環(huán)丙胺類螺(雜)環(huán)化合物、其藥物組合物及應(yīng)用【專利摘要】本發(fā)明涉及一種環(huán)丙胺類螺(雜)環(huán)化合物以及含有相同組分組合物的制備方法和其作為人賴氨酸特異性去甲基化酶(LSD1)抑制劑的用途，該抑制劑為式I所示的環(huán)丙胺類螺(雜)環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，前藥，溶劑化合物，多晶型體，異構(gòu)體，以及穩(wěn)定同位素衍生物。本發(fā)明涉及的化合物可用于治療或預(yù)防與人賴氨酸特異性去甲基化酶相關(guān)的疾病，包括癌癥、神經(jīng)疾病?！緦＠f明】環(huán)丙胺類螺（雜）環(huán)化合物、其藥物組合物及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明涉及一種環(huán)丙胺類螺（雜）環(huán)化合物、其異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽、穩(wěn)定的同位素衍生物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]人賴氨酸特異性去甲基化酶（Humanlysinespecificdemethylasel，LSDl)是胺氧化酶家族成員，在黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD)的參與下，LSD1可以特異去除組蛋白H3上第四位（H3K4)和第九位（H3K9)賴氨酸殘基上的二甲基和一甲基修飾。LSD1還能去除其它一些非組蛋白底物上的甲基化修飾，例如P53和DNMT1等。LSD1具有多種生物學(xué)功能，主要包括促進(jìn)腫瘤增殖、抑制能量代謝、促進(jìn)脂肪合成、抑制脂解和調(diào)控細(xì)胞分化等。因此LSD1是預(yù)防和治療多種疾病的潛在的藥物靶點(diǎn)。[0003]LSD1在多種腫瘤組織中都過量表達(dá)，例如，前列腺癌、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌和膀脫癌等（Cancercell，2011，20(4):457-71;Carcinogenesis，2010,31(3):512-20)。在多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展的過程中，很多腫瘤抑制基因的表達(dá)被異常抑制。LSD1的抑制劑能使大腸癌細(xì)胞中這些被異常抑制的基因（SFRP1、SFRP4、SFRP5和GATA5)重新表達(dá)，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡（IntJCancer，2011，128(3):574-86)，現(xiàn)又發(fā)現(xiàn)LSD1與神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化密切相關(guān)；低分化的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中LSD1高表達(dá)，siRNA敲除LSD1后，瘤細(xì)胞的生長受抑制，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制LSD1可以抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長LSD1通過改變與腫瘤增值相關(guān)基因啟動子區(qū)域組蛋白甲基化狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)多種腫瘤的生長。在一些惡性血液癌癥中，LSD1表達(dá)量與細(xì)胞低分化的呈成正相關(guān)性，在低端分化的Ml亞型急性髓系白血病中，LSD1是過量表達(dá)的。LSD1對于白血病干細(xì)胞增值和干性的維持起著重要作用，這一結(jié)論在基因融合型白血病中同樣得到驗(yàn)證（Cancercell，2012,21(4):473-87)。H3K4me2作為LSD1的底物，已被證實(shí)其水平和記憶改善是有關(guān)聯(lián)的(Nature2007,447,175)，因此LSD1抑制劑還可以用作神經(jīng)變性疾病的預(yù)防或治療劑。[0004]已知的包含環(huán)丙胺結(jié)構(gòu)的化合物可以抑制多種治療靶點(diǎn)，包括胺氧化酶，如單胺氧化酶A(MA〇-A)、單胺氧化酶B(MA〇-A)、LSD1。反苯環(huán)丙胺是已上市藥物Parnate的活性成分，可以抑制上述靶點(diǎn)，但由于抑制ΜΑ0-Α可能會導(dǎo)致不良副作用的發(fā)生，因此開發(fā)高選擇性的環(huán)丙胺類藥物是很有必要的。【
發(fā)明內(nèi)容】[0005]由于目前并沒有選擇性針對LSD1靶點(diǎn)的藥物上市，因此開發(fā)LSD1抑制劑用于預(yù)防和治療癌癥及神經(jīng)疾病是可行的。[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供了一種對于人賴氨酸特異性去甲基化酶(LSD1)具有調(diào)節(jié)作用的環(huán)丙胺類螺（雜）環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽、其穩(wěn)定的同位素衍生物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。[0007]-方面，本發(fā)明提供了一種如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽；[0008][0009]其中，A環(huán)為并環(huán)基團(tuán)；所述的并環(huán)基團(tuán)中至少有一個(gè)環(huán)為飽和環(huán)，所述的飽和環(huán)包括環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；所述A環(huán)選自：C6i。芳基并C4s環(huán)烷基、C35雜芳基并C4s環(huán)烷基、C6芳基并C37雜環(huán)烷基或C35雜芳基并C37雜環(huán)烷基。[0010]所述A環(huán)通過并環(huán)基團(tuán)飽和環(huán)上的飽和C原子和如式I所示的環(huán)丙胺基團(tuán)通過共用一個(gè)C原子形成螺環(huán)或螺雜環(huán)結(jié)構(gòu)。[0011]所述的A環(huán)可以被η個(gè)選自R的取代基任意取代，其中，η為0、1、2、3或4，R選自氫、1^或-l2-e。[0012]&選自鹵素、-OH、-CN、-N02、-SH、羧基、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氣基、C26炔基、C26烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、_0R6、-〇C(0)R6、-0C(0)NR6R6a、-c(0)0R6、-c(0)R6、-c(0)NR6R6a、-N(R6)C(0)R6a、-N(R6)C(0)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-N〇〇S02R6a、-S(0)02R6或-SO2NR6R6a，r為1-5的整數(shù)；[0013]-L2-E選自-(CH^-E'-OCCH^-E或-N(R3)(CH丄-E;其中，m為0、1、2、3或4;當(dāng)m為0時(shí)，-(CH2)為連接鍵，E選自取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；當(dāng)E被取代時(shí)，可被一個(gè)或多個(gè)&取代在任意位置。R3選自氫、烷基、鹵代烷基、-S(0)Q2R6、-C(0)R6、-C(0)0R6、-C0NR6R6a、氨烷基、或羥烷基；r為1-5的整數(shù)；[0014]RjPR6a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、或雜芳基烷基，或者，RjPR6a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基。[0015]Rx、Ry、Rz各自獨(dú)立地選自氫、氖、鹵素或烷基，或者，R#Ry與它們共同連接的C原子一起形成3-7元的單環(huán)環(huán)烷基。[0016]Q選自-(CR2R2a)n-;其中，m為0、1、2、3或4;RjPR2a各自獨(dú)立地選自氫、氖、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、氣基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烷基烷基、烷氧基、氣烷基、單雜環(huán)烷基、單雜環(huán)烷基烷基、-0C(0)R7、-0C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、-S(0)2NR7R7a、-(CH2)rS(0)。2R7、-(CH2)rC(0)OH、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)(0)NR7R7aS-(CH2)rNR7R7a;r為1-5的整數(shù)。[0017]馬和R7a各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、或雜芳基烷基，或者，R#PR7a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基。[0018]Μ選自取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；[0019]Μ中，所述的取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基可被如下一個(gè)或多個(gè)&和/或R5a基團(tuán)取代在任意位置：氫、鹵素、_〇R7、_SR7、-N02、-CN、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、氨烷基、-0C(0)R7、-0C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、_S(0)2NR7R7a、-(CH2)rS(0)02R7、-(CH2)rC00H、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)rC(0)NR7R7aS-(CH2)rNR7R7a;[0020]M中，所述取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基還可被一個(gè)=心基團(tuán)取代在任意位置，=R4選自=0、=S、或=NH;[0021]Μ中，所述&和R5a為未取代或進(jìn)一步被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：Ci3烷基、鹵素、-OH、-CN、-N02、氨基、羧基、Q3烷氧基、鹵代Ci3烷氧基、鹵代Ci3烷基、C6i。