專利名稱：：3-(3-氨基-2-(r)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-l-基曱基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的鹽、包含所述鹽的藥物組合物及其在受NOP調(diào)節(jié)的疾病和病癥治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-l-基甲基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮及3-(3-氨基誦2匿(R)-羥基-丙基)小(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-1-基甲基)-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的鹽的方法。
背景技術(shù)：
：ORL-l(阿片樣物質(zhì)孤兒受體)G蛋白偶聯(lián)受體(又稱傷害感受肽受體)于1994年首次報(bào)道，是基于其與典型S-(OP-l)、li-(OP-3)和K(OP-2)阿片樣物質(zhì)受體的同源性發(fā)現(xiàn)的。ORL-lG蛋白偶if關(guān)受體與阿片樣物質(zhì)配體結(jié)合的親和力不高。ORL-1的氨基酸序列與全部阿片樣物質(zhì)受體序列有47%的同一性，而在跨膜區(qū)中有64%的同一性(Nature,1995，377,532.)。ORL-l的內(nèi)源配體，又稱傷害感受肽受體或傷害感受肽受體/孤肽FQ狀或NOP,為強(qiáng)堿性的17氨基酸肽，于1995年從組織提取物中分離出。因?yàn)閷⑵渥⑸涞绞竽X時(shí)提高了對疼痛的敏感度，所以其被稱為傷害感受肽受體，又因?yàn)槠淠┒吮奖彼?F)和谷氨酰胺(Q)殘余物分別位于肽上N-和C-末端兩側(cè)，所以又被稱為孤肽FQ(OFQ)。(WO97/07212)NOP結(jié)合于ORL-l受體引起cAMP合成的抑制、電壓門控鉤通道的抑制和鉀傳導(dǎo)的激活。傷害感受肽有時(shí)在體內(nèi)產(chǎn)生各種與阿片樣物質(zhì)相反的藥理作用，包括痛覺過敏和對嗎啡誘導(dǎo)的痛覺缺失的抑制。缺少傷害感受肽受體的突變小鼠在學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)中有更好的表現(xiàn)。這些突變小鼠對疼痛刺激也具有正常反應(yīng)。ORL-1受體廣泛分布/表達(dá)于包括大腦和脊髓在內(nèi)的整個(gè)人體中。在脊髓中，ORL-l受體同時(shí)存在于后角和前角中，并且在后角表層中發(fā)現(xiàn)前體mRNA，傷害性感受器的初級傳入纖維終止于所述后角表層。因此ORL-l在脊髓傷害感受傳送中起重要作用。這一點(diǎn)在最近的研究中得以證實(shí)，其中當(dāng)通過腦室內(nèi)(i.c.v，)注射給予小鼠時(shí)，傷害感受肽誘導(dǎo)痛覺過敏并降低活動能力。(5r".,尸/zamwco/.2000,129,1261.)公開于2004年7月22號的美國公開2004/014955Al中，Battista等人公開了可用于治療由ORL-lG蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的疾病和病癥的羥烷基取代的1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物、更具體的式(Is)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。F(Is)式(ls)化合物又稱3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-1-基曱基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(Is)化合物的酸加成鹽1F(Is),其中所述鹽于式(Is)化合物的末端胺處形成，而其中酸性陰離子選自硫酸根、富馬酸根、鹽酸根和2-氧代-L-古洛糖酸根。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的鹽選自單硫酸鹽、單富馬酸鹽、單鹽酸鹽、二鹽酸鹽和雙-(2-氧代-L-古洛糖酸)鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的鹽是式(Is)化合物的單硫酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(Is)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(Is)所述方法包括與異巧l咪-1，3-二酮反應(yīng)；接著在無機(jī)堿存在下與酸反應(yīng)；以獲得相應(yīng)的式(Is)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(Is)化合物酸加成鹽的方法，F(xiàn)(Is)所述方法包括將式(Is)化合物與酸反應(yīng)以獲得相應(yīng)的酸加成鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，酸選自硫酸、富馬酸、鹽酸和2-氧代-L-古洛糖酸。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，酸為硫酸。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽的方法。2F(Is)。所述方法包括(a)使式(Is)化合物與2-氧代-L-古洛糖酸反應(yīng)；以獲得式(Is)化合物的相應(yīng)雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽；和(b)在水存在下，在醇中使式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽與硫酸反應(yīng)；以獲得相應(yīng)的結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及純化結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽的方法F(Is)所述方法包括從醇/水混合物中重結(jié)晶式(Is)化合物的單硫酸鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)本文所述的方法制備的制品。本發(fā)明的實(shí)例是一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和本文所述式(I)化合物的任意鹽。本發(fā)明的實(shí)例是通過混合本文所述式(I)化合物的任意鹽和藥學(xué)上可接受的載體而制備的藥物組合物。