專利名稱：7元環(huán)化合物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有類糜蛋白酶活性抑制作用、可用作下述與類糜蛋白酶有關(guān)的疾病的預(yù)防或治療劑的7元環(huán)化合物，所述疾病包括支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疫、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、食物過敏、結(jié)腸炎、過敏性腸炎、肥大細(xì)胞增生癥、硬皮癥、心臟衰竭、心臟肥大、高血壓、心律失常、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、心肌梗塞、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后再狹窄、搭橋術(shù)后再狹窄、缺血性末梢循環(huán)障礙、醛固酮增多癥、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腎病、腎炎、腎小球硬化癥、腎功能衰竭、固體腫瘤、纖維化、手術(shù)后粘連、瘢痕、青光眼、高眼壓癥等。
背景技術(shù)：
類糜蛋白酶作為與屬于炎癥性細(xì)胞之一而與炎癥有密切關(guān)系的肥大細(xì)胞(MC)的顆粒中成分而存在，主要廣泛存在于皮膚、心臟、血管壁、腸道等組織中(參見非專利文獻(xiàn)I)。已知人類糜蛋白酶作為與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶獨(dú)立地產(chǎn)生與血管緊張素I (Ang I)特異的血管緊張素II (Ang II)的酶，曾報導(dǎo)在人心臟組織中，產(chǎn)生的血管緊張素II中有80%由類糜蛋白酶承擔(dān)(參見非專利文獻(xiàn)2)。已知AngII與血壓調(diào)節(jié)、利尿調(diào)節(jié)和在心血管系組織中平滑肌細(xì)胞等的遷移、增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的增生等心血管肥大和重建有密切關(guān)系，由此表明，類糜蛋白酶通過Ang II的產(chǎn)生而與心臟 血管病變有密切關(guān)系。曾經(jīng)報導(dǎo),類糜蛋白酶除了產(chǎn)生上述的Ang II以外，基于其蛋白酶活性，還具有以下的作用。I)細(xì)胞外基質(zhì)的分解(參見非專利文獻(xiàn)3)和膠原的生成作用(參見非專利文獻(xiàn)4)。2)基質(zhì)金屬蛋白酶的活化(參見非專利文獻(xiàn)5和非專利文獻(xiàn)6)。3)細(xì)胞因子的游離、活化。例如，從潛在型TGFP I的細(xì)胞外基質(zhì)上的裁切(參見非專利文獻(xiàn)7)、潛在型TGFii I向活性型TGFii I的活化(參見非專利文獻(xiàn)8)和向IL-I β的活化(參見非專利文獻(xiàn)9)。4)引起MC分化和增殖的干細(xì)胞增殖因子(SCF)的活化(參見非專利文獻(xiàn)10)。5) LDL的載脂蛋白B的分解(參見非專利文獻(xiàn)11)和HDL的載脂蛋白A的分解(參 見非專利文獻(xiàn)12)。6)從大內(nèi)皮素向包含31氨基酸殘基的生理活性肽(ET (1-31))的轉(zhuǎn)換(參見非專利文獻(xiàn)13和非專利文獻(xiàn)14)。進(jìn)而，曾經(jīng)報導(dǎo)，類糜蛋白酶作用于大鼠腹腔肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)脫顆粒(參見非專利文獻(xiàn)15)、通過將人類糜蛋白酶給藥到小鼠的腹腔內(nèi)和豚鼠的皮內(nèi)，誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞等白血球的浸潤(參見非專利文獻(xiàn)16)、不通過組胺而引起持續(xù)的血管滲透性亢進(jìn)(參見非專利文獻(xiàn)17)。與這些類糜蛋白酶的作用有關(guān)的各種報告顯示，類糜蛋白酶在組織的炎癥、修復(fù)、治愈的各過程和過敏性疾病中起著重要的作用，可以認(rèn)為，在這些過程中，由類糜蛋白酶引起的過剩反應(yīng)與各種疾病息息相關(guān)。從以上所述的經(jīng)驗，可以期待，類糜蛋白酶抑制劑可用作下述疾病的預(yù)防或治療劑，所述疾病包括例如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、食物過敏、結(jié)腸炎、過敏性腸炎、肥大細(xì)胞增生癥、硬皮癥、心臟衰竭、心臟肥大、高血壓、心律失常、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、心肌梗塞、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后再狹窄、搭橋術(shù)后再狹窄、缺血性末梢循環(huán)障礙、醛固酮增多癥、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腎病、腎炎、腎小球硬化癥、腎功能衰竭、固體腫瘤、纖維化、手術(shù)后粘連、瘢痕、青光眼、高眼壓癥等。另一方面，低分子類糜蛋白酶抑制劑在出版物(參見非專利文獻(xiàn)18)和綜述(參見非專利文獻(xiàn)19、20、21)中已有報導(dǎo)，其中報導(dǎo)了幾種抑制劑對動物病態(tài)模型的有效性。心臟衰竭參見非專利文獻(xiàn)22、心肌梗塞參見非專利文獻(xiàn)23和參見非專利文獻(xiàn)24、