芳基、C35雜芳基、C3s環(huán)烷基或5-7元雜環(huán)烷基；[0022]所述的A環(huán)中，所述的C6i。芳基并C4s環(huán)烷基優(yōu)選苯并C47環(huán)烷基或萘環(huán)并C47環(huán)烷基；所述的C6芳基并C37雜環(huán)烷基優(yōu)選苯并C36雜環(huán)烷基；所述的C35雜芳基并C48環(huán)燒基優(yōu)選吡啶環(huán)并C47環(huán)烷基；所述的C35雜芳基并C37雜環(huán)烷基優(yōu)選吡啶環(huán)并C36雜環(huán)烷基。[0023]所述A環(huán)優(yōu)選為：[0024]所述的1?中，所述的1?1選自：氟、氯、-0!1、-^-勵(lì)2、-(：(0)0!1、氨基、(：13烷基（例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基）、Q3烷氧基、鹵代ci3烷基和鹵代ci3烷氧基。[0025]所述的R中，所述的-L2-E選自-(CH2)^-Ε、-0(CH2)^-Ε或-N(R3)(CH丄-E;m為0、1或2;E優(yōu)選取代或未取代的苯環(huán)、或取代或未取代的5-6元雜芳環(huán)；所述的E更優(yōu)選為：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的四氮唑基；所述取代的苯基、取代的吡唑基、取代的咪唑基或取代的四氮唑基可被1-2個(gè)&取代在任意位置；所述的私優(yōu)選氫或甲基。[0026]所述的RX、R，RZ分別獨(dú)立地為：氫、氘、甲基或氟。所述的RX、R，R^優(yōu)選為氫。[0027]所述的Q選自-(CH，!!!為0、1、2或3;當(dāng)m為0時(shí)，Q為連接鍵。[0028]所述的Μ選自取代或未取代的C3i。環(huán)烷基、取代或未取代的C3i。環(huán)烷基q3烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基Q3烷基。[0029]所述M，所述的取代基R5優(yōu)選Ci4烷基、鹵代Ci4烷基、-0R7、C6i。芳基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基Ci3烷基、C6!。芳基Ci3烷基、氨基、-NR7R7a、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)R7或-c(o)or7;[0030]所述M，所述的取代基IU尤選氫、ci4烷基、鹵代ci4烷基、c6i。芳基、c3s環(huán)烷基、c3s環(huán)烷基Ci3烷基、C6i。芳基Ci3烷基、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-c(0)馬或-c(0)OR7;[0031]其中，R/和R7a各自獨(dú)立地選自氣、Ci3烷基、C38環(huán)烷基、C38環(huán)烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Ci3烷基，或者R7和R7a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基；r優(yōu)選為1、2或3。[0032]所述Μ的取代基R5SR5a可進(jìn)一步被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：q3烷基、q3烷氧基、氣、氯、_CF3、-OH、氨基、駿基、硝基、氛基、或環(huán)丙基；[0033]所述的M，所述取代的C3s環(huán)烷基Ci3烷基、3-8元雜環(huán)烷基Ci3烷基還可被一個(gè)=心基團(tuán)取代在任意位置，=R4選自=0。[0034]當(dāng)所述Μ被取代時(shí)，較佳地被1-3個(gè)馬和/或R5a取代在任意位置。所述的Μ較佳的選自以下吣到Μ2。中的任一個(gè)：[0036]ρ為0、1、2或3。[0037]所述Μ優(yōu)選為：[0038]所述地如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式較佳地為式ΙΑ:[0039][0040]ΙΑ中，Β環(huán)為苯環(huán)、吡啶環(huán)或萘環(huán)；[0041]X分別獨(dú)立地為-CH2-、-C(0)-、-0-、-S(0)。2-、-C(0)N(Rlb)-、-N(Rlb)C(0)N(Rlb)-、或N(Rla);q選自0、1或2;r選自1或2;[0042]Rla選自氫、C16烷基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、-C(0)R7、-C(0)0R7S-C(0)NR7R7a;R化選自氫或C!6烷基;R7和R7a各自獨(dú)立地選自氫、C!3烷基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基Q3烷基、苯基、或苯基Ci3烷基；或者R7和R7a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基；[0043]其余各取代基定義均同前所述。[0044]所述地如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式較佳地為式IA-1和IA-2:[0045][0046]其中，η選自0、1、2或3;q選自0或1;r為1;X為-CH2_或其余各取代基定義均同前所述。[0047]所述地如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式更佳地為式IB:[0048][0049]其中，當(dāng)艮或Ry為不同取代基時(shí)，*標(biāo)注的CpCjPC3分別為手性碳，立體異構(gòu)構(gòu)型按（Q，C2,C3)順序分別為：（S，S，S)型、（R，S，R)型、（S，S，R)型、（R，S，S)型、（S，R，S)型、（R，R，R)型、（S，R，R)、或（R，R，S)型。[0050]當(dāng)艮和Ry為相同取代基時(shí)，*標(biāo)注的C2和C3分別為手性碳，立體異構(gòu)構(gòu)型按（C2，C3)順序分別為：（S，S)型、（S，R)型、（R，R)型、或（R，S)型。如式IB所示的化合物可以為單一構(gòu)型的立體異構(gòu)體，也可以為多種不同構(gòu)型的立體異構(gòu)體的混合物。[0051]當(dāng)μ為取代的環(huán)烷基，并且所述的取代基馬在|||||||的對位時(shí)，例如，μ為_|||時(shí)，則如式ΙΒ所示化合物還包括如式IB-ι(順式）和ΙΒ-2(反式）所示的順反異構(gòu)體。[0053]針對式ΙΒ-1和ΙΒ-2所示化合物的上述通式表示方法僅說明環(huán)己基環(huán)上取代基R5和IIIIIII的相對的立體結(jié)構(gòu)（順式或反式）。如式IB-1和IB-2所示化合物可以為單一構(gòu)型化合物，或立體構(gòu)型混合物。上述結(jié)構(gòu)通式IB-1兩種表示方式均表示環(huán)己基環(huán)上取代基尺5和||||_|的相對的立體結(jié)構(gòu)為順式，結(jié)構(gòu)通式IB-2兩種表示方式均表示環(huán)己基環(huán)上取代基馬和IIIIIII的相對的立體結(jié)構(gòu)為反式；所述各取代基定義均同前所述。[0054]所述的如式I所示的環(huán)丙胺類螺（雜）環(huán)化合物為如下任一化合物：[0059]本發(fā)明進(jìn)一步涉及如下通式所示化合物：[0060][0061]其中，8環(huán)、1?、1^、1^、1^、父、11、9和以勺定義如前所述。[0062]所述的如式II所示化合物優(yōu)選為式IIA、IIB、IIC或IID:[0064]其中，所述各取代基定義均同前所述。[0065]第二方面，本發(fā)明還涉及如式I所示化合物的制備方法：[0066]所述的制備方法包括如下步驟：溶劑中，如式II所示化合物在還原劑和酸/路易斯酸存在的情況下發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到如式IA所示化合物；[0068]其中，所述的醛為j3S_(CR2R2丄，_，m'為0、1、2或3,其中Μ定義如前所述；所述的酮為〇=Μ，其中Μ不包括芳基和/或雜芳基；[0069]所述的還原胺化反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的還原胺化反應(yīng)的條件和步驟。本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：所述的溶劑優(yōu)選二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；所述的酸優(yōu)選醋酸；所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選0~30°C;所述的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1~24小時(shí)。在上述的還原胺化反應(yīng)中，在如式Π、|||||或0=Μ所示化合物中存在其它氨基基團(tuán)時(shí)，該氨基基團(tuán)均應(yīng)通過氨基保護(hù)基保護(hù)，才能避免有任何副反應(yīng)。如果存在上述氨基保護(hù)基團(tuán)則需要經(jīng)過后續(xù)的脫保護(hù)步驟后，才能得到如式ΙΑ所示化合物。任何合適的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如：叔丁氧羰基（B0C)基團(tuán)，均可以使用。如果使用B0C作為保護(hù)基，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，對甲苯磺酸/甲醇體系，二氯甲烷/三氟乙酸體系、飽和的氯化氫乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6_二甲基吡啶/二氯甲烷體系中進(jìn)行。在最后的合成步驟中使用對甲苯磺酸、鹽酸、氯化氫、或三氟乙酸等酸性體系，或在純化過程中，例如：制備HPLC的流動相中存在上述酸性體系時(shí)，則所述的如式ΙΑ所示的化合物將會是相應(yīng)的對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽或三氟乙酸鹽等。[0070]其中如式II所示化合物可以通過方法Α制備得到，從起始原料&開始，在非質(zhì)子性溶劑中（優(yōu)選四氫呋喃），與磷葉立德試劑通過維蒂希（wittig)反應(yīng)得到中間體A2，；重氮乙酸乙酯在乙酰丙酮酸銅（II)作用下形成乙氧羰基卡賓，與中間體^反應(yīng)得到中間體A3，A3在堿性條件下經(jīng)水解反應(yīng)得到對應(yīng)的酸六4后再經(jīng)庫爾提斯（Curtius)重排反應(yīng)得到中間體A5,A5在酸性條件下脫去叔丁氧羰基保護(hù)得到ΙΙ-a;反應(yīng)通式如下：[0072]第三方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的活性組分以及藥學(xué)上可接受的輔料；所述活性組分包括環(huán)丙胺類螺（雜）環(huán)化合物（I)、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種。