替加環(huán)素藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種替加環(huán)素的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替加環(huán)素屬于新一類抗生素，是甘氨酰四環(huán)素類抗生素獲得批準(zhǔn)的第一個(gè)產(chǎn)品， 英文名稱為Tigecycline，化學(xué)名稱為（4S，4aS，5aR，12aS)-4,7_雙（二甲氨基）-9_[(叔丁 基氨基）乙酰胺基]-3, 10, 12, 12a-四羥基-1，11-二氧代-1，4, 4a，5, 5a，6, 11，12a-八氫 并四苯-2-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 替加環(huán)素的作用機(jī)制與四環(huán)素類抗生素相似，都是通過與細(xì)菌30S核糖體結(jié)合， 阻止轉(zhuǎn)移RNA的進(jìn)入，使得氨基酸無法結(jié)合成肽鏈，最終起到阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，限制細(xì) 菌生長(zhǎng)。但替加環(huán)素與核糖體的結(jié)合能力是其它四環(huán)素類藥物的5倍。說明本品抗細(xì)菌耐 藥性的能力優(yōu)于其它四環(huán)素類藥物。臨床研究數(shù)據(jù)表明，替加環(huán)素具有廣譜抗菌的作用，包 括革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌；且能有效地對(duì)抗耐藥性細(xì)菌尤其是耐甲氧西林 的金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus 簡(jiǎn)稱MRSA)感染。另 據(jù)ECCMID所提供的一項(xiàng)對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房感染的研究數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素對(duì)大多數(shù)常見的 包括耐藥菌株在內(nèi)的分離病原菌（除銅綠假單胞菌外）的感染具有很好的療效?；诖?， 替加環(huán)素毫無疑問地將成為超級(jí)抗生素。
[0005] 目前市場(chǎng)上替加環(huán)素終端上市品種為凍干粉針劑。但是研究中發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素在溶 液狀態(tài)中易發(fā)生差向異構(gòu)化和氧化降解，由于替加環(huán)素的不穩(wěn)定性，在凍干粉針的制備過 程中多采用加入抗氧劑或在低氧、低溫等條件下生產(chǎn)。
[0006] 專利CN101401812B為替加環(huán)素凍干制劑專利，其中以無水亞硫酸鈉（0. 1~0. 3 份）做為抗氧劑，2~8°C下制備替加環(huán)素凍干形式的藥用組合物。然而注射劑中加入抗 氧化劑一般存在臨床用藥的安全性，F(xiàn)DA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(http://www. accessdata. fda. R〇v/scripts/cder/iiR/Re tiigffEB. cfm)公布的亞硫酸鈉在靜脈給藥中最大使用量 為0. 2% (可理解為0. 2份），且有接觸性皮膚炎和過敏癥報(bào)道(http: //www. cde. org. cn/ druglnfo. do ? method = fuliaoView&flid = 80) 〇而在方文大生產(chǎn)中需使用特殊的制冷設(shè) 備將高溫滅菌的注射用水（一般> 70°C )冷卻至2~8°C，需要付出非常大的能源消耗和 時(shí)間（冷凝）成本。
[0007] 專利CN101198315A為替加環(huán)素凍干制劑專利，其中通過氮?dú)鈬娚鋵FI水中（注 射用水）的氧含量降低且保持在小于或等于〇. 5ppm，同時(shí)將溫度保持在約2°C~8°C進(jìn)行替 加環(huán)素藥液的配制。該方法采用特殊設(shè)備，操作復(fù)雜，不利于生產(chǎn)放大，且同樣存在較高的 能源消耗和時(shí)間成本，給操作人員帶來額外的工作負(fù)擔(dān)。
[0008] 因此，獲得一種成品質(zhì)量穩(wěn)定，操作方法簡(jiǎn)便，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)的替加環(huán) 素組合物及合適制備工藝是制劑領(lǐng)域技術(shù)人員所面臨的急迫問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，通過處方篩選和制備工藝優(yōu)化提供一種新 的替加環(huán)素藥物組合物。
[0010] 為此，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的替加環(huán)素藥物組合物及其制備方法，所述藥物組合 物由替加環(huán)素、乳糖和鹽酸按下述重量配比組成，其中，替加環(huán)素1份、乳糖〇. 5~5份，鹽 酸0. 15~0. 35份。其中，鹽酸為濃鹽酸，即為市售濃度為37%的鹽酸。
[0011] 優(yōu)選地，所述乳糖為0? 5~3份。