本發(fā)明的實(shí)例是制備藥物組合物的方法，其包括混合本文所述式(I)化合物的任意鹽和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的實(shí)例是治療由ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，(選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相情感性障礙、物質(zhì)濫用(例如酒精濫用)、神經(jīng)性疼痛、急性痛、慢性痛、偏頭痛、嗜喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙、嗜欲(craving)、糖尿病、心律失常、腸易激綜合癥、克羅恩病(Crohn，sdisease)、尿失禁、腎上腺病癥、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病、認(rèn)知缺損、記憶力缺損，及用于穩(wěn)定情緒)，所述方法包括給予需要的對象治療有效量的上述任意鹽或藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是本文中所述的任意鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相情感性障礙、(g)物質(zhì)濫用、(h)神經(jīng)性疼痛、(i)急性痛、(j)慢性痛、(k)偏頭痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進(jìn)食障礙、(t)嗜欲、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)腸易激綜合癥、(x)克羅恩病、(uy)尿失禁、(z)腎上腺病癥、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力缺陷多動障礙(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病，用于需要的對象以(dd)改善認(rèn)知、(ee)改善記憶和(ff)穩(wěn)定情緒。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(is)化合物的酸加成il(Is),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中所述鹽于式(IS)化合物的末端胺處形成，而其中酸性陰離子選自硫酸根、富馬酸根、鹽酸根和2-氧代-L-古洛糖酸根。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的鹽選自單硫酸鹽、單富馬酸鹽、二鹽酸鹽和雙—2-氧代-L-古洛糖酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的鹽是式(Is)化合物的單硫酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的酸加成鹽、優(yōu)選結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽是基本上純的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Is)化合物的硫酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的硫酸鹽是結(jié)晶的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的硫酸鹽是非吸濕的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的硫酸鹽是單硫酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，碌b酸鹽是無水的。優(yōu)選式(Is)化合物的石克酸鹽是式(Is)化合物的結(jié)晶、非吸濕、無水、單硫酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽是結(jié)晶的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽是非吸濕的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽是雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽。優(yōu)選式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽是結(jié)晶、非吸濕、雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Is)化合物的富馬酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的富馬酸鹽是無定形的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Is)化合物的鹽酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的鹽酸鹽是式(Is)化合物的單鹽酸鹽或二鹽酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的單鹽酸鹽或二鹽酸鹽是結(jié)晶的。對式(Is)化合物的單鹽酸鹽和二鹽酸鹽進(jìn)行的DVS測量表明兩種此鹽形式都是吸濕的。用于說明書、特別是方案和實(shí)施例中的縮寫如下IPALi畫DSMTBENaBH(OAc)3THFDMACDMFDMSODVSN,N-二曱基乙酰胺N，N-二曱基甲酰胺二曱基亞砜差異蒸汽吸附(DifferentialVaporSorption)異丙醇雙(三曱硅基)氨基鋰曱基叔丁基醚三乙酰氧基硼氬化鈉四氫p夫喃除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"基本上純的鹽"將意指所分離的鹽的雜質(zhì)摩爾％少于約5摩爾％,優(yōu)選少于約2摩爾％，更優(yōu)選少于約0.5摩爾％，最優(yōu)選少于約0.1摩爾％。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"由ORL-l受體介導(dǎo)的疾病或病癥，，將包括任何障礙、疾病、綜合癥或病癥，其中所述障礙、疾病、綜合癥或病癥的癥狀和/或表現(xiàn)中的至少一種通過ORL-1受體介導(dǎo)。合適的實(shí)例包括但不限于焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相情感性障礙、物質(zhì)濫用(例如酒精濫用)、神經(jīng)性疼痛、急性痛、慢性痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙、嗜欲、糖尿病、心律失常、腸易激綜合癥、克羅恩病、尿失禁、腎上腺病癥、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病、認(rèn)知缺損、記憶力缺損及情緒不穩(wěn)定(其中本發(fā)明的鹽用于穩(wěn)定情緒)。