心律失常參見非專利文獻(xiàn)25、腹主動脈瘤參見非專利文獻(xiàn)26和非專利文獻(xiàn)27、血管再狹窄參見非專利文獻(xiàn)28、血管脂肪沉積參見非專利文獻(xiàn)29、糖尿病參見非專利文獻(xiàn)30、腎病參見非專利文獻(xiàn)31、纖維化參見非專利文獻(xiàn)32和非專利文獻(xiàn)33、手術(shù)后器官粘連參見非專利文獻(xiàn)34、青光眼參見專利文獻(xiàn)I、嗜酸性粒細(xì)胞增多參見專利文獻(xiàn)2、特應(yīng)性皮炎參見非專利文獻(xiàn)35、搔癢參見非專利文獻(xiàn)36、哮喘參見非專利文獻(xiàn)37、腸炎參見非專利文獻(xiàn)38。另外，直至最近，除了上述的出版物、綜述中記載的類糜蛋白酶抑制劑以外，還有作為新的類糜蛋白酶抑制劑而公開的咪唑啉二酮衍生物(參見專利文獻(xiàn)3)、膦酸和次膦酸衍生物(參見專利文獻(xiàn)4、專利文獻(xiàn)5和專利文獻(xiàn)6)、苯并噻吩磺胺衍生物(參見專利文獻(xiàn)7和參見專利文獻(xiàn)8)、咪唑、噻唑亞胺和鳴唑亞胺衍生物(參見專利文獻(xiàn)9和專利文獻(xiàn)10)、三唑烷衍生物(參見專利文獻(xiàn)11)、吡啶酮衍生物(參見專利文獻(xiàn)12)、吲哚衍生物(參見專利文獻(xiàn)13和專利文獻(xiàn)14)、稠環(huán)吡咯衍生物(參見專利文獻(xiàn)15)、咪唑并吡啶衍生物(參見專利文獻(xiàn)16)、苯并咪唑酮衍生物(參見專利文獻(xiàn)17)、喹唑啉二酮衍生物(參見專利文獻(xiàn)18)、二氮雜萘酮聯(lián)苯衍生物(參見專利文獻(xiàn)20)、偶氮苯并咪唑酮衍生物(參見專利文獻(xiàn)21)以及氮雜喹唑啉二酮衍生物(參見專利文獻(xiàn)22)。然而，上述的類糜蛋白酶抑制劑中，沒有作為藥物而實用化的例子。另外，作為與本發(fā)明類似結(jié)構(gòu)的類糜蛋白酶抑制劑，雖然文獻(xiàn)(參見專利文獻(xiàn)19)公開了 1，4-二氮雜環(huán)庚烷-2，5-二酮衍生物，但這些化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不同?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :特開2004-131442號公報專利文獻(xiàn)2 U. S. 2002-187989專利文獻(xiàn)3 U. S. 2004-110811專利文獻(xiàn)4 U . S. 2004-82544專利文獻(xiàn)5 U. S. 2005-176769專利文獻(xiàn)6 U. S. 2008-96844專利文獻(xiàn)7 E. P. 1486464專利文獻(xiàn)8 W008-084004專利文獻(xiàn)9 W004-07464專利文獻(xiàn)10 U. S. 2007-105908專利文獻(xiàn)11 :特開2003-342265號公報專利文獻(xiàn)12 :特開2004-67584號公報專利文獻(xiàn)I3 U. S. 2007-129421專利文獻(xiàn)14 U. S. 2008-96953專利文獻(xiàn)15 U. S. 2007-142452專利文獻(xiàn)I6 W008-045688專利文獻(xiàn)17 W008-147697專利文獻(xiàn)18 W009-023655專利文獻(xiàn)19 U. S. 2009-111796專利文獻(xiàn)20 :W02010-019417專利文獻(xiàn)21 :W02010-030500專利文獻(xiàn)22 :W02010-088195非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I Mast Cell Proteases in Immunology and Biology ；Caughey,G. H. , Ed；Marcel Dekker, Inc. New York,1995非專利文獻(xiàn)2 :J Biol Chem.，1990，265 (36), 22348非專利文獻(xiàn)3 J. Biol. Chem.，1981，256 (1),471非專利文獻(xiàn)4 J. Biol. Chem.，1997，272 (11)，7127非專利文獻(xiàn)5 J. Biol. Chem.，1994，269 (27), 18134非專利文獻(xiàn)6 J Biol Chem.，2005，280 (10), 9291.非專利文獻(xiàn)7 J. Biol. Chem.，1995，270 (9), 4689非專利文獻(xiàn)8:FASEB J. ,2001,15 (8), 1377非專利文獻(xiàn)9 J. Exp. Med.，1991，174 (4)，821非專利文獻(xiàn)10 :Proc.Natl.Acad. Sci.USA.，1997，94 (17),9017非專利文獻(xiàn)11 J. Biol. Chem.，1986，261 (34),16067非專利文獻(xiàn)12 J. Clin. Invest.，1996，97 (10)，2174非專利文獻(xiàn)13 J. Immunol.，1997，159 (4)，1987非專利文獻(xiàn)14 J. Pharmacol. Exp. Ther.，2009，328 (2)，540非專利文獻(xiàn)15 J. Immunol.，1986，136 (10)，3812
