一種殺菌藥物氨曲南化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種殺菌藥物氨曲南化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 氨曲南是一種白色或微黃色多晶型粉末，具有多種晶型目前已知的晶體結構形式 有4種，S卩Ct型、0型、Y型和S型。其中，a晶型的氨曲南是含水結晶體，通常包含 7%~14%水分，存儲穩(wěn)定性差，因此需將其轉化成P晶型的氨曲南，后者是無水的，具有防 潮和良好的流動性等特點，更適合于作為藥用制劑的原料藥。
[0003] 為了進一步提高氨曲南的性能，特提出此發(fā)明，本發(fā)明的氨曲南晶體化合物的純 度高，流動性好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無引濕性，臨床應用安全可靠。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種殺菌藥物氨曲南化合物； 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該氨曲南晶體化合物的制備方法。
[0005] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種殺菌藥物氨曲南化合物，所述化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍 射圖如圖1所示。
[0006] 本發(fā)明還涉及該氨曲南晶體化合物的制備方法，包括以下步驟： 將氨曲南溶解于30-40°C的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中；先加入乙醇與乙醚的混合 溶劑，邊加邊攪拌，控制溫度30-40°C，養(yǎng)晶2-4小時；然后再加入蒸餾水，養(yǎng)晶1-3小時 后，降溫，然后保持攪拌速度110-130轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2-3小時；過濾，洗滌，減壓干 燥得到氨曲南晶體化合物。
[0007] 其中所述的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑的體積為氨曲南重量的7-9倍，甲醇與二 甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先加入的乙醇與乙醚的混合溶劑的體積為氨曲南重量的8-10 倍，加入速度為25-35ml/min，乙醇、乙醚的體積比為2. 5:1 ;再加入的蒸餾水的體積總量為 氨曲南重量的6-8倍，加入速度為20-30ml/min;所述降溫是指以5-15°C/小時的速度降溫 至-5。。。
[0008] 下面對本發(fā)明的技術方案做進一步的解釋和說明： 氨曲南為(6-內酰胺類藥物，其單酰胺環(huán)易開環(huán)，形成雜質且開環(huán)后易發(fā)生自身聚合， 形成高分子聚合物，從而降低藥物含量，導致藥物效價降低，使氨曲南的殺菌和抑菌效果降 低，并且高聚物會引起內源性過敏反應。本發(fā)明制備得到的氨曲南化合物的穩(wěn)定性好，不易 開環(huán)分解，其聚合物含量微量。
[0009] 氨曲南具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變等理化性質 的變化，從而影響產品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內在品質。而據(jù)文獻報道，許多抗生素在干 燥狀態(tài)下穩(wěn)定，但受潮后就會分解。因此，吸濕性對于氨曲南的穩(wěn)定性具有非常重要的影 響。因此，如果可以降低氨曲南的吸濕性，則對于氨曲南的穩(wěn)定性具有極為重要的意義。同 時，吸濕性強的藥物在制劑生產過程中需要嚴格控制分裝間的相對濕度，不超過臨界相對 濕度，從而保證產品質量和穩(wěn)定性。如果不易吸濕，則更加方便制劑的生產，同時保證穩(wěn)定 性。 本發(fā)明的一種殺菌藥物氨曲南化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射 圖如圖1所示。通過對其吸濕性的研究，發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物其吸濕性大大 低于現(xiàn)有的晶體化合物。從而說明本發(fā)明的氨曲南晶體化合物更加穩(wěn)定，并且更加適應制 劑的制備。
[0010] 本發(fā)明的氨曲南晶體化合物的純度可達到99. 9%，其結構經核磁共振氫譜確證。本 發(fā)明氨曲南晶體化合物的制備方法簡單，并且純度高，收率高，非常合適大規(guī)模的工業(yè)化生 產。
[0011] 本發(fā)明的氨曲南晶體化合物可用于制備臨床上使用的多種劑型，如凍干粉針、無 菌粉針、水針等。并經穩(wěn)定性試驗證實，采用本發(fā)明的氨曲南晶體化合物，其穩(wěn)定性高于現(xiàn) 有技術，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0012] 圖1為實施例1制備得到的氨曲南晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0013] 本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內容構 成限制。
[0014] 實施例1:氨曲南晶體化合物的制備 將氨曲南溶解于30°c體積為氨曲南重量的7倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中，甲醇 與二甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先以25ml/min的速度加入體積為氨曲南重量的8倍的乙醇 與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2. 5: 1，邊加邊攪拌，控制溫度30°C，養(yǎng)晶2小時； 然后再以20ml/min的速度加入體積總量為氨曲南重量的6倍的蒸餾水，養(yǎng)晶1小時后，以 5°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持攪拌速度110轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2小時；過 濾，洗滌，減壓干燥得到氨曲南晶體化合物。
[0015] 使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定 其純度為99. 9%。
[0016] 實施例2:氨曲南晶體化合物的制備 將氨曲南溶解于35 °C體積為氨曲南重量的8倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中，甲醇 與二甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先以30ml/min的速度加入體積為氨曲南重量的9倍的乙醇 與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2. 5: 1，邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶3小時； 然后再以25ml/min的速度加入體積總量為氨曲南重量的7倍的蒸餾水，養(yǎng)晶2小時后，以 KTC/小時的速度降溫至-5°C，然后保持攪拌速度120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2. 5小時； 過濾，洗滌，減壓干燥得到氨曲南晶體化合物。