優(yōu)選由ORL-l受體介導(dǎo)的疾病或病癥選自抑郁癥、焦慮癥、物質(zhì)濫用(更優(yōu)選酒精濫用、成癮和依賴)和進(jìn)食障礙。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"進(jìn)食障礙"將意指與進(jìn)食相關(guān)的任何障礙。合適的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)性厭食癥、食欲過盛、暴食癥、飲食沖動(foodcraving)等。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"腎上腺病癥"將意指由腎上腺介導(dǎo)的病癥。合適的實(shí)例包括但不限于庫欣綜合癥(Cushing，ssyndrome)、阿狄森病(Additiondisease)等。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"物質(zhì)濫用"將包括物質(zhì)濫用、成癮和/或依賴，其中濫用的物質(zhì)是任何合法或不合法的物質(zhì)，對象或患者可能濫用所述物質(zhì)，和/或?qū)ο蠡蚧颊呖赡軐λ鑫镔|(zhì)發(fā)展為成癮或依賴。合適的實(shí)例包括但不限于酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃堿、氯胺酮、3,4亞甲二氧基曱基苯丙胺(又稱搖頭丸)、尼古丁、奧斯康定/羥考酮、可待因、嗎啡等。優(yōu)選濫用的物質(zhì)選自酒精、可卡因、海洛因和尼古丁。更優(yōu)選濫用的物質(zhì)是酒精。本文所用術(shù)語"組合物"旨在包括包含特定量的特定成分的制品，以及由特定量的特定成分組合直接或間接得到的任何制品。本文所用術(shù)語"治療有效量"意指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，所述反應(yīng)包括緩解所治療的疾病或病癥的癥狀。本文所用術(shù)語"對象，，是指動物、優(yōu)選哺乳動物、更優(yōu)選人類，其為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對象。優(yōu)選所述對象經(jīng)歷過和/或表現(xiàn)出將,皮治療和/或預(yù)防的疾病或病癥的至少一種癥狀。為了提供更簡明的描述，本文所給出的某些定量的表述沒有用術(shù)語"約，，限定。應(yīng)當(dāng)清楚的是無論術(shù)語"約"是否明確的使用，本文中所給出的每一個(gè)數(shù)量均意指實(shí)際給出值，而且還意指涉及這樣的給出值括實(shí)驗(yàn)條件和/或測量條件所造成的這樣的給出值的近似值。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"疏質(zhì)子溶劑"將意指任何不產(chǎn)生質(zhì)子的溶劑。合適的實(shí)例包括但不限于DMF、二噁烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯曱烷、MTBE、甲苯等。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"離去基團(tuán)，，意指帶電或不帶電原子或基團(tuán)，其在取代反應(yīng)或置換反應(yīng)中脫離。合適的實(shí)例包括但不限于Br、Ci、I、曱磺酸基、曱苯磺酸基等。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語"氮保護(hù)基團(tuán)"意指可與氮原子連接以保護(hù)所述氮原子免于參加反應(yīng)并在反應(yīng)后可輕易去除的基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基團(tuán)包括但不限于式-C(O)O-R的氨基曱酸酯類基團(tuán)，其中R是例如曱基、乙基、叔丁基、千基、苯乙基、CH2《H-CH2-等；式-C(O)-R，的酰胺類基團(tuán)，其中R，是例如曱基、苯基、三氟曱基等；式-S02-R"的N-磺?；苌锘鶊F(tuán)，其中R"是例如甲苯基、苯基、三氟曱基、2，2，5,7,8-五曱基色滿-6-基-、2,3,6-三甲基-4-曱氧基苯等。在教才才侈'H口T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中可找到其他合適的氮保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，其可相應(yīng)地作為對映體存在。當(dāng)所述化合物具有兩個(gè)或更多手性中心時(shí)，其還可作為非對映體存在。應(yīng)當(dāng)清楚的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選其中所述化合物作為對映體存在，所述對映體以大于或等于約80%、更優(yōu)選以大于或等于約90%、還更優(yōu)選以大于或等于約95%、還更優(yōu)選以大于或等于約98%、最優(yōu)選以大于或等于約99%的對映體過量存在。類似地，其中化合物以非對映體存在，所述非對映體以大于或等于約80%、更優(yōu)選以大于或等于約90%、還更優(yōu)選以大于或等于約95%、還更優(yōu)選以大于或等于約98。/。、最優(yōu)選以大于或等于約99%的非對映體過量存在。此外，本發(fā)明化合物的一些結(jié)晶形式可以多晶型存在，并且同樣旨在包括在本發(fā)明中。另外，本發(fā)明的一些化合物可與水(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，而所述溶劑合物也旨在包括在本發(fā)明的范圍中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，當(dāng)本發(fā)明的反應(yīng)步驟可在多種溶劑或溶劑體系中進(jìn)行時(shí)，所述反應(yīng)步驟也可在合適的溶劑或溶劑體系的混合物中進(jìn)行。常規(guī)技術(shù)例如制備型色語法分離這些異構(gòu)體?？梢詫⑺龌衔镏瞥扇缈赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將所述化合物拆分為其組分對映體，例如通過與光活性酸如(-)-二對曱基苯曱?；?D-酒石酸和/或(+)-二對曱基苯曱酰基-L-酒石酸形成鹽、接著分級結(jié)晶并進(jìn)行游離》威再生，從而形成非對映體對。也可通過形成非對映體酯或酰胺、接著進(jìn)行色譜分離并除去手性助劑來拆分所述化合物?；蛘?