非專利文獻(xiàn)16 Br. J. Pharmacol.，1998，125 (7)，1491非專利文獻(xiàn)17 :Eur. J. Pharmacol.，1998，352 (1)，91非專利文獻(xiàn)18 :Protease Inhibitors;Barrett et. al.、Eds;Elsevier ScienceB. V. Amsterdam,1986非專利文獻(xiàn)19 Curr. Pharm. Des.，1998,4 (6)，439非專利文獻(xiàn)20 Exp. Opin. Ther. Patents, 2001,11,1423非專利文獻(xiàn)21 :Idrugs，2002，5 (12),1141非專利文獻(xiàn)22 Circulation，2003，107 (20), 2555 非專利文獻(xiàn)23 :Life Sci. ,2002,71 (4),437-46非專利文獻(xiàn)24 J. Pharmacol. Sci.，2004，94 (4), 443非專利文獻(xiàn)25 J. Pharmacol. Exp. Ther.，2004，309 (2)，490非專利文獻(xiàn)26 :Hypertens Res. ,2007,30 (4)，349非專利文獻(xiàn)27 Atherosclerosis，2009，204 (2), 359非專利文獻(xiàn)28 J. Pharmacol. Exp.，Ther. 2003，304 (2)，841非專利文獻(xiàn)29 :Cardiovasc Res. ,2002,55 (4),870非專利文獻(xiàn)30 J. Pharmacol Sci.，2009，110 (4), 459非專利文獻(xiàn)31 J. Pharmacol. Sci.，2009，111 (I),82非專利文獻(xiàn)32 Eur. J. Pharmacol.，2003，478 (2-3), 179非專利文獻(xiàn)33 Eur. J. Pharmacol.，2004，493 (1-3), 173非專利文獻(xiàn)34 Eur. J. Pharmacol.，2004，484 (2-3), 357非專利文獻(xiàn)35 J. Invest. Dermatol.，2007，127 (4), 971非專利文獻(xiàn)36 Eur. J. Pharmacol.，2008，601 (1-3), 186非專利文獻(xiàn)37 Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2009 Oct 29非專利文獻(xiàn)38 J. Pharmacol. Exp. Ther.，2008，324 (2)，42
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題如上所述，至今已公開了數(shù)種低分子類糜蛋白酶抑制劑。然而，迄今為止，尚未以類糜蛋白酶抑制作為作用機(jī)制用于治療臨床。本發(fā)明的目的在于，提供適用于與類糜蛋白酶有關(guān)的疾病的預(yù)防或治療的新的類糜蛋白酶抑制劑；所述疾病包括支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、食物過敏、結(jié)腸炎、過敏性腸炎、肥大細(xì)胞增生癥、硬皮癥、心臟衰竭、心臟肥大、高血壓、心律失常、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、心肌梗塞、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后再狹窄、搭橋術(shù)后再狹窄、缺血性末梢循環(huán)障礙、醛固酮增多癥、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腎病、腎炎、腎小球硬化癥、腎功能衰竭、固體腫瘤、纖維化、手術(shù)后粘連、瘢痕、青光眼、高眼壓癥等。用于解決課題的手段為了解決上述的課題，本發(fā)明提供一類在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征是具有7元環(huán)骨架的、由式(I)表示的化合物或其鹽或者其溶劑合物
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的化合物或其鹽或者其溶劑合物
2.權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，X為直鏈狀或者支鏈狀C1 C6亞烷基，Ar為C6 C14芳香族烴基。
3.權(quán)利要求I或者2所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，Ar為苯基，該Ar基可任意地被選自(i)齒原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)被I 3個齒原子取代或非取代的C1 C6烷基、(viii)羥基、(ix)被I 3個鹵原子或者I 13個重氫原子取代或非取代的C1 C6烷氧基以及(xxxi)重氫原子中的I 5個基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求I 3任I項所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，W為(I) C6 C14芳香族烴基或者(2)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子和氧原子中I 4個雜原子的5 8元芳香族雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，Z為(I)化學(xué)鍵或者(2) CR4R5 [此處，R4和R5各自獨(dú)立地為 (A)氫原子、 (B)重氫原子、 (C)被選自(i)羧基、(Ii)C1-C6烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(V)C1-C6烷氧基、(vi)鹵原子以及(vii) C3 C6環(huán)烷基中的I 5個基團(tuán)或者(viii) I 13個重氫原子取代或非取代的C1 C6烷基、或者 (D)被選自(i)鹵原子、以及(ii)被I 3個鹵原子取代或非取代的烷基中的I 5個基團(tuán)或者(iii) I 11個重氫原子取代或非取代的C3 C6環(huán)烷基]。