[0017] 使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定 其純度為99. 8%。
[0018] 實施例3:氨曲南晶體化合物的制備 將氨曲南溶解于40°C體積為氨曲南重量的9倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中，甲醇 與二甲亞砜的體積比為1. 5:5 ;先以35ml/min的速度加入體積為氨曲南重量的10倍的乙 醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2. 5: 1，邊加邊攪拌，控制溫度40°C，養(yǎng)晶4小 時；然后再以30ml/min的速度加入體積總量為氨曲南重量的8倍的蒸餾水，養(yǎng)晶3小時 后，以15°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持攪拌速度130轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小 時；過濾，洗滌，減壓干燥得到氨曲南晶體化合物。
[0019] 使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定 其純度為99. 9%。
[0020] 實驗例1:影響因素試驗 1、高溫試驗 取實施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于 40 ±2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，試驗 結果與〇天比較。
[0021] 2、高濕度試驗 取實施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在 25±2°C相對濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考 察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。
[0022] 3、強光照射試驗 取實施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照 度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢 測，結果與〇天比較。結果見表1 表1影響因素試驗結果
結果表明：本發(fā)明制備得到的氨曲南晶體化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強 光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。對本發(fā)明其它實施例制備的氨曲南晶體化合物進行影響因 素實驗，得到了相同的實驗結果。
[0023] 實驗例2:加速實驗 取實施例1-3制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于 40°C±2°C、相對濕度70%±5%條件下放置6個月，在試驗期間分別于1、2、3、6個月末取樣 一次，對各穩(wěn)定性重點考察項目進行檢驗。結果見表2。
[0024] 表2 :加速試驗結果
結果表明：本發(fā)明制備得到的氨曲南晶體化合物，經加速試驗結果可知，其穩(wěn)定性好， 聚合物含量低，總雜含量低。
[0025] 實驗例3:吸濕性試驗 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗箱； 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應有過量的 鹽存在)，干燥器內置稱量瓶，在恒溫箱內放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗箱內保存，平行操作3份，在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。
[0026] 計算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X100%。結果如表3 : 表3吸濕性試驗結果
【主權項】
1. 一種殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權利要求1所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述化合物的制備方 法包括以下步驟： 將氨曲南溶解于30-40°C的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中；先加入乙醇與乙醚的混合 溶劑，邊加邊攪拌，控制溫度30-40°C，養(yǎng)晶2-4小時；然后再加入蒸餾水，養(yǎng)晶1-3小時 后，降溫，然后保持攪拌速度110-130轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2-3小時；過濾，洗滌，減壓干 燥得到氨曲南晶體化合物。3. 根據(jù)權利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述甲醇、二甲亞砜的 混合溶劑的體積為氨曲南重量的7-9倍，所述甲醇與二甲亞砜的體積比為1. 5:5。4. 根據(jù)權利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：先加入的乙醇與乙醚 的混合溶劑的體積為氨曲南重量的8-10倍，加入速度為25-35ml/min，乙醇、乙醚的體積比 為 2. 5:1〇5. 根據(jù)權利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：再加入的蒸餾水的體 積總量為氨曲南重量的6-8倍，加入速度為20-30ml/min。6. 根據(jù)權利要求2所述的殺菌藥物氨曲南化合物，其特征在于：所述降溫是指以 5-15°C /小時的速度降溫至_5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種殺菌藥物氨曲南化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。該化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。實驗結果顯示，所述氨曲南晶體化合物的純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無引濕性，臨床應用安全可靠。
【IPC分類】C07D417/12, A61P31/00
【公開號】CN105001215
【申請?zhí)枴緾N201510478860
【發(fā)明人】劉學鍵
【申請人】青島藍盛洋醫(yī)藥生物科技有限責任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年8月3日