，可用手性HPLC柱拆分所述化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何步驟進(jìn)行期間，保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)是必需和/或需要的。這可通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)方法來實(shí)現(xiàn)，例如那些在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,主編J.F.W.McOmie，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所描述的方法。用本領(lǐng)域已知的方法可在適宜的后續(xù)階段去除保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明涉及制備式(Is)化合物的方法，該化合物又稱為3-(3-氨基-2-(11)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-1-基甲基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(Is)化合物硫酸鹽的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及制備式(Is)化合物、式0)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽和式(Is)化合物的單硫酸鹽的方法，其中如下面方案l中更詳細(xì)描述的，所述方法適用于大規(guī)模制備式(Is)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>C07H方案l根據(jù)方案l，在HCN或其鹽(例如水性氰化鈉、氰化鉀等)存在下；在羧酸(例如乙酸、丙酸、草酸等)存在下；在有機(jī)溶劑(例如IPA、乙腈等)中，合適地取代的式(Vs)化合物(又稱為4-氟-苯胺，一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物)與式(VIs)化合物(又稱為4-氧代-哌咬-l-甲酸乙0旨，一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VIIs)化合物。在堿(例如碳酸鉀等)存在下；在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物(例如水與DMSO的混合物)中，式(VIIs)化合物與氧化劑例如過氧化氫等反應(yīng)得到相應(yīng)的式(VIIIs)化合物，優(yōu)選不分離所述化合物。在有機(jī)溶劑(例如DMSO、IPA等)中，優(yōu)選在與前面反應(yīng)步驟相同的溶劑中，式(VIIIs)化合物與酸(優(yōu)選弱酸)例如乙酸、丙酸等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IXs)化合物。在水中，式(IXs)化合物與無機(jī)堿(優(yōu)選強(qiáng)無機(jī)堿)例如氯氧化卸、氬氧化鈉、膽堿等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Xs)化合物。在還原劑/氫化物源例如NaBH(OAc)3、NaCNBH4等存在下；在有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合物(例如THF與水的混合物、IPA、DMF等)中，式(Xs)化合物與式(XIs)化合物(又稱為8-甲基-萘-l-甲醛，一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIIs)化合物。在堿(優(yōu)選強(qiáng)堿)例如叔丁醇鉀、NaH、LiHMDS等存在下；在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物(例如THF與乙酸乙酯的混合物、MTBE等)酯，一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物)，得到相應(yīng)的式(XIVs)化合物。在有機(jī)溶劑例如DMF、DMSO、DMAC等中，式(XIVs)化合物與式化(XVs)合物(又稱為異吲哚-l,3-二酮，一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)；接著在水中在無機(jī)堿例如氫氧化鈣等存在下，與酸例如硫酸等反應(yīng)得到相應(yīng)的式(Is)化合物。優(yōu)選#4居已知方法分離和/或純化式(Is)化合物。可通過例如過濾、蒸發(fā)溶劑或其他合適的方法分離式(Is)化合物?？赏ㄟ^例如重結(jié)晶、柱色譜法或其他合適的方法純化式(Is)化合物。例如，可如下分離式(Is)化合物通過過濾分離上述制備的式(Is)化合物的4丐鹽，接著通過用合適選擇的酸處理來進(jìn)行酸化，得到式(Is)化合物，通過萃取進(jìn)一步分離所述式(Is)化合物，接著根據(jù)已知方法進(jìn)行結(jié)晶。優(yōu)選通過結(jié)晶分離式(Is)化合物。優(yōu)選通過用合適的有才幾溶劑例如MTBE/水、IPA/水等、更優(yōu)選從MTBE/水的混合物中重結(jié)晶，以純化式(Is)化合物。接著在有機(jī)溶劑例如IPA等中，任選使式(Is)化合物與2-氧代-L-古洛糖酸(已知化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽。優(yōu)選通過從IPA中重結(jié)晶來分離式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽。優(yōu)選從合適的有機(jī)溶劑(例如IPA等)中、更優(yōu)選從IPA中，通過重結(jié)晶來純化式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽。接著在水存在下，在醇例如乙醇、甲醇、IPA等中，通過與硫酸反應(yīng)，任選地將式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(Is)化合物的單硫酸鹽。優(yōu)選根據(jù)已知方法例如通過過濾，分離式(Is)化合物的單硫酸鹽。優(yōu)選根據(jù)已知方法例如通過從合適地選擇的溶劑或溶劑混合物(例如乙醇和水、IPA/水等)、更優(yōu)選從乙醇和水的混合物中重結(jié)晶，來進(jìn)一步純化式(Is)化合物的單硫酸鹽?；蛘?，可在有機(jī)溶劑例如醇(如乙醇等)中，通過使式(Is)化合物與硫酸反應(yīng)，來制備式(Is)化合物的單硫酸鹽，得到相應(yīng)的式(Is)化合物的單硫酸鹽。優(yōu)選根據(jù)已知方法例如通過過濾來分離式(Is)化合物的單硫酸鹽；并任選進(jìn)一步根據(jù)已知方法例如重結(jié)晶來純化。