6.權(quán)利要求I 3任I項所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，W為氫原子或者重氫原子。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，Z為(I)化學(xué)鍵或者(2) CR4R5 [此處，R4和R5各自獨(dú)立地為 (A)氫原子、 (B)重氫原子、 (C)被選自(i)羧基、(Ii)C1-C6烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(V)C1-C6烷氧基、(vi)鹵原子以及(vii) C3 C6環(huán)烷基中的I 5個基團(tuán)或者(viii) I 13個重 氫原子取代或非取代的C1 C6烷基、 (D)被選自(i)鹵原子以及(ii)被I 3個鹵原子取代或非取代的烷基中的I 5個基團(tuán)或者(iii) I 11個重氫原子取代或非取代的C3 C6環(huán)烷基、 (E)COOR6 (此處，R6表示氫原子或者C1 C6烷基)、或者 (F)CONR7R8 (此處，R7和R8各自獨(dú)立地表示 Ca)氫原子、 (b)被選自(i)鹵原子、(ii)C3 C6環(huán)烷基、(iii)羧基、(Iv)C1 C6烷氧基-羰基、(V) C1 C6烷基-羰基、(vi)氨基甲?；?、(vii)單-C1 C6烷基-氨基甲酰基、(viii)二-C1 C6烷基-氨基甲酰基、(ix)C6 C12芳基以及(X)C1 Cltl雜芳基中的I 3個基團(tuán)取代或非取代的C1-C6烷基、 (c)C6 C14芳香族烴環(huán)基、或者 (d)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子和氧原子中I 4個雜原子的5 8元芳香族雜環(huán)基； 此處，上述基團(tuán)(c) (d)可任意地被選自(i)齒原子、(iv)被I 3個齒原子取代或非取代的C1 C6烷基、(viii)羥基、(ix)被I 3個鹵原子取代或非取代的C1 C6烷氧基、(xii)氨基、(xiii)單-C1 C6燒基氨基、(xiv)二 -C1 C6燒基氨基、(xv)5 6元環(huán)狀氨基、(Xvi)C1 C6燒基-羰基、(xvii)羧基、(xxvii)氨基磺?；约?xxviii)單-或二 -C1 C6烷基氨基磺?；械腎 5個基團(tuán)或者(xxix) I 9個重氫原子取代)]。
8.權(quán)利要求I 7任I項所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，R1為(I)氫原子、或者(2)被I 3個(i)鹵原子或者(ii) C3 C6環(huán)烷基、或者(iii) I 13個重氫原子取代或非取代的C1 C6烷基；R2為(I) OR9或者(2 ) NR10R11 (此處，R9、R10和R11各自獨(dú)立地表示 (A)氫原子、 (B)C1 C6燒基、 (C)C2 C6烯基、 (E)C3 C6環(huán)烷基 (F)C6 C14芳香族烴基、或者 (G)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子和氧原子中I 4個雜原子的5 8元芳香族雜環(huán)基； 此處，上述(B) (E)的基團(tuán)可任意地被選自(i)齒原子、(ii) C3 C6環(huán)燒基、(iii)羥基、(iv)被I 3個鹵原子取代或非取代的C1 C6烷氧基、(v)氨基、(vi)單-C1 C6烷基氨基、(vii)二-C1 C6烷基氨基、(viii)5 6元環(huán)狀氨基、(ix)羧基以及(xv)C6 C12芳基中的I 3個基團(tuán)或者(xviii) I 13個重氫原子取代； 另外，上述(F) (G)的基團(tuán)可任意地被選自(i)鹵原子、(iv)被I 3個鹵原子取代或非取代的C1 C6烷基、(vi)羥基、(vii)被I 3個鹵原子取代或非取代的C1 C6烷氧基、(viii)氨基、(ix)單-C1 C6烷基氨基、(X) 二 -C1 C6烷基氨基、(xi) 5 6元環(huán)狀氨基以及(xiii)羧基中的I 5個基團(tuán)或者(xxi) I 9個重氫原子取代)。
9.權(quán)利要求I 7任I項所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，R1和R2與它們所鍵合的原子一起形成的雜環(huán)為(I)咪唑、(2)三唑、(3)嗓二唑、或者(4)魂二嗪、或者它們的部分氫化物(此處，上述(I) (4)可任意地被選自 (A)鹵原子、 (B)氧代、 (C)羥基、 (D)C1-C6烷基、以及 (K)重氫原子 中的I 3個基團(tuán)取代)。