[0073]所述藥物組合物中，所述活性組分還可包括癌癥、神經(jīng)疾病或病毒感染的其它治療劑。[0074]所述藥物組合物中，所述藥學(xué)上可接受的輔料可包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。[0075]根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等，優(yōu)選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等。[0076]為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸等；以及潤滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。[0077]為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。[0078]為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。[0079]為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后（最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等），制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時(shí)，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。[0080]本發(fā)明中，所述的組合物在藥物組合物中的含量無特殊限制，可在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，通?？蔀橘|(zhì)量百分比的10~90%，較佳的為質(zhì)量百分比30~80%。[0081]本發(fā)明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制?？筛鶕?jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨(dú)給藥，或者和注射用輸送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液）混合進(jìn)行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。[0082]第四方面，本發(fā)明還涉及如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或包括如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或前藥，以及藥學(xué)上可接受的輔料的藥物組合物在制備LSD1抑制劑中的應(yīng)用以及在制備預(yù)防和/或治療LSD1介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。所述疾病包括癌癥，神經(jīng)疾病及病毒感染等。優(yōu)選式I化合物，包括IA、IA-1、IA-2、IB、IB-1或IB-2所示化合物以及它們的鹽和溶劑化物，都適用于治療和/或預(yù)防癌癥，且優(yōu)選用于治療癌癥。[0083]其中，當(dāng)所述的疾病為癌癥時(shí)，包括但不限于：血液學(xué)癌癥（血癌），包括血液、骨髓及淋巴結(jié)的癌癥，如白血病（包括但不限于急性髓性白血?。ˋML)、急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL)、慢性髓性白血?。–ML)，慢性嗜中性粒細(xì)胞白血病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、急性淋巴母細(xì)胞性白血病（ALL)或毛細(xì)胞性白血?。⒐撬柙錾约膊?、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥和淋巴瘤（包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤），結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴癌、或皮膚癌。[0084]當(dāng)所述的疾病為神經(jīng)疾病，包括但不限于：抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茲海默癥、亨廷頓病、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥。[0085]除非另有說明，在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語具有下述含義：[0086]術(shù)語"烷基"是指包含1-20個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選1~8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1~6個(gè)碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4_二甲基戊基、2,2,4_三甲基戊基、^^一烷基、十二烷基，及它們的各種異構(gòu)體等。當(dāng)"烷基"作為其它基團(tuán)的鏈接基團(tuán)時(shí)，如它可以是支鏈或直鏈，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)_。術(shù)語3烷基"指含有1-3個(gè)碳原子的烷基。[0087]術(shù)語"環(huán)烷基"是指包含3-20個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和（包含1或2個(gè)雙鍵）的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。"單環(huán)環(huán)烷基"優(yōu)選3-10元單環(huán)烷基，更優(yōu)選4-8元單環(huán)烷基，例如：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基。"雙環(huán)環(huán)烷基"包括"雙環(huán)橋環(huán)基"、"雙環(huán)并環(huán)環(huán)烷基"和"螺環(huán)烷基"，"雙環(huán)橋環(huán)基"是指單環(huán)環(huán)烷基任意兩個(gè)不相鏈接的碳原子被1-3個(gè)額外的碳原子之間的亞烷基橋連接（即，_(CH2)t-形式的橋接基團(tuán)，其中t是1、2或3)。雙環(huán)橋環(huán)基的代表性例子包括但不限于：冰片基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、雙環(huán)[3.2.2]壬烷基、雙環(huán)[3.3.1]壬烷基、雙環(huán)[4.2.1]壬烷基等。"雙環(huán)并環(huán)環(huán)烷基"包含稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)雜芳基上的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，雙環(huán)并環(huán)環(huán)烷基包括但不限于：苯并環(huán)丁烯、苯并環(huán)丁烷、苯并環(huán)己烷、苯并環(huán)庚烷、吡啶并環(huán)丁烷、吡啶并環(huán)戊烷、吡啶并環(huán)己烷、2,3-二氫-1-H-茚丨2,3-環(huán)戊烯并吡啶、5,6-二氫-4H-環(huán)戊基[B]噻吩、十氫萘等。"螺環(huán)烷基"是指兩個(gè)環(huán)烷基共用一個(gè)碳原子形成的雙環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)烷基包括但不限于等。雙環(huán)環(huán)烷基為6-18元，優(yōu)選7-15元，更優(yōu)選7-10元。術(shù)語"C4S環(huán)烷基"是指包含4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語"C31。環(huán)烷基"是指包含3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中包括單環(huán)環(huán)烷基和雙環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基或雙環(huán)環(huán)烷基可以通過環(huán)上任意的碳原子鏈接到母體分子上。[0088]術(shù)語"雜環(huán)烷基"指由碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和（包含1或2個(gè)雙鍵）的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，此環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，在本發(fā)明中，雜環(huán)烷基中雜原子個(gè)數(shù)優(yōu)選1、2、3或4,雜環(huán)烷基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化。氮原子可任選進(jìn)一步被其他基團(tuán)取代而形成叔胺或季銨鹽。"單環(huán)雜環(huán)烷基"優(yōu)選3-10元單環(huán)雜環(huán)烷基，更優(yōu)選5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基。例如：氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、哌啶_2_基、哌啶_3_基、哌啶_4_基、N-烷基哌啶_4_基、啦略燒-1-基、啦略燒_2_基、N-燒基P比略燒_2_基、哌嘆-1-基、4_烷基哌嘆_1_、：:等。術(shù)語"C37雜環(huán)烷基"是指單環(huán)雜環(huán)烷基中包含3-7個(gè)環(huán)碳原子。"雙環(huán)雜環(huán)烷基"包括"雙環(huán)橋雜環(huán)基"、"雙環(huán)并環(huán)雜環(huán)烷基"和"螺雜環(huán)基"，"雙環(huán)橋雜環(huán)基"是指單環(huán)雜環(huán)烷基任意兩個(gè)不相鏈接的環(huán)原子被1-3個(gè)額外的碳原子和雜原子/1-3個(gè)額外的碳原子/1個(gè)額外的雜原子形成的直鏈基團(tuán)橋連結(jié)（所述的直鏈基團(tuán)選自但不限于：-ch2-、-0-、-nh-、-s-、-ch2ch2-、-ch2〇-、-ch2s-、-ch2nh-、-ch2ch2ch2-、-ch2och2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2nh-、-ch2nhch2-)，雙環(huán)橋雜環(huán)基的代表性例子包括但不限于等。"