在有機(jī)溶劑例如甲醇等中，通過使式(Is)化合物與富馬酸反應(yīng)可制備式(Is)化合物的富馬酸鹽。在有機(jī)溶劑例如甲醇、3-甲基-1-丁醇等中，可通過使式(Is)化合物與水性鹽酸反應(yīng)來制備式(Is)化合物的單鹽酸鹽。在有機(jī)溶劑例如甲醇、n-丁醇等中，可使式(Is)化合物與水性鹽酸反應(yīng)來制備式(Is)化合物的二鹽酸鹽。可任選根據(jù)已知方法例如通過重結(jié)晶等進(jìn)一步純化式(Is)化合物的富馬酸鹽、單鹽酸鹽和二鹽酸鹽。可通過其相應(yīng)的X射線粉末衍射圖來表征結(jié)晶雙-2-氧代-L-古洛糖酸和結(jié)晶式(Is)化合物的單硫酸鹽。利用粉末X射線衍射儀，使用CuKa輻射和根據(jù)如下所列的合適選擇的系統(tǒng)條件，測量X射線粉末衍射圖-.a)CuKa輻射，30mA,40KVb)l/12。發(fā)散狹縫，0.2接收狹縫c)以o.on。2e/秒的掃描速率從4到30。2e進(jìn)行掃描d)鋁制試樣架可通過它們的XRD圖譜來表征結(jié)晶的式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽和結(jié)晶的式(Is)化合物的單硫酸鹽，所述XRD圖譜可通過其20、d-間距和任選的其相對強(qiáng)度值來確定。在一個(gè)實(shí)施方案中，可通過它們各自的XRD圖譜來表征結(jié)晶的式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽和結(jié)晶的式(Is)化合物的單硫酸鹽，所迷XRD圖譜包含相對強(qiáng)度大于或等于約10%、優(yōu)選約25%的峰?？赏ㄟ^其包含下述峰的XRD圖譜表征結(jié)晶的式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>24.453.6419.10可通過其包含下述峰值的XRD圖譜表征結(jié)晶的式(Is)化合物的單硫酸鹽表2:-克酸鹽位置°2Th.Id-間距fAj相對強(qiáng)度f%5.7415.4071.818.1210.8918.529.209.6145.6711.607.6342.9714.746.0116.1814.985.9216.7515.515.717.6516.305.4414.1416.585.359.6617.065.208.0417.285.1313.6518.224.87100.0019,334.5912.7719.604.5331.8620.804.2730.1121.644.1138.8722.044.0319.09本發(fā)明進(jìn)一步包含藥物組合物，其包含一種或多種本文所述式(Is)化合物的鹽連同藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)常規(guī)藥物調(diào)制技術(shù)，通過緊密地混合一種或多種化合物與藥學(xué)上可接受的載體，來制備包含一據(jù)所需的給藥途徑(例如口服、胃腸外給藥)，可采用廣泛類型的載體。因此，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑而言，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠嚢劑和片劑而言，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可用物質(zhì)如糖包衣或包腸溶衣，以調(diào)整主要吸收部位。對于胃腸外給藥而言，載體往往由無菌水組成，可添加其他成分以增加溶解性或防腐。也可用水性載體連同適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽淇勺⑸涞幕鞈覄┗蛉芤簞?。為了制備本發(fā)明藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物調(diào)制技術(shù)，使一種或多種本發(fā)明化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合，所述載體可采取廣泛類型的形式，視給藥(例如口服給藥或胃腸外給藥如肌內(nèi)給藥)所需的制劑形式而定。在口服劑型的組合物的制備中，可使用任何常見的藥學(xué)介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑而言，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠嚢劑、膠嚢型片劑、軟膠嚢和片劑而言，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其便于給藥，因而片劑和膠嚢劑代表了最便利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然采用固態(tài)的藥物載體。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使片劑包被糖衣或腸溶衣。對于胃腸外給藥，載體通常會包含無菌水，也可包括其他成分例如為了增加溶解性或?yàn)榱朔栏Ｒ部芍苽淇勺⑸涞幕鞈覄?，在這種情況下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。本文的藥物組合物以每劑量單位(例如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、一茶匙等)包含上述一定量的遞送有效劑量所需的活性成分。本文的藥物組合物以每劑量單位(例如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙等)包含約0.01-1000mg或其中的任何范圍的活性成分，也可以約0.01-300mg/kg/天或其中的任何范圍、優(yōu)選以約0.5-50mg/kg/天或其中的任何范圍的劑量給予。然而所述劑量可根據(jù)患者的需要、待治療病癥的嚴(yán)重程度和所使用的化合物而改變?？刹捎妹咳战o藥或定期給藥。優(yōu)選這些組合物是單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑；用于口服給藥、胃腸外給藥、鼻內(nèi)給藥、舌下給藥或直腸給藥，或通過吸入或吹入來給藥。或者，組合物可以適于每周或每月一次給藥的形式存在；例如活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供用于肌內(nèi)注射的貯存制劑。為了制備固體組合物例如片劑，使主要活性成分與藥學(xué)上可接受的載體(例如常規(guī)壓片組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二4丐或樹膠)以及其他藥學(xué)上可接受的稀釋劑(例如水)混合，以形成固體處方前組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物。