍, 西連·烏太婉, 金載承 申請(qǐng)人:Futurechem株式會(huì)社