雙環(huán)并環(huán)雜環(huán)烷基"包含稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，雙環(huán)并環(huán)雜環(huán)烷基包括但不限于：2,3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1，2,3,4-四氫喹啉基、等。"螺雜環(huán)基"是指兩個(gè)雜環(huán)烷基或一個(gè)環(huán)烷基和一個(gè)雜環(huán)烷基共用一個(gè)碳原子形成的雙環(huán)基團(tuán)，螺雜環(huán)基包括但不限于等。雙環(huán)環(huán)烷基為6-18元，優(yōu)選7-15元，更有選7-10元。術(shù)語"C37雜環(huán)烷基"是指雜環(huán)烷基環(huán)原子包含了3-7個(gè)碳原子，所述C37雜環(huán)烷基優(yōu)選為4-8元雜環(huán)烷基。術(shù)語"C36雜環(huán)烷基"是指雜環(huán)烷基環(huán)原子包含了3-6個(gè)碳原子，所述C36雜環(huán)烷基優(yōu)選為4-7元雜環(huán)烷基。單環(huán)雜環(huán)烷基和雙環(huán)雜環(huán)烷基可以通過環(huán)上任意的環(huán)原子鏈接到母體分子上。上述環(huán)原子特指組成環(huán)骨架的碳原子和/或氮原子。[0089]術(shù)語"芳基"是指任何穩(wěn)定的6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳香族基團(tuán)，例如：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯(lián)苯基等。術(shù)語"C6i。芳基"是指6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳香族基團(tuán)。[0090]術(shù)語"雜芳基"是指至少1個(gè)環(huán)上的碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子置換所形成的芳香環(huán)基團(tuán)，其可為5-7元單環(huán)結(jié)構(gòu)或7-12元雙環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選5-6元雜芳基。在本發(fā)明中，雜原子個(gè)數(shù)優(yōu)選1、2或3,包括：吡唑基、吡咯基、咪唑基、1，2,4_三氮唑基、1，2,3_三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、異吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等。術(shù)語"(：35芳基"是指包含1或2個(gè)雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基。[0091]術(shù)語"并環(huán)基團(tuán)"是指有至少兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個(gè)相鄰原子形成的稠合環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)狀結(jié)構(gòu)可包含芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。本發(fā)明所指并環(huán)基團(tuán)中至少有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。本發(fā)明中，C6i。芳基并C4s環(huán)烷基的具體實(shí)施例包括但不限于：苯并環(huán)丁烯、2,3-二氫-1-!1-茚、1，2,3,4-四氫萘、苯并環(huán)丁燒、苯并環(huán)庚燒、|1||||(：35雜芳基并(：48;1聽1_1_環(huán)烷基的具體實(shí)施例包括但不限于：2,3_環(huán)戊烯并吡啶、5,6_二氫-4H-環(huán)戊基[b]噻吩或5,6-二氫-4H-環(huán)戊基[b]呋喃5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、義c6芳基并C37雜環(huán)烷基的具體實(shí)施例包括但不限于：2,3-二氫苯并呋喃、1，3-二氫異苯并呋喃、二氫吲哚、2,3-二氫苯并[b]噻吩、二氫苯并哌喃、1，2,3,4-四氫喹啉、2,3-二氫-1，4-苯并二惡烷、3,4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、C35雜芳基并C37雜環(huán)烷基的具體實(shí)施例包括但不限于：萘啶[0092]所述"并環(huán)集團(tuán)"優(yōu)選通過非芳香環(huán)上的任意飽和碳原子與式I結(jié)構(gòu)所示的環(huán)丙氨基團(tuán)：:共用一個(gè)碳原子形成螺環(huán)化合物或螺雜環(huán)化合物，非芳香環(huán)優(yōu)選環(huán)烷t基或雜環(huán)烷基。本發(fā)明中所述的"并環(huán)基團(tuán)"包括上述對于"芳基"、"雜環(huán)烷基"、"環(huán)烷基"和"雜芳基"的定義。[0093]術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"環(huán)烷基烷基"包含上述烷基和環(huán)烷基的定義。并且，所述的"環(huán)烷基烷基"可以被=r4基團(tuán)取代在任意位置，包括但不限于：[0094]術(shù)語"雜環(huán)烷基烷基"是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"雜環(huán)烷基烷基"包含上述烷基和雜環(huán)烷基的定乂。并且，所述的"雜環(huán)烷基烷基"可以被=R4基團(tuán)取代在任意位置，包括但不限于：[0095]術(shù)語"烷氧基"指通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基，包含烷基氧基、環(huán)烷基氧基和雜環(huán)烷基氧基。由此，"烷氧基"包含上述烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)燒基的定義。[0096]術(shù)語"環(huán)烷基烷氧基"是指環(huán)烷基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團(tuán)。由此，"環(huán)烷基烷氧基"包含上述環(huán)烷基和烷氧基的定乂。[0097]術(shù)語"雜環(huán)烷基烷氧基"是指雜環(huán)烷基取代烷氧基中烷基上的氣形成的基團(tuán)。由此，"雜環(huán)烷基烷氧基"包含上述雜環(huán)烷基和烷氧基的定乂。[0098]術(shù)語"烯基"指含有至少1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。其中可以存在1-3個(gè)碳碳雙鍵，優(yōu)選存在1個(gè)碳碳雙鍵。術(shù)語"C24烯基"是指具有2-4個(gè)碳原子的烯基，術(shù)語"C26烯基"是指具有2-6個(gè)碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。所述的烯基可以被取代。[0099]術(shù)語"炔基"是指含有至少1個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在1-3個(gè)碳碳三鍵，優(yōu)選存在1個(gè)碳碳三鍵。術(shù)語"C26炔基"是指具有2-6個(gè)碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。[0100]術(shù)語"芳基烷基"是指芳基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"芳基烷基"包含上述烷基和芳基的定義。[0101]術(shù)語"雜芳基烷基"是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，"雜芳基烷基"包含上述烷基和雜芳基的定義。[0102]術(shù)語"芳基烷氧基"是指芳基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團(tuán)。由此，"芳基烷氧基"包含上述芳基和烷氧基的定義。[0103]術(shù)語"雜芳基烷氧基"是指雜芳基取代烷氧基中烷基上的氫形成的基團(tuán)。由此，"雜芳基烷氧基"包含上述雜芳基和烷氧基的定義。[0104]術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。[0105]術(shù)語"鹵代烷基"是指被鹵素任意取代的烷基。由此，"鹵代烷基"包含以上鹵素和烷基的定義。[0106]術(shù)語"鹵代烷氧基"是指被鹵素任意取代的烷氧基。由此，"鹵代烷氧基"包含以上鹵素和烷氧基的定義。[0107]術(shù)語"氨基"是指-NH2，術(shù)語"烷基氨基"是指氨基上至少一個(gè)氫原子被烷基所取代。術(shù)語"氨烷基"是指烷基上一個(gè)氧原子被氨基所取代。由此，"烷基氨基"和"氨烷基"包含上述烷基和氨基的定義。[0108]術(shù)語"羧基"是指_C(0)0H。術(shù)語"氰基"是指-CN。術(shù)語"硝基"是指-N02。[0109]術(shù)語"環(huán)丙胺基"是指：所述環(huán)丙氨基可以被取代；術(shù)語"環(huán)丙胺類螺(雜）環(huán)化合物"是指如式I、ΙΑ、IA-1、IA-2、IB、IB-1、IB-2和II所示，環(huán)丙胺基與其它環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過共用一個(gè)環(huán)C原子形成的含有螺（雜）環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。[0110]符號"="表示雙鍵；[0111]本發(fā)明所述"室溫"是指15-30°C。[0112]所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氫原子被1-5個(gè)氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3個(gè)碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3個(gè)氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。[0113]所述的"前藥"是指化合物在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)換成原始活性化合物。代表性地講，前藥為非活性物質(zhì)，或者比活性母體化合物活性小，但可以提供方便的操作、給藥或者改善代謝特性。[0114]本發(fā)明所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"在Berge，etal.，"Pharmaceuticallyacceptablesalts"，J.Pharm.Sci.