專利名稱：：局部四環(huán)素組合物的制作方法局部四環(huán)素組合物相關(guān)申請的交叉參考根據(jù)美國專利法119(e)，本申請要求2009年10月2日提交的美國臨時申請61/248，144號，題目為“無表面活性劑無水發(fā)泡組合物、易碎(breakable)泡沫及其用途(burfactant-FreeWater-FreeFoamableCompositions,BreakableFoamsanaTheirUses)”；2010年4月8日提交的美國臨時申請61/322，148號，題目為“無表面活性劑無水發(fā)泡組合物、易碎泡沫及其用途”；2010年5月31日提交的美國專利臨時申請61/349，911號，題目為“無表面活性劑無水發(fā)泡組合物、易碎泡沫及其用途”;2010年9月22日提交的美國專利臨時申請61/385，385號，題目為“無表面活性劑無水發(fā)泡組合物、易碎泡沫和凝膠(Surfactant-FreeWater-FreeFo&mableCompositions，BreakableFoamsandGelsandTheirUses)”；2010年5月4日提交的美國專利臨時申請61/331，126號，題目為“具有流變調(diào)節(jié)劑的組合物、凝膠和泡沫及其用途(Compositions,GelsandFoamswithRheologyModulatorsandUsesThereof)以及2010年9月7日提交的美國專利臨時申請61/380，568號，題目為“無表面活性劑無水發(fā)泡組合物和易碎泡沫及其用途”的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，在此將其全部內(nèi)容整體弓I入以作參考。
背景技術(shù)：
：四環(huán)素為廣譜抗生素，其常規(guī)用于ロ服治療皮膚病癥，如痤瘡(acne)和紅斑痤瘡(rosacea)。然而，盡管它們的治療價值高，但四環(huán)素非常不穩(wěn)定，已知與包括水、各種質(zhì)子物質(zhì)和氧化劑的許多制劑賦形劑不相客。局部四環(huán)素(topicaltetracycline)為第一種批準(zhǔn)用于痤瘡治療的局部抗生素，由于活性成分的經(jīng)皮問題已限制其使用(AdisenE等人,“Topicaltetracyclineinthetreatmentofacnevulgaris，，,JDrugsDermatol.2008;7:953-5)。該產(chǎn)品的載體為包括礦脂(其在痤瘡和紅斑痤瘡的面部處理的情況下油膩且不穩(wěn)定)的軟膏類。已知意于同外源質(zhì)子液體混合的四環(huán)素疏水組合物。它們包括濃度大于5%的疏水非吸濕硅酮增稠劑，優(yōu)選硅酮弾性體。該混合導(dǎo)致四環(huán)素基本上溶解，因而致使其適于局部遞送(delivery)。此類產(chǎn)品需要在對病人給藥前混合兩種組分，因而是麻煩的，并且不具有或僅有一點(diǎn)實(shí)用或可行的價值；此外，如果在治療前保留一段時間，此類產(chǎn)品會降解井形成降解產(chǎn)物。
發(fā)明內(nèi)容本申請涉及穩(wěn)定的包含四環(huán)素的油質(zhì)凝膠制劑、可發(fā)泡制劑和泡沫以及它們的治療用途。本申請還涉及無表面活性劑的可發(fā)泡制劑和泡沫，以及或無表面活性劑和聚合劑的可發(fā)泡制劑和泡沫。在一個或多個實(shí)施方案中，提供疏水溶劑作為藥物載體的部分。例如某些藥物需要疏水溶劑以便使它們?nèi)芙狻Ｔ谝粋€或多個實(shí)施方案中，提供疏水溶劑以促進(jìn)或增強(qiáng)藥物的皮內(nèi)滲透或遞送。在一個或多個實(shí)施方案中，提供疏水溶劑從而在靶點(diǎn)具有閉合(occlusive)作用，例如在治療位點(diǎn)為破損皮膚時，疏水溶劑的閉合作用是期望的。