10.權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物，其中，化合物為 (1)4-((IR)-I- [({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-7-氧代-3-[(吡啶 _2_ 基氧基)亞氨基]-I, 4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基}羰基)氨基]丙基}苯甲酸、 (2)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[ (6S)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-3-(乙氧基亞氨基)-7-氧代-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基]羰基}氨基)丁基]苯甲酸、 (3)2-氨基-4-{(lR)-l-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基芐基)-7_氧代 _3_[(2，2，2-三氟乙氧基)亞氨基]-I, 4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基}羰基)氨基]丁基}苯甲酸、 (4)2-氨基-4- {(IR)-I- [({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-3- [(3，5-二氟苯氧基)亞氨基]-7-氧代-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸、 (5)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[(6S)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-3-(甲氧基亞氨基)-4-甲基-7-氧代-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基]羰基}氨基)丁基]苯甲酸、 (6)(4- ((IR)-I- [({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-3- [(3，5-二氟苯氧基)亞氨基]-7-氧代-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸、 (7)2-氨基-4- { [ ({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-3- [(3，5-二氟苯氧基)亞氨基]-7-氧代-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸、 (8){4- [(IR)-I- ({[(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-7-氧代-3-(苯氧基亞氨基)-I, 4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基]羰基}氨基)丙基]苯基}乙酸、 (9)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-7-氧代-3-(苯氧基亞氨基)-I, 4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸、或者 (10)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基芐基)-3-(乙氧基亞氨基)-7-氧代-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基]羰基}氨基)丁基]苯甲酸。
11.藥物組合物，其含有權(quán)利要求I 10任I項所述的化合物或者其藥理學(xué)上允許的鹽或者其溶劑合物。
12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，用于與類糜蛋白酶有關(guān)的疾病的預(yù)防或者治療，所述疾病選自支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、食物過敏、結(jié)腸炎、過敏性腸炎、肥大細(xì)胞增生癥、硬皮癥、心臟衰竭、心臟肥大、高血壓、心律失常、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、心肌梗塞、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后再狹窄、搭橋術(shù)后再狹窄、缺血性末梢循環(huán)障礙、醛固酮增多癥、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腎病、腎炎、腎小球硬化癥、腎功能衰竭、固體腫瘤、纖維化、手術(shù)后粘連、瘢痕、青光眼和高眼壓癥。
13.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，用于與類糜蛋白酶有關(guān)的疾病的預(yù)防或者治療，所述疾病選自支氣管哮喘、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性腸炎、結(jié)腸炎、腹主動脈瘤、糖尿病性腎病、腎炎和瘢痕。
14.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，用于特應(yīng)性皮炎或者過敏性結(jié)膜炎的預(yù)防或者治療。
15.類糜蛋白酶抑制劑，其中含有權(quán)利要求I 10任I項所述的化合物或其鹽或者其溶劑合物。
16.一種方法，該方法是式(I)化合物的制備方法，其中包括以下工序
17.化合物(I)的制備方法，該方法是上述式(I)化合物的制備方法，其中包括以下工序
18.由式(V)或者式(XIII)表示的化合物或其鹽
全文摘要
由式(I)表示的具有含氮7元環(huán)骨架的、用于與類糜蛋白酶有關(guān)的疾病的預(yù)防或治療的化合物，以及含有該化合物的與類糜蛋白酶有關(guān)的疾病的預(yù)防或治療藥。
文檔編號A61P27/16GK102666500SQ20108005268
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者二村純子, 今城精一, 武藤毅, 田中太作, 菅原肇 申請人:第一三共株式會社