當(dāng)將這些處方前組合物稱為均勻的時(shí)，意指活性成分均勻分散在整個(gè)組合物中，以使組合物易于被細(xì)分為等效劑型例如片劑、丸劑或膠嚢劑。接著將固體處方前組合物細(xì)分為如上所述類型的單位劑型，其包含從0.1-約500mg的本發(fā)明活性成分?？蓪π陆M合物的片劑或丸劑進(jìn)行包衣或以其他方式調(diào)制，以提供可給予長效優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者是覆蓋前者的包封形式?？捎媚c溶層隔開兩種組分，所述腸溶層用以抵御胃中的崩解并使得內(nèi)部組分能夠完整進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，這類材料包括多種聚合酸以及如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素這樣的材料?？杉尤氡景l(fā)明新組合物用于口服給藥或注射給藥的液體形式，包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水性或油性混懸劑和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于水混懸劑的合適的分散劑或助懸劑包括合成膠和天然膠(例如西黃蓍膠、阿拉伯膠)、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。也可用包含任何本文所定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明中所述的治療由ORL-l受體介導(dǎo)的疾病和病癥的方法。所述藥物組合物可包含約0.01mg-1000mg之間或其中的任何范圍的所述化合物；優(yōu)選約10-500mg或其中的任何范圍的化合物，并可構(gòu)成適用于所選給藥模式的任何形式。載體包括必需的和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、助懸劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適于口服給藥的組合物包括固體形式如丸劑、片劑、膠嚢型片劑、膠嚢劑(各自包括直接釋放、時(shí)控釋放和緩釋的制劑)、顆粒劑和散劑；以及液體形式如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利的是，本發(fā)明化合物以單個(gè)日劑量給藥，或?qū)⒚咳湛倓┝糠譃槊咳斩?、三或四次分劑量給藥。此外，本發(fā)明化合物可使用合適的鼻內(nèi)載體以鼻內(nèi)形式通過局部來給藥，或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑給藥。為了以透皮遞送系統(tǒng)的方式給藥，在整個(gè)給藥方案中劑量給藥理所當(dāng)然地是持續(xù)的而不是間斷的。例如，對于以片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與口服的無毒藥學(xué)上可接受的惰性載體(例如乙醇、丙三醇、水等)結(jié)合。此外，當(dāng)需要或必需時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或(3-乳糖、玉米甜味劑、天然膠和合成膠如阿拉伯月交、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。液體在經(jīng)適當(dāng)矯味的助懸劑或分散劑中形成，例如在合成膠和天然膠(例如西黃蓍膠、阿拉伯膠)、曱基纖維素等中形成。對于胃腸外給藥而言，需要滅菌混懸劑和溶液劑。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，采用通常包含合適防腐劑的等滲制劑。為了制備本發(fā)明藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物調(diào)制技術(shù)，使一種或多種本文所述式(Is)化合物的鹽作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合，所述載體可采取廣泛類型的形式，視給藥(例如口服給藥或胃腸外給藥)所需的制劑形式而定。本領(lǐng)域中熟知合適的藥學(xué)上可接受的載體。在美國藥學(xué)協(xié)會(AmericanPharmaceuticalAssociation)和英國藥學(xué)會(PharmaceuticalSociety)出版的TheHandbookofPharmaceuticalExdpients中可找到一些這些藥學(xué)上可接受的載體的描述。在數(shù)目眾多的出版物中描述了配制藥物組合物的方法，如PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第2片反，4務(wù)JT和擴(kuò)展,l陽3巻，由Lieberman等編輯；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,l-2巻,由Avis等編輯；禾口PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,l-2巻,由Lieberman等編輯；由MarcelDekker，Inc.出版。本發(fā)明的鹽可在任何前述組合物中，并且當(dāng)需要治療由ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或病癥時(shí)，根據(jù)本領(lǐng)域中建立的劑量方案來給藥。制品的日劑量可在O.Olmg/kg-300mg/kg每成人每天或其中的任何范圍的廣泛范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2,5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片劑形式提供給待治療患者用于癥狀調(diào)節(jié)。通常以約0.01mg/kg-約300mg/kg體重每天或其中的任何范圍的劑量水平提供有效量的藥物。優(yōu)選所述范圍為約0,5-約IOO.Omg/kg體重每天，或其中的任何范圍。更優(yōu)約1.0-約50.0mg/kg體重每天，或其中的任何范圍。更優(yōu)約1.0-約25.0mg/kg體重每天，或其中的任何范圍。更優(yōu)選，約1.0-約5.0mg/kg體重每天，或其中的任何范圍。所述化合物可以根據(jù)每天l-4次的方案給藥。最適給藥劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并隨所用具體化合物、給藥方式、制劑強(qiáng)度、給藥方式和病情的發(fā)展而變化。此外，與待治療的具體患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，將引起調(diào)整劑量的需要。