，66,1-19(1977)中有討論，并對藥物化學(xué)家來說是顯而易見，所述的鹽是基本上無毒性的，并能提供所需的藥代動力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄等。本發(fā)明所述化合物可以具有酸性基團(tuán)、堿性基團(tuán)或兩性基團(tuán)，典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過本發(fā)明化合物和酸反應(yīng)制備得到的鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、甲酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、（D，L)_酒石酸，檸檬酸，馬來酸，（D，L)_蘋果酸，富馬酸，丁二酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、三氟甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、扁桃酸鹽、丙酮酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有酸性基團(tuán)時(shí)，其藥學(xué)上可接受的鹽還可以包括：堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；有機(jī)堿鹽，例如和氨、烷基氨類、羥基烷基氨類、氨基酸（賴氨酸、精氨酸）、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。[0115]本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽可通過一般的化學(xué)方法合成。[0116]一般情況下，鹽的制備可以通過游離堿或酸與等化學(xué)當(dāng)量或者過量酸（無機(jī)酸或有機(jī)酸）或堿在合適的溶劑或溶劑組合物中反應(yīng)制得。[0117]本發(fā)明所述"異構(gòu)體"指立體異構(gòu)體，所述的立體異構(gòu)體包括：對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中順反異構(gòu)體是非對映異構(gòu)體的一種。因此，本發(fā)明的式I化合物可以是對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們的任意混合物，所有這些立體異構(gòu)體均包含在本發(fā)明中。在本發(fā)明中，式I化合物或其鹽以立體異構(gòu)的形式（例如，其含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子）存在時(shí)，單獨(dú)的立體異構(gòu)體（對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體）以及它們的混合物（對映異構(gòu)混合物和非對映異構(gòu)混合物）包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式I表示的化合物或鹽的單獨(dú)立體異構(gòu)體，以及與其中一個(gè)或多個(gè)手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的范圍包括：立體異構(gòu)體的混合物，以及純化的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對映異構(gòu)體富集的混合物。本發(fā)明包括所有對映異構(gòu)體及非對應(yīng)異構(gòu)體所有可能的不同組合的立體異構(gòu)體的混合物，所述的非對應(yīng)異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體。本發(fā)明包括上文定義的所有具體基團(tuán)的立體異構(gòu)體的全部組合和子集。[0118]本發(fā)明化合物的各個(gè)單獨(dú)立體異構(gòu)體可以通過從立體異構(gòu)體的混合物中分離進(jìn)行制備，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的分離方法是本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員熟知的方法。例如，非對映的混合物能夠通過常規(guī)的分離技術(shù)如重結(jié)晶或色譜法進(jìn)行分離。對映異構(gòu)體的混合物能夠通過轉(zhuǎn)化為非對應(yīng)異構(gòu)體，然后使用重結(jié)晶或色譜法分離，或者利用手性色譜柱直接進(jìn)行分離，或者使用本領(lǐng)域已知的任何手性拆分方法進(jìn)行分離而得到單一構(gòu)型的化合物。[0119]在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。[0120]本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得?！揪唧w實(shí)施方式】[0121]下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。[0122]本發(fā)明所有化合物的結(jié)構(gòu)可通過核磁共振NMR)和/或質(zhì)譜檢測（MS)鑒定。[0123]4NMR化學(xué)位移（δ)以PPM記錄（106)。NMR通過BrukerAVANCE-400光譜儀進(jìn)行。合適的溶劑是氘代氯仿（CDC13)，氘代甲醇（CD30D)，氘代二甲亞砜（DMS0-d6)，四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)（TMS)。[0124]低分辨率質(zhì)譜（MS)由Utimate3000HPLC-MSQPlusMS質(zhì)譜儀測定，使用Kinetex2.6uC18100Α(50*4·6mm)LCMS-02-001，梯度洗脫條件：95%溶劑A和5%溶劑B(小于1.5分針或大于3分鐘），然后5%溶劑A和95%溶劑B(1.5分鐘到3分鐘），百分?jǐn)?shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分?jǐn)?shù)。溶劑A:10Mm的碳酸氫銨水溶液；溶劑B:乙腈；[0125]本發(fā)明所涉及中間體或化合物可通過制備HPLC(pre-HPLC)、或超臨界流體色譜儀(SFC)分離純化或通過硅膠板或硅膠柱層析分離純化。[0126]超臨界流體色譜儀使用SFC-80(Thar，Waters)，手性拆分條件A:手性柱〇11狀^^1(40-!120\250臟，511111(03丨〇61)，流動相為二氧化碳：甲醇（含有0.2%的7]\1的氨甲醇溶液）=90:10(百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)），流速為70g/min，柱溫為35°C，樣品濃度：4g樣品/95mL甲醇，進(jìn)樣量：0.3mL;手性拆分條件B:手性柱CHIRALPAKOJ-H20X250mm，5um(DaiCel)，流動相為二氧化碳：甲醇（含有0.2%的7M的氨甲醇溶液）=90:10(百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)），流速為70g/min，柱溫為35°C，樣品濃度：3.5g樣品/21mL甲醇，進(jìn)樣量：0.4mL。[0127]制備HPLC(pre-HPLC)使用島津LC-20制備液相色譜，色譜柱為：watersxbridgePreC18,10um，19mm*250mm。梯度洗脫條件：20-80%溶劑A和80%-20%溶劑B;流動相A:0.05%三氟乙酸水溶液（百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)），流動相8:乙腈；檢測波長：21411111&25411111;流速：1.0mL/分鐘。[0128]薄層硅膠板是煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板。硅膠柱層析一般使用煙臺黃海200-300目硅膠作為載體。[0129]本發(fā)明化合物的手性分析使用超臨界流體色譜分析儀SFCMethodStation(Thar，Waters)，手性分析條件A:手性柱CHIRALPAK0J-H4.6X250mm，5um(DaiCel)，流動相為二氧化碳：甲醇（含有0.2%的7M的氨甲醇溶液）=90:10(百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù)），流速為3mL/min，柱溫為40°C。[0130]中間體1:11-1的合成[0132]步驟1:化合物A2-l[0133]將甲基三苯基溴化膦（40.5g，114mmol)和叔丁醇鉀（12.7g，114mmol)溶于四氫呋喃（100mL)溶液中，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，加入化合物2,3-二氫-1-茚酮（Ai_l)(5.0g，37.8mmol)，反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)，加乙酸乙酯（50mL)淬滅反應(yīng)，用水（100mL)洗滌有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)，合并有機(jī)相并用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮并用硅膠柱層析（石油醚）純化得到A2-l(4.3g，產(chǎn)率：92%)為油狀產(chǎn)物。[0134]步驟2:化合物A3-l[0135]將化合物A2-l(4.3g，33mmol)和乙酰丙酮酸銅（II)(3.4g，29.7mmol)溶于二氯甲烷（100mL)中，升溫至回流并在此溫度下緩慢的滴加重氮乙酸乙酯（3.4g，29.7mmol)的二氯甲烷溶液（100mL)，2小時(shí)加畢，40°C反應(yīng)過夜。反應(yīng)液濃縮并用硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化所得化合物A3-l(2.0g，產(chǎn)率：28%)為油狀產(chǎn)物。[0136]步驟3:化合物A4-l[0137]化合物Α3-1(1·3g，6mmol)溶于甲醇（20mL)中，將一水合氫氧化鋰（758mg，ISmmol)溶于10mL水中滴加至上述溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜，減壓旋蒸去除甲醇，水相用2N的鹽酸稀釋液調(diào)PH=3,用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到化合物A4-l(1.05g，產(chǎn)率：93%)為油狀液體。[0138]步驟4:化合物A5-l[0139]將化合物44-1(1.058,5.6!11111〇1)和疊氮磷酸二苯酯（2.318,8.4111111〇1)溶于叔丁醇（15mL)中，室溫加入三乙胺（1.78，16.8臟〇1)，然后升溫至90°(：并攪拌6小時(shí)，減壓旋蒸去除叔丁醇，粗品用硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)純化得到化合物A5-l(605mg，產(chǎn)率：42%)為白色固體。