[0012] 優(yōu)選地，所述乳糖為0. 5~2份。
[0013] 優(yōu)選地，所述鹽酸為0.15~0.3份。
[0014] 優(yōu)選地，所述鹽酸為0. 2~0. 3份。
[0015] 優(yōu)選地，所述替加環(huán)素組合物是凍干粉針劑。
[0016] 替加環(huán)素藥物組合物的制備方法包括以下步驟：
[0017](1)將乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附后過濾脫炭，溶液冷卻后加入替加環(huán)素， 混勻至替加環(huán)素溶解，加入鹽酸后定容，得替加環(huán)素溶液；
[0018](2)藥液經(jīng)兩級(jí)除菌濾芯過濾后灌裝于西林瓶中，灌裝，半加塞，裝盤凍干。
[0019] 優(yōu)選地，凍干包括預(yù)凍階段、一次升華階段和后干燥階段，優(yōu)選的，所述預(yù)凍階段 先設(shè)定導(dǎo)熱油為-14°C保溫2h后，再設(shè)定導(dǎo)熱油為_45°C保溫2h。
[0020] 優(yōu)選地，所述藥物組合物中替加環(huán)素溶液具有20mg/ml的濃度。
[0021] 優(yōu)選地，凍干后的西林瓶中有50mg的替加環(huán)素。
[0022] 優(yōu)選地，替加環(huán)素溶解溫度在20~25 °C。
[0023] 優(yōu)選地，預(yù)凍階段采用分段降溫，先將替加環(huán)素溶液降至-14°C至-16°C，并保溫 Ih~3h，優(yōu)選2h，，最終溫度控制在-45°C，并保溫Ih~3h，優(yōu)選2h。
[0024] 優(yōu)選地，凍干一次升華階段采用分段升溫，第一階段導(dǎo)熱油由-45°C升至-10°C， 保溫8h~14h，優(yōu)選12h，第二階段導(dǎo)熱油由-10°C升至0°C，6h~10h，優(yōu)選8h。
[0025] 優(yōu)選地，后干燥階段將導(dǎo)熱油由0°C升至25°C，保溫11~15h，優(yōu)選13h。
[0026] 在經(jīng)過大量的研究后，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)通過篩選乳糖和替加環(huán)素的比例、鹽酸和 替加環(huán)素的比例、藥液的配制溫度以及優(yōu)化凍干工藝可以改善替加環(huán)素制劑外觀、提高其 穩(wěn)定性和復(fù)溶速度。進(jìn)一步的，本發(fā)明所提供的替加環(huán)素的組合物及其制備方法，其穩(wěn)定性 優(yōu)于現(xiàn)有制劑，安全性高，并且制備工藝簡(jiǎn)單、方便可行，重復(fù)性好，生產(chǎn)成本較低，很容易 實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面將結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。下面實(shí)施例僅用于 說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] 替加環(huán)素25g
[0030]乳糖 12. 5g
[0031]鹽酸 6.25g
[0032] 稱取12. 5g乳糖加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?；取針用活性??3g，（用量約為 溶液體積的〇. 15%，w/v)，用少量注射用水潤(rùn)濕后加入到乳糖溶液中，50~60°C保溫?cái)嚢?15min后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水（水溫20°C)加至500ml;稱取處方量 的替加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤(rùn)濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱 取6. 25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中， 邊加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20°C )補(bǔ)加至I. 25L。藥液經(jīng)兩級(jí)除菌濾芯過濾后 灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2. 5ml，半加塞，裝盤凍干，其中預(yù)凍階段設(shè)定導(dǎo)熱油為-14°C 保溫2h后設(shè)定導(dǎo)熱油為-45°C保溫2h ;-次升華采用階段升溫，第一階段導(dǎo)熱油由-45°C 升至-l〇°C，保溫12h，第二階段導(dǎo)熱油由-KTC升至0°C，保溫8h;后干燥階段將導(dǎo)熱油由 (TC升至25°C，保溫13h，壓塞后破空出料，獲得替加環(huán)素的凍干組合物。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] 替加環(huán)素25g
[0035] 乳糖 25g
[0036]鹽酸 6.25g