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中使用合適的、已知的和普遍接受的細(xì)胞和/或動物模型能夠預(yù)測測試化合物治療或預(yù)防既定病癥的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識到，可依照臨床和醫(yī)藥領(lǐng)域中熟知的方法，在健康患者和/或那些既定病癥的患者中開展人類臨床試驗(yàn)，包括首次人體使用(first-in-human)試驗(yàn)、劑量范圍試驗(yàn)和功效試驗(yàn)。以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不旨在且不應(yīng)以任何方式理解為限制上文的權(quán)利要求中陳述的本發(fā)明。在以下實(shí)施例中，某些合成產(chǎn)物作為被分離的殘余物被列出。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語"殘余物"不限制被分離產(chǎn)物在其中的物理狀態(tài)，并可包括例如固體、油狀物、泡沫、力交質(zhì)、糊漿等。下面的實(shí)施例l、2和3是用于合成和/或純化和/或結(jié)晶標(biāo)題化合物的配方/方法。若干批標(biāo)題化合物使用下述配方來制備。實(shí)施例l結(jié)晶式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽將3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-l-基曱基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(30g)在IPA(100mL)中加熱至溶解，所得混合物維持在70-80。C,用含2-氧代丄-古洛糖酸(68.7g,0.235mol)的IPA(250g)溫?zé)崛芤禾幚?。將反?yīng)混合物維持在該溫度約15-30min,隨后經(jīng)約l-2h冷卻至25。C。通過真空過濾收集所得固體，用IPA(70g)洗滌，隨后在真空干燥箱中于60°C下干燥得到標(biāo)題化合物，為固體。實(shí)施例2直接從式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽制備式(Is)化合物的單硫酸鹽將含3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-1-基曱基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮、雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽(10g，10mmol)和硫酸(l.lg,11mmol)的水加熱至約75-80。C，隨后用乙醇(60g)處理所得溶液。當(dāng)冷卻到50。C時(shí)形成沉淀。經(jīng)約1.5-2h將反應(yīng)混合物冷卻至20-25。C,隨后攪拌約10-12h。過濾固體，用乙醇(30g)洗滌，隨后在真空干燥箱中于60。C下干燥得到標(biāo)題化合物，為固體。實(shí)施例3重結(jié)晶式(Is)化合物的單石克酸鹽將含3-(3-氨基-2-(11)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-1-基曱基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮、雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽(3.3g，5.74mmol)的水(95mL)加熱至100。C。將所得溶液熱過濾，在降〗氐的壓力和溫度下(50mbar,60。C)濃縮濾液以除去大約80g水。在維持反應(yīng)溫度在60-70。C之間的同時(shí)，加入乙醇(34mL)。沉淀開始后，經(jīng)約1.5-2h的時(shí)間，反應(yīng)冷卻至25。C，持續(xù)攪拌約12-14h。通過真空過濾分離固體，用水(2x7mL)和乙醇(9mL)洗滌。在真空干燥箱中于60。C下干燥所述固體，得到作為固體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例4制備結(jié)晶的化合物(Is)的單硫酸鹽用1當(dāng)量的18MH2S04和水(0.2mL)處理含3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)—L(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-l-基曱基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的乙醇(111^),隨后加熱以溶解固體。隨后允許所得溶液緩慢冷卻至室溫過夜。收集并在濾墊上干燥所得固體，得到標(biāo)題化合物，為固體。在196。C下開始熔化，峰值為"0。C和224。。實(shí)施例5制備化合物(Is)的單鹽酸鹽用氯化氫(在二乙醚中，1.05mmol;1.05mL)處理含3-(3-氨基-2-(11)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-1-基曱基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(0.5g,1.0mmol)的曱醇(10mL)和3-曱基-l-丁醇(5mL)。將所得混合物加熱到80。C,隨后用曱醇(lmL)稀釋。冷卻時(shí)觀察到沉淀物。將固體過濾、用IPA洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。實(shí)施例6制備化合物(Is)的二鹽酸鹽在孔板中將3-(3-氨基-2-(11)-羥基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-8-(8-曱基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮與含1當(dāng)量HC1(aq)的曱醇/1-丁醇(各為450mg/mL)的l:l混合物反應(yīng)來制備標(biāo)題化合物。緩慢蒸發(fā)溶劑得到固體標(biāo)題化合物，為殘余物。實(shí)施例7包含結(jié)晶的3-。-氨基-2-限)-羥基-丙基)-1"4-氟-苯基)-8"8-曱基-萘-1-基曱基)-1.3.8-三氮雜-螺〖4,51癸烷-4-酮的單硫酸鹽的固體劑型用表3中所列的組分制備含結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽的固體片劑劑型。根據(jù)已知方法將各成分混合并壓成藥片。在下面表中，縮寫B(tài)HA代表丁羥曱苯，縮寫B(tài)TA代表叔丁對曱氧酚。PROSOLVHD90是由98%微晶纖維素和2%膠體二氧化硅組成的硅化高密度微晶纖維素。CROSPOVIDONE是交聯(lián)N-乙歸基-2-吡咯烷酮的合成同聚物。