[0140]^NMRCDMSO-dg^OOHz)：δ7.16-7.21(m,2Η),7.08-7.10(m,2Η),7.60-7.72(m,1Η)，2·90-2.94(m，2Η)，1·93-1.97(m，2Η)，1·39(s，9Η)，1·24-1.27(m，2Η)，0·94-0.96(m，1H)〇[0141]步驟5:中間體II-l的合成[0142]將化合物A5-l(100mg，0·38mmol)和2,6-二甲基P比啶（82mg，0·77mmol)溶于（lmL)無水二氯甲烷中，冰浴下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（171mg，0.77mm〇l)，冰浴條件下繼續(xù)攪拌5分鐘，加水淬滅反應(yīng)并分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，干燥、濃縮并用硅膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得化合物II-l(20mg，產(chǎn)率：33%)為黃色油狀液體。[0143]m/z：[M+H]+160[0144]iHNMRQMSO-dfsdOOHz):δ7·13-7.15(m，1H)，7·02-7.07(m，2H)，6·6卜6.63(m，1H)，2·94(t，J=7.6Hz，2H)，2·87-2.40(m，2H)，1·89-1.96(m，3H)，1·07(dd，J!=4.8Hz，J2=7.6Hz，1H)，0·64(t，J=4.8Hz，1H)。[0145]中間體2:A5-1的拆分[0146]將化合物~-1(22.5g)，經(jīng)硅膠柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=50/1~10/1)分離得到兩對對映異構(gòu)體混合物，先收集到極性較小的A5-la(4.8g，產(chǎn)率：21%)，后收集到極性較大的4_113(3.5g，產(chǎn)率：15%)。將~-1&(4.8g)用SFC拆分（手性拆分條件A)得到單一構(gòu)型的A5-lai(2.2g，產(chǎn)率：46%)和單一構(gòu)型的A5-la2(2.lg，產(chǎn)率：44%);將A5-lb(1.0g)用SFC拆分（于性拆分條件B)得到單一構(gòu)型的六5-1131(25〇1^，產(chǎn)率：25%)和單一構(gòu)型的A5-lb2(240mg，產(chǎn)率：24%)。[0148]A5-la1：[0149]^NMRCDMSO-dg^OOHz)：δ7.21(brs,lH),7.16-7.18(m,1H),7.08-7.10(m,2H),6.70-6.72(m，1H)，2.90-2.94(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，1.39(s，9H)，1.24-1.27(m，2H)，0·95(t，J=4.8Hz，1H)。[0150]A5-lb1：[0151]iNMlUDMSO-dfsdOOHz):δ6.8卜7.20(m，5H)，2.90-3.03(m，3H)，2.60-2.65(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，0·74-1.43(m，11H)。[0152]中間體3:單一立體構(gòu)型中間體II-lai、II_la2、Il-lbJPII_lb2的合成[0153][0154]利用化合物II-1的合成方法，用Α5-1&1、A5_la2、Aflh、和Aflh為原料，合成相應(yīng)的單一立體構(gòu)型的中間體ΙΙ-la^II-la2、Il-lbJPΙΙ-lb2。[0155]中間體4:II_2a和II_2b的合成[0157]步驟1:化合物A5-2[0158]利用中間體A5-l的合成方法，用5-溴-2,3-二氫-1-茚酮替換2,3-二氫-1-茚酮合成A5-2為白色固體。[0159]m/z：[M+H]+338[0160]步驟2:化合物A5_2a和A5_2b的制備[0161]將~-2(3.2g)用硅膠柱層析分離純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)得到兩對對映異構(gòu)體混合物，先收集到極性較小的六5-2&(1.lg，產(chǎn)率：34%)，后收集到極性較大的A5-2b(l.2g，產(chǎn)率：38%)，均為白色固體。[0162]步驟3:化合物A5_3a和A5_3b[0163]在100毫升單口瓶中加入化合物A5_2a(400mg，1.18mmol)、1-甲基-1H-P比唑-4-硼酸頻哪醇酯（369mg，1.77mmol)、碳酸銫（771mg，2.36mmol)和[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（Pd(dppf)Cl2)(48mg，0.06mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺（10mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)并置換3次，升溫至90°C攪拌過夜，反應(yīng)液冷卻至室溫加入乙酸乙酯（20mL)淬滅反應(yīng)，過濾，濾液依次用水和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)溶劑旋轉(zhuǎn)蒸干，粗品用硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到化合物A5-3a(340mg，產(chǎn)率為：85%)為白色固體。利用A5-3a的合成方法，用A5-2b為原料合成A5-3b為白色固體。[0164]A5-3a：[0165]WNMlUCDCly400Hz):δ7.73(s，1H)，7.72(s，1H)，7.23-7.57(m，2H)，6·64-6.66(d，J=7·61H)，4·77(s，1H)，3·96(s，3H)，3·06-3.12(m，2H)，2·78(s，1H)，2.07-2.19(m，2H)，1.26-1.48(m，10H)，0·92(m，1H)。[0166]m/z：[M+H]+340[0167]步驟4:中間體II_2a和II_2b的合成[0168]將化合物A5_3a(340mg，lmmol)溶于甲醇（lOmL)中，加入對甲苯磺酸（690mg，4_〇1)，升溫至65°C攪拌2個(gè)小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，所得固體溶于水中，冷至0°C，用1M的氫氧化鈉水溶液調(diào)PH=8,用二氯甲烷萃?。╔3)，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到中間體II-2a(220mg，產(chǎn)率為：92%)為油狀液體。利用II-2a的合成方法，用A5-3b為原料合成II-2b為油狀液體。[0169]m/z：[M+H]+239[0170]實(shí)施例1:化合物1-1的合成[0172]步驟1:化合物II-1-1[0173]將對N-叔丁氧幾基哌啶酮（76mg，0.38mmol)、中間體II-1(60mg，0.38mmol)和冰醋酸（23mg，0.38mmol)溶于1，2-二氯乙烷（5mL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，冰浴冷卻，加入醋酸硼氫化鈉（145mg，0.68mmol)，室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)液用二氯甲烷淬滅，有機(jī)相依次用1M檸檬酸溶液、飽和食鹽水洗滌，濃縮反應(yīng)液并用硅膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1)純化得到化合物II-1-l(20mg，產(chǎn)率：15%)為油狀液體。[0174]m/z：[M+H]+343[0175]步驟2:化合物1-1[0176]將化合物11-1-1(20mg，0.06mmol)和2,6-二甲基P比啶（13mg，0.12mmol)溶于無水二氯甲烷（lmL)中，冰浴條件下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（26mg，0.12mmol)，冰浴下繼續(xù)攪拌5分鐘，加水淬滅反應(yīng)并分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，濃縮并用pre-HPLC制備得化合物I-l(5mg，產(chǎn)率：25%)為白色固體。[0177]m/z：[M+H]+243[0178]iHNMtUO^ODdOOHz):δ7.18-7.29(m，3H)，6·80-6.82(m，1H)，3.57-3.60(m，2H)，3·13-3.19(m，3H)，2·95-2.98(m，1H)，2·52-2.55(m，1H)，2·31-2.38(m，2H)，1·18-1.19(m，1H)，1.53-1.57(m，1H)，1.31-1.53(m，4H)，0·92-0.97(m，1H)。[0179]實(shí)施例2:利用化合物1-1的合成方法，及相應(yīng)的醛或酮合成立體異構(gòu)體混合物1-2~1-4:[0181]實(shí)施例3:化合物1-5的合成[0182][0183]將1-芐基-4-哌啶甲醛（64mg，0.31mmol)、中間體II-l(50mg，0.31mmol)和2滴冰醋酸溶于1，2-二氯乙烷（lmL)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，冰浴冷卻，加入醋酸硼氫化鈉（197mg，0.93_〇1)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)，反應(yīng)液用二氯甲烷（20mL)稀釋，有機(jī)相依次用飽和碳酸氧鈉溶液（10mLx2)、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮并用硅膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20)純化得到化合物1-5(25mg，產(chǎn)率：22%)為黃色油狀物。[0184]m/z：[M+H]+347[0185]iMOUDMSO-dfsdOOHz):δ7.14-7.33(m，8H)，7·04-7.14(m，1H)，3.44(s，2H)，2·23-2.93(m，5H)，1·45-2.57(m，12H)，1·06-1.17(m，2H)。[0186]實(shí)施例4:單一立體構(gòu)型化合物I_lai的合成[0188]步驟1:化合物Il-lafl的合成[0189]利用化合物II-1-1的合成方法以單一構(gòu)型中間體II_lai為原料，合成單一立體構(gòu)型化合物Il-la^l為白色固體。[0190]步驟2:化合物I_lai的合成[0191]將ΙΙ-lafl(20mg，0·056mmol)溶于甲醇（2mL)中，對甲苯橫酸（39mg，0·22mmol)加入到反應(yīng)液中，升溫至60°C并在此溫度攪拌2小時(shí)，減壓除去甲醇溶液，粗品加入5mL甲基叔丁基醚，然后再加入lmL飽和的氯化氫乙醚溶液，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾得到單一立體構(gòu)型化合物I-laJUmg，收率為：65%)為白色固體。