專利名稱：用于制造6-取代的1-甲基-1h-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制造6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中間體，所述衍生物具有優(yōu)良的 激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) Y的能力并且具有優(yōu)良的抗癌作用。
背景技術(shù)：
已知6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物具有優(yōu)良的胰島素抗性提高作用、降血糖作用、抗炎作用、醛糖還原酶抑制作用、5-脂肪氧合酶抑制作用、脂質(zhì)過氧化物形成抑制作用、PPAR-激活作用、白細(xì)胞三烯拮抗作用、脂肪形成促進(jìn)作用、癌細(xì)胞生長抑制作用和鈣拮抗作用(專利文獻(xiàn)1、2、3和4)。已知這些6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物可如下合成具有受保護(hù)的N-甲基氨基的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺與相應(yīng)的羧酸衍生物之間的縮合反應(yīng)，接著脫保護(hù)和分子內(nèi)脫水反應(yīng)(專利文獻(xiàn)2、3、4、5和6)。然而，如果可以高收率生產(chǎn)具有高品質(zhì)的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物而無需保護(hù)4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺的氨基，則可消除引入保護(hù)基和使保護(hù)基脫保護(hù)的兩個(gè)步驟，并且可減少用于引入保護(hù)基和使保護(hù)基脫保護(hù)的試劑。這樣可提供一種在工業(yè)上更加有利的制造方法。包括使4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺與羧酸酯反應(yīng)的方法(專利文獻(xiàn)I)或包括使5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺與酰氯反應(yīng)以得到相應(yīng)的酰胺形式并進(jìn)一步還原硝基的方法(專利文獻(xiàn)7)，其已知作為不使用4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺的氨基的保護(hù)基而制造6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法。然而，由于目標(biāo)6_取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的收率低，這些方法中的每一種均不足以作為工業(yè)制造方法?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :日本專利號(hào)2976885 (U. S.專利號(hào)5886014，歐洲專利號(hào)745600)
專利文獻(xiàn)2 :日本專利號(hào)3488099 (U. S.專利號(hào)6432993，歐洲專利號(hào)1022272)
專利文獻(xiàn)3 :日本專利公開號(hào)2000-351777 (國際公開號(hào)WO 00/61582的小冊(cè)子)
專利文獻(xiàn)4 :日本專利號(hào)4197387 (U. S.專利號(hào)6562849，歐洲專利公開號(hào)1167366)
專利文獻(xiàn)5 :日本專利公開號(hào)2001-97954
專利文獻(xiàn)6 :日本專利公開號(hào)2001-72671 (U.S.專利號(hào)6525220，歐洲專利號(hào)1191019)專利文獻(xiàn)7 :日本專利公開號(hào)2006-225382 (U.S.專利公開號(hào)2008/0103185，歐洲專利公開號(hào)1894929)
專利文獻(xiàn)8 :日本專利公開號(hào)2006-124375 (U.S.專利公開號(hào)2009/0023929，歐洲專利公開號(hào)1798216)
發(fā)明概述
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)用于以高收率制造高純的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物而無需保護(hù)N-甲基氨基的方法、用于使4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物的一個(gè)氨基與羧酸衍生物選擇性反應(yīng)的方法、用于通過所得到的酰胺形式的分子內(nèi)脫水反應(yīng)以高收率進(jìn)一步形成6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法和這些制造方法的新的合成中間體，因此完成本發(fā)明。解決問題的手段 因此，本發(fā)明涉及
(1)一種用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其鹽或者其水合物的方法，所述方法包括使以下通式(II)表示的化合物在酸存在下經(jīng)歷分子內(nèi)脫水縮合，并視需要使氮原子的保護(hù)基脫保護(hù)
權(quán)利要求
1.一種用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其鹽或者其水合物的方法，所述方法包括使以下通式(II)表示的化合物在酸存在下經(jīng)歷分子內(nèi)脫水縮合，并視需要使氮原子的保護(hù)基脫保護(hù)
2.權(quán)利要求I的制造方法，其中所述酸為鹽酸，R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基擬基。
3.以下通式(II)表示的化合物
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
5.一種用于制造以下通式(II)表示的化合物的方法，所述方法包括使以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物與{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸在縮合劑存在下反應(yīng)
6.權(quán)利要求5的制造方法，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
7.一種用于制造以下通式(II)表示的化合物的方法，所述方法包括使以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物與{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸的酰氯或混合酸酐反應(yīng)
8.權(quán)利要求7的制造方法，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
9.以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物或其鹽
10.權(quán)利要求9的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物或其鹽，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
11.一種用于制造以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物的方法，所述方法包括通過氫化來還原以下通式(III)表示的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物
12.權(quán)利要求11的制造方法，其中R1表示氫原子，并且R2表示氫原子或叔丁氧基羰基。
13.一種用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其鹽或者其水合物的方法，所述方法包括 通過氫化來還原以下通式(III)表示的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物，以生產(chǎn)以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物， 隨后使式⑴表示的4-取代的N2-甲基苯-1,2-二胺衍生物與{4-[(2，4_ 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸在縮合劑存在下反應(yīng)，或使式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物與{4-[ (2，4- 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸的酰氯或混合酸酐反應(yīng)，以生產(chǎn)以下通式(II)表示的化合物， 隨后使式(II)表示的化合物在酸存在下經(jīng)歷分子內(nèi)脫水縮合，并視需要使氮原子的保護(hù)基脫保護(hù)
全文摘要
本文提供一種用于制造6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的新的方法。本文還提供所述方法的制造中間體。所提供的用于制造以下通式(IV)[其中R3表示氫原子或C1-C4烷基]表示的6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法的特征在于，由特定的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物制造4-取代的N2-甲基苯-1,2-二胺衍生物，隨后使其與{4-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸或其酰氯或混合酸酐反應(yīng)，和隨后進(jìn)行分子內(nèi)脫水/縮合。
文檔編號(hào)A61K31/427GK102725288SQ20108005360
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日
發(fā)明者二瓶悟, 佐藤千春, 梶野久喜, 池內(nèi)豐, 沼上英治 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社