表3:固體片劑劑型<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>雖然前述說明書通過提供用作說明目的的實(shí)施例教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的實(shí)踐包括所有通常的變更、改動和/或修改，其落入所附權(quán)利要求和其同等物的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(Is)化合物的硫酸鹽2.權(quán)利要求l的硫酸鹽，其中所述鹽是單硫酸鹽。3.權(quán)利要求l的硫酸鹽，其中所述鹽是結(jié)晶的。4.權(quán)利要求l的硫酸鹽，其中所述鹽是非吸濕的。5.權(quán)利要求l的硫酸鹽，其中所述鹽是無水的。6.權(quán)利要求l的式(Is)化合物的硫酸鹽，F(xiàn)(Is)其中所述鹽是結(jié)晶、非吸濕、無水的單硫酸鹽。7.結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其包含以下的X射線粉末衍射圖峰<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>8.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求l的化合物。9.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過混合權(quán)利要求l的化合物和藥學(xué)上可接受的載體來制備。10.制備藥物組合物的方法，所述方法包括混合權(quán)利要求l的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。11.治療由ORL-l受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要治療的對象治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。12.權(quán)利要求ll的方法，其中所述由ORL-l受體介導(dǎo)的疾病或病癥選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相情感性障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性痛、慢性痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙、嗜欲、糖尿病、心律失常、腸易激綜合癥、克羅恩病、尿失禁、腎上腺病癥、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病、認(rèn)知缺損、記憶力缺損及情緒不穩(wěn)定。13.治療選自以下病癥的方法焦慮、抑郁癥、恐慌、〗猿狂癥、癡呆、雙相情感性障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性痛、t曼性痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、月巴胖癥、進(jìn)食障礙、嗜欲、糖尿病、心律失常、腸易激綜合癥、克羅恩病、尿失禁、腎上腺病癥、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病、認(rèn)知缺損、記憶力缺損及情緒不穩(wěn)定，所述方法包括給予需要治療的對象治療有效量的權(quán)利要求8的組合物。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥選自抑郁癥、焦慮、酒精濫用和進(jìn)食障礙。15.式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>16.權(quán)利要求15的2-氧代-L-古洛糖酸鹽，其中所述鹽是結(jié)晶、非吸濕的單富馬酸鹽。17.權(quán)利要求15的式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸鹽，F(xiàn)(Is)18.其包含以下的X射線粉末衍射圖峰<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>19.制備式(Is)化合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述方法包括與異吲哚-l,3-二酮反應(yīng)；隨后在無機(jī)堿存在下與酸反應(yīng)；得到相應(yīng)的式(Is)化合物。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述酸是^^酸。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述無才幾堿是氫氧化4丐。22.權(quán)利要求19的方法，所述方法進(jìn)一步包括將式(Is)化合物與選自硫酸和雙-2-氧代-L-古洛糖酸的酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的酸加成鹽。23.權(quán)利要求19的方法，所述方法進(jìn)一步包括(a)使式(Is)化合物與2-氧代-L-古洛糖酸反應(yīng)；得到相應(yīng)的式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽；和(b)在水存在下在醇中，使式(Is)化合物的雙-2-氧代-L-古洛糖酸鹽與》危酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽。24.純化結(jié)晶的式(Is)化合物單^J臾鹽的方法，F(xiàn)(Is)所述方法包括從醇/水的混合物中重結(jié)晶式(Is)化合物的單硫酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>25.權(quán)利要求24的方法，其中所述醇/水混合物選自乙醇/水和IPA/水。全文摘要本發(fā)明涉及3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的鹽、包含所述鹽的藥物組合物及其在治療受NOP調(diào)節(jié)的疾病和病癥中的用途，例如抑郁癥、焦慮、酒精濫用等。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮及其相應(yīng)的鹽的方法。文檔編號C07D471/10GK101622254SQ200780050557公開日2010年1月6日申請日期2007年11月14日優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日發(fā)明者A·勒斯勒,F·J·韋拉尼,J·F·A·L·海吉,R·費(fèi)斯勒,S·J·梅爾曼申請人:詹森藥業(yè)有限公司