[0192]m/z：[M+H]+243[0193]iMOUDMSO-UOOHz):δ9.90(brs，1H)，9.50(brs，1H)，9.02(brs，1H)，9·88(brs，1H)，7·15-7.26(m，3H)，6·84-6.86(m，1H)，3·36-3.52(m，3H)，2·91-3.17(m，4H)，2.26-2.42(m，3H)，1.91-2.01(m，2H)，0·86-1.51(m，4H)。[0194]利用1_1&1的合成方法合成I-la2、I-lbJPI-lb2。[0197]實(shí)施例5:單一立體構(gòu)型化合物I-4ai-l和I-4ai-2的合成[0199]步驟1:利用化合物II-1-1的合成方法，以單一構(gòu)型的11-1?為原料，合成順反異構(gòu)體混合物11_4&1為類白色固體。[0200]步驟2:11-4&1-1和11-4&1-2的制備[0201]將11-4?(200mg)經(jīng)薄層硅膠板（二氯甲烷/甲醇=10/1)分離得到單一立體構(gòu)型化合物II-4ai-l(Rf值=0.5)(63mg，產(chǎn)率：31%)為類白色固體和單一立體構(gòu)型化合物11-4&1-2(心值=0·6)(59mg，產(chǎn)率：29%)為淡黃色固體。[0202]步驟3:I-4afl和I-4af2的合成[0203]將IHafl(63mg，0·17mmo1)溶于甲醇（2mL)中，對甲苯橫酸（87mg，0.51mmol)加入到反應(yīng)液中，升溫至60°C并在此溫度攪拌3小時(shí)，減壓除去甲醇溶液，粗品加入5mL甲基叔丁基醚，析出固體過濾收集，得對甲磺酸鹽化合物（35mg，收率：48%);取10mg對甲苯磺酸鹽，溶于〇.lmL甲醇中，然后再加入2mL飽和的氯化氫乙醚溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾收集固體得到單一立體構(gòu)型化合物(3mg，收率：39%)為淡黃色固體。按照1-4&1-1合成方法，以ΙΙ-4&1-2為原料得到單一立體構(gòu)型化合物1-4&1-2(5π^，收率為：9.5%)。[0204]利用I-4arl和I-4ar2的合成方法合成單一立體構(gòu)型化合物：I-4a2-l、I-4a2_2、Hbrl、I-4br2、I-4b2-l和I-4b2-2均為相應(yīng)的鹽酸鹽。[0207]實(shí)施例6:對映異構(gòu)混合物I-6a_l和I-6a_2的合成[0209]步驟1:化合物II-6a_l和II-6a_2的合成[0210]將化合物II-2a(120mg，0.5mmol)和4-N-叔丁氧羰基-氨基環(huán)己酮（107mg，0.5mmol)溶于1，2-二氯乙燒（6mL)，冰浴冷卻至0°C，加入冰醋酸（30mg，0.5mmol)，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)后，往反應(yīng)液中加入醋酸硼氫化鈉（192mg，0.9mmol)，繼續(xù)攪拌過夜。用二氯甲燒淬滅反應(yīng)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠制備板（二氯甲烷/甲醇=20/1)純化得到化合物II-6a-l(Rf值=0.4)(12mg，產(chǎn)率：10%)和化合物II-6a-2(Rf值=0·5)(10mg，產(chǎn)率：8%)為淡黃色固體。[0211]m/z：[M+H]+437[0212]步驟2:化合物I-6a_l和I-6a_2的合成[0213]將化合物II-6a_l(12mg，0.027mmol)溶于甲醇（2mL)中，加入對甲苯磺酸（16mg，0.092mmol)，升溫至65°C攪拌2個(gè)小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，所得固體中加入飽和的氯化氫乙醚溶液（2mL)室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，濾餅并用甲基叔丁基醚洗滌，固體用油栗真空干燥。得到化合物I-6a-l(9.5mg，產(chǎn)率為：75%)為白色固體。[0214]WNMIUDMSO,400Hz):δ9.30-9.75(m，3H)，8.08-8.15(m，3H)，7.82(s，1H)，7·34-7.43(m，2H)，6·80-6.82(d，J=7·61H)，3·84(s，3H)，2·98-3.06(m，4H)，2.20-2.50(m，3H)，1.97-2.05(m，3H)，1.61-1.72(m，2H)，1.41-1.46(m，4H)，0·95(m，1H)。[0215]m/z：[M+H]+337[0216]將化合物II-6a-2(10mg，0.023mmol)溶于甲醇（2mL)中，加入對甲苯磺酸（16mg，0.092mmol)，升溫至65°C攪拌2個(gè)小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，所得固體中加入飽和的氯化氫乙醚溶液（2mL)室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，濾餅并用甲基叔丁基醚洗滌，固體用油栗真空干燥。得到化合物I-6a-2(7.4mg，產(chǎn)率為：79%)為類白色固體。[0217]m/z：[M+H]+337[0218]實(shí)施例7:對映異構(gòu)混合物I_7a的合成[0220]利用化合物I-lai的合成方法，以對映異構(gòu)混合物II_2a為原料，合成對映異構(gòu)混合物I_7a為類白色固體。[0221]m/z：[M+H]+323[0222]生物測試實(shí)施例：[0223]實(shí)施例1:LSD1酶抑制活性篩選試驗(yàn)[0224]本發(fā)明化合物具有抑制LSD1酶活性的能力，可通過以下試驗(yàn)測試：人重組LSD1蛋白來源為BPSBiosciencInc.(目錄編號50100:人重組LSDl，GenBank登陸號NM_015013，氨基酸158-端具有N-端GST標(biāo)記，MW:103kDa)。為了監(jiān)測LSD1酶活性和/或待測抑制劑的抑制速率，將單甲基化的H3-K4肽（Anaspec)選作底物。所述的去甲基酶活性利用AlphaScreen技術(shù)，通過檢測單甲基化H3-K4肽轉(zhuǎn)化為去甲基化H3-K4肽來衡量。[0225]用3.3%DMS0的測試緩沖溶液將測試化合物配成12種3-倍連續(xù)稀釋的各種濃度的溶液（例如，濃度范圍從〇到30μΜ)，將3μL的含有抑制劑的稀釋液加入到10μL的反應(yīng)液中，使DMS0在最終各反應(yīng)體系中的含量為1%。選用RG6016做為陽性對照。LSD1酶活性抑制試驗(yàn)在10μL的含有50mMTrisHCl，ΡΗ8.8，50mM氯化鈉，ImM的二硫蘇糖醇（DTT)，0.01%吐溫-20的測試緩沖溶液、測試化合物、LSD1酶溶液、單甲基化的組蛋白H3K4肽底物（最終濃度為0.5μM)的溶液中進(jìn)行，將10μL反應(yīng)液加入到384孔板(OptiPlate?PerkinElmer)中，室溫溫育1小時(shí)。然后加入5μL的抗小鼠抗體標(biāo)記的受體微珠（AlphaLISA，PerkinElmer，用lxdetection緩沖液（BPSBioscience)按1:500的比例稀釋）和5μL的第一抗體（BPS，用lxdetection緩沖液按1:1600的比例稀釋），振蕩后室溫孵育半小時(shí)。最后加入10μL親和素標(biāo)記的供體微珠（AlphaScreen，Perkin，用lxdetection緩沖液（BPSBioscience)按1:125的比例稀釋），30分鐘內(nèi)，通過AlphaScreen酶標(biāo)儀（EnSpireAlpha2390MultilabelReader，PerkinElmer)進(jìn)行監(jiān)測。[0226]每個(gè)抑制劑的IC5(^；t都是用GraphPadPrism軟件計(jì)算得到。[0227]本發(fā)明所述化合物活性測試結(jié)果，IC5。值報(bào)告的范圍為：+表示>1μΜ，++表示0·5_1yΜ，+++表不0·1_0·5yΜ，++++表不0·1_0·01yΜ，+++++表不<0·01yΜ。[0230]其中，陽性對照選用的是Roche公司處于臨床II期的LSD1抑制劑：RG6016?！局鳈?quán)項(xiàng)】1.一種如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽；其中，n為0、1、2、3或4;A環(huán)為并環(huán)基團(tuán)；所述的并環(huán)基團(tuán)為C6i。芳基并C4s環(huán)烷基、C35雜芳基并C4s環(huán)烷基、C6芳基并C37雜環(huán)烷基、或C35雜芳基并C37雜環(huán)烷基；R選自氫、R^-L2-E;札選自鹵素、-OH、-CN、-N02、-SH、羧基、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氣基、C26炔基、C26烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、_0R6、-〇C(0)R6、-0C(0)NR6R6a、-c(0)0R6、-c(0)R6、-c(0)NR6R6a、-N(R6)C(0)R6a、-N(R6)C(0)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-N〇〇S02R6a、-S(0)02R6或-S(0)2NR6R6a;-L2_E選自-(〇12)"^、-0(〇1丄-E或-N(R3)(CH^-E;E選自取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；當(dāng)E被取代時(shí)，可被一個(gè)或多個(gè)&取代在任意位置；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、-S(0)Q2R6、-C(0)R6、-C(0)0R6、-C0NR6R6a、氨烷基、或羥烷基；Rx、Ry、Rz各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素或烷基，或者，RARy與它們共同連接的C原子一起形成3-7元的單環(huán)環(huán)烷基。Q選自_(CR2R2丄RjPR2a各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、氨基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烷基烷基、烷氧基、氣烷基、單雜環(huán)烷基、單雜環(huán)烷基烷基、-〇C(0)R7、-〇C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、-S(0)2NR7R7a、_(CH2)rS(0)〇2R7、-(CH2)rC(0)0H、-C(0)R7、_C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)rC(0)NR7R7aS-(CH2)rNR7R7a；M選自取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；當(dāng)所述的M被取代時(shí)，可被如下一個(gè)或多個(gè)1?5和/或R5a基團(tuán)取代在任意位置，所述的R5和R5a分別獨(dú)立地選自：氫、鹵素、-0R7、-SR7、-N02、-CN、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代燒氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、氣烷基、_0C(0)R7、-〇C(0)NR7R7a、-NR7R7a、-N(R7)C(0)R7a、-N(R7)S(0)2R7a、-N(R7)C(0)NR7R7a、-S(0)2NR7R7a、_(CH2)rS(0)。