[0037] 稱取25g乳糖加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙猓蝗♂樣没钚蕴?.3g，（用量約為溶液 體積的〇. 15%，w/v)，用少量注射用水潤(rùn)濕后加入到乳糖溶液中，50~60°C保溫?cái)嚢?5min 后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水（水溫20°C )加至500ml;稱取處方量的替 加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤(rùn)濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取 6. 25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊 加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20°C )補(bǔ)加至I. 25L。藥液經(jīng)兩級(jí)除菌濾芯過濾后 灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2. 5ml，半加塞，裝盤凍干，其中預(yù)凍階段設(shè)定導(dǎo)熱油為-14°C 保溫2h后設(shè)定導(dǎo)熱油為-45°C保溫2h ;-次升華采用階段升溫，第一階段導(dǎo)熱油由-45°C 升至-l〇°C，保溫12h，第二階段導(dǎo)熱油由-KTC升至0°C，保溫8h ;后干燥階段將導(dǎo)熱油由 (TC升至25°C，保溫13h，壓塞后破空出料，獲得替加環(huán)素的凍干組合物。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] 替加環(huán)素25g
[0040]乳糖 50g
[0041]鹽酸 6.25g
[0042]稱取50g乳糖加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?；取針用活性?.3g，（用量約為溶液 體積的〇. 15%，w/v)，用少量注射用水潤(rùn)濕后加入到乳糖溶液中，50~60°C保溫?cái)嚢?5min 后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水（水溫20°C )加至500ml;稱取處方量的替 加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤(rùn)濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取 6. 25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊 加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20°C )補(bǔ)加至I. 25L。藥液經(jīng)兩級(jí)除菌濾芯過濾后 灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2. 5ml，半加塞，裝盤凍干，其中預(yù)凍階段設(shè)定導(dǎo)熱油為-14°C 保溫2h后設(shè)定導(dǎo)熱油為-45°C保溫2h ;-次升華采用階段升溫，第一階段導(dǎo)熱油由-45°C 升至-10°c，保溫12h，第二階段導(dǎo)熱油由-KTC升至0°C，保溫8h ;后干燥階段將導(dǎo)熱油由 (TC升至25°C，保溫13h，壓塞后破空出料，獲得替加環(huán)素的凍干組合物。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] 替加環(huán)素25g
[0045] 乳糖 75g
[0046] 鹽酸 6.25g
[0047] 稱取75g乳糖加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?；取針用活性?. 3g，（用量約為溶液 體積的〇. 15%，w/v)，用少量注射用水潤(rùn)濕后加入到乳糖溶液中，50~60°C保溫?cái)嚢?5min 后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水（水溫20°C )加至500ml ;稱取處方量的替 加環(huán)素25g，量取500g注射用水不斷潤(rùn)濕替加環(huán)素后加入上述溶液中，邊加邊攪拌；稱取 6. 25g鹽酸加入200ml已冷卻的注射用水稀釋后加入上述含乳糖和替加環(huán)素的溶液中，邊 加邊攪拌；用已冷卻的注射用水（水溫20°C )補(bǔ)加至I. 25L。藥液經(jīng)兩級(jí)除菌濾芯過濾后 灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2. 5ml，半加塞，裝盤凍干，其中預(yù)凍階段設(shè)定導(dǎo)熱油為-14°C 保溫2h后設(shè)定導(dǎo)熱油為-45°C保溫2h ;-次升華采用階段升溫，第一階段導(dǎo)熱油由-45°C 升至-l〇°C，保溫10h，第二階段導(dǎo)熱油由-KTC升至0°C，保溫7h ;后干燥階段將導(dǎo)熱油由 (TC升至25°C，保溫13h，壓塞后破空出料，獲得替加環(huán)素的凍干組合物。
[0048] 實(shí)施例5
[0049] 替加環(huán)素25g
[0050] 乳糖 50g
[0051] 鹽酸 3.75g
[0052] 稱取50g乳糖加入200ml注射用水?dāng)嚢枞芙?；取針用活性?. 3g，（用量約為溶液 體積的〇. 15%，w/v)，用少量注射用水潤(rùn)濕后加入到乳糖溶液中，50~60°C保溫?cái)嚢?5min 后過濾脫炭。脫炭后的溶液用冷卻的注射用水（水溫20°C )加至5