2R7、-(CH2)rC00H、-C(0)R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R7a、-(CH2)rC(0)冊7心或-(CH2)rNR7R7a;當(dāng)所述的M被取代時(shí)，所述取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基還可被一個(gè)=&基團(tuán)取代在任意位置；=R4選自=〇、=S、或=NH;在所述M中，所述馬和R5a為未取代，或進(jìn)一步被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：Ci3烷基、鹵素、-OH、-CN、-N02、氨基、羧基、Ci3烷氧基、鹵代ci3烷氧基、鹵代ci3烷基、c6i。芳基、c35雜芳基、C3s環(huán)烷基或5-7元雜環(huán)烷基；1?6和R6a各自獨(dú)立地選自氣、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)燒基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基，或者，RjPR6a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基；1?7和R7a各自獨(dú)立地選自氣、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)燒基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基，或者，R#PR7a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基；m為0、1、2、3或4;r為1-5的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述的A環(huán)為苯并C47環(huán)烷基、苯并C36雜環(huán)烷基、萘環(huán)并C47環(huán)烷基、吡啶環(huán)并C47環(huán)烷基、或啦陡環(huán)并C36雜環(huán)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述的M選自：取代或未取代的C3i。環(huán)烷基、取代或未取代的C3i。環(huán)烷基Ci3烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基Q3烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述的M為以下吣到M2。中的任一個(gè)：其中，R5選自C:4烷基、鹵代C:4烷基、-OR7、C6:。芳基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基C:3烷基、C6i。芳基Ci3烷基、氨基、-NR7R7a、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)&或-C(0)OR7;R5a選自氫、Ci4烷基、鹵代C:4烷基、Cn。芳基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基C:3烷基、C^10芳基C!3烷基、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)&或-C(0)OR7;所述民和R5a為未取代，或進(jìn)一步被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：Ci3烷基、鹵素、鹵代Q3烷基、-OH、羧基、-CN、-N02、氨基、Q3烷氧基、鹵代C丨3烷氧基；&和R7a各自獨(dú)立地選自氫、Ci3烷基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Q3烷基；或者R7和R7a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基；p為0、1、2或3。5.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述的如式I所示的化合物為IA，其中，B環(huán)為苯環(huán)、吡啶環(huán)或萘環(huán)；X為-CH2-、-C(0)-、-0-、-S(0)。2-、-C(0)N(Rlb)-、-N(Rlb)C(0)N(Rlb)-、或-N(Rla)-;q選自0、1或2;r選自1或2;Rla選自氫、C丨6烷基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、-C(0)R7、-S02R7、-C(0)0R7、或-C(0)NR7R7a;Rlbi&自氫或Ci6烷基；馬和R7a各自獨(dú)立地選自氫、Ci3烷基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Q3烷基；或者R7和R7a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基。6.如權(quán)利要求5所述的如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述的如式I所示的化合物為IA，其中，M選自：7.如權(quán)利要求5任一項(xiàng)所述的如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述的如式IA所示的化合物為IA-1或IA-2，其中，n為0,1，2或3;q為0或1;r為1;X為_CH2-或-0-;Rx、RjP1^分別獨(dú)立地為：氫、氘、甲基或氟；R選自氫、R^-L2-E;其中，&選自：氟、氯、-〇H、-CN、-NO2、-C(0)0H、氨基、Q3烷基、Ci3烷氧基、鹵代Ci3烷基和鹵代G3烷氧基；-L2-E選自-(CH丄-E、-〇(CH丄-E或-N(R3)(CH丄-E;m為0、1或2;E選自取代或未取代的苯環(huán)、或取代或未取代的5-6元雜芳環(huán)；所述取代的苯基和取代的5-6元雜芳基可被1-2個(gè)札取代在任意位置。1?3優(yōu)選氫或甲基；Q選自-(CH^-，!!!為0、1、2或3;R5選自：C:4烷基、鹵代C:4烷基、-0R7、C6:。芳基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基C:3烷基、C61D芳基C丨3烷基、氨基、-NR7R7a、_C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-以0)馬或-C(0)0R7;R5a選自：Q4烷基、鹵代Ci4烷基、-OR7、C6i。芳基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基Ci3烷基、C6i。芳基C:3燒基、-C0NR7R7a、-(CH2)rNR7R7a、-C(0)馬或-C(0)0R7;馬和R7a各自獨(dú)立地選自氫、Ci3烷基、C3s環(huán)烷基、C3s環(huán)烷基Ci3烷基、苯基、或苯基Ci3烷基，或者1?7和R7a與它們共同連接的N原子一起形成3-7元的單雜環(huán)烷基，r為1、2或3；^和R&為未取代，或進(jìn)一步被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：c:3烷基、ci3烷氧基、氟、氯、-CF3、-OH、氨基、駿基、硝基、氛基、或環(huán)丙基。8.如權(quán)利要求7所述的如式I所示的化合物、其異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：所述的如式IA所示的化合物為式IB，其中，*標(biāo)注的C為手性碳，當(dāng)艮和1^為不同取代基時(shí)，構(gòu)型按（CrCpQ)順序分別為：（S，S，S)型、（R，S，R)型、（S，S，R)型、（R，S，S)型、（S，R，S)型、（R，R，R)型、（S，R，R)型、或（R，R，S)型；當(dāng)艮和Ry為相同取代基時(shí)，構(gòu)型按（C2、C3)順序分別為：（S，S)型、（S，R)型、（R，S)型、（R，R)型。9.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的化合物為以下化合物：10.如下式II所示化合物，其中，B環(huán)、R、Rx、Ry、Rz、X、n、q和r的定義如權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)所述。11.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或前藥，以及藥學(xué)上可接受的輔料。12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于：所述的藥學(xué)上可接受的輔料為藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。13.如權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或如權(quán)利要求11~12任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備LSD1抑制劑中的應(yīng)用。14.如權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或如權(quán)利要求11~12任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療LSD1介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中，所述的疾病為神經(jīng)疾病，包括：抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茲海默癥、亨廷頓病、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥。16.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中，所述的疾病為癌癥，包括：結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴癌、白血病或皮膚癌。【文檔編號】C07D311/96GK106045862SQ201510282414【公開日】2016年10月26日【申請日】2015年5月28日【發(fā)明人】孔諾爾曼祥龍,高大新【申請人】上海迪諾醫(yī)藥科技有限公司