本申請進(jìn)ー步涉及包括疏水溶劑的組合物及其用途。本申請進(jìn)ー步描述在施加溫和剪切力如柔和摩擦?xí)r液化的半固體凝膠組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，提供局部治療的疏水性易碎性的組合物，其包括a.載體，其包括i.約60重量％至約99重量％的至少ー種疏水油ii.選自由脂肪醇、脂肪酸和蠟組成的組的至少兩種粘度改性劑b.四環(huán)素抗生素，其特征在于(i)至少部分所述四環(huán)素抗生素懸浮于所述組合物中；(ii)所述組合物的粘度比無四環(huán)素抗生素的載體的粘度高至少約30%;并比無粘度改性劑的疏水油和四環(huán)素抗生素的粘度高；(iii)可任選地降低粘度改性劑的量，降低的量基于重量至少為將使無四環(huán)素抗生素的載體的粘度増加至少30%的量。其中所述四環(huán)素在所述組合物中化學(xué)穩(wěn)定至少六個月，六個月內(nèi)超過約90%的四環(huán)素未分解；其中當(dāng)在添加有液化或壓縮氣體噴射劑的氣溶膠容器中包封時，所述組合物在從容器釋放時提供在施加剪切力時易于破碎的質(zhì)量至少為良好的易碎泡沫。在本領(lǐng)域中已知基于高含量水、與表面活性剤、泡沫佐劑和聚合劑組合可以容易地配制泡沫。如文獻(xiàn)中所描述的，疏水溶劑可具有去泡沫作用，使基于疏水溶劑的泡沫的配制具有挑戰(zhàn)性。為了克服該挑戰(zhàn)，現(xiàn)有技術(shù)需要使用大量充當(dāng)發(fā)泡劑的表面活性剤。已知表面活性劑是刺激性的，特別是離子表面活性剤，重復(fù)使用可引起皮膚干燥，所以期望降低它們在意于治療皮膚或粘膜的藥物學(xué)組合物中的使用?，F(xiàn)有技術(shù)進(jìn)ー步教導(dǎo)引入泡沫佐劑如脂肪醇和脂肪酸作為泡沫促進(jìn)劑，還引入聚合劑(例如，膠凝劑)作為泡沫穩(wěn)定劑，這可延長泡沫的塌縮時間(collapsetime)。還可將臘引入這些表面活性劑類制劑,但如所預(yù)期的，在環(huán)境溫度下為固體的蠟易于沉淀。在用(a)無表面活性劑和/或(b)無聚合劑和/或(C)無水和/或(e)無短鏈醇和/或(f)無多元醇的疏水溶劑制備油質(zhì)載體和藥物學(xué)組合物時，待克服的技術(shù)問題是多重的，包括發(fā)現(xiàn)提供發(fā)泡性質(zhì)的表面活性劑的適合替代品；發(fā)現(xiàn)適合的更換，優(yōu)選無需具有與表面活性劑一起存在的泡沫佐劑(替代品)，如果存在所述泡沫佐劑，則將尤其輔助促進(jìn)泡沫并作為表面活性劑的助劑，優(yōu)選無需具有與表面活性劑一起存在的聚合劑(替代品)，如果存在所述聚合劑，則將尤其輔助延長泡沫的穩(wěn)定性。本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在疏水溶劑類泡沫的情況下通過由脂肪醇、脂肪酸和蠟組成的粘度改性劑可有利地消除和替代表面活性剤。蠟擁有幾種優(yōu)于其他發(fā)泡劑的有利條件，如優(yōu)秀的皮膚相容性、幾乎無化學(xué)反應(yīng)性，確?；钚猿煞址€(wěn)定、以及有效的皮膚閉合，輔助降低皮膚水份流失并可增強(qiáng)活性劑的皮膚滲透。雖然蠟給制備發(fā)泡組合物(foamablecomposition)和泡沫帶來它們自己附加的問題，包括它們趨于固化并從制劑析出以及封阻容器(canister)閥門，對此，需要設(shè)計制劑以便在添加噴射劑的有效量時不負(fù)面干擾該制劑，以及制劑為可搖動的和均質(zhì)的，并至少在使用前的溫和或合理的搖動時易于重整(reform)。另ー挑戰(zhàn)是如何調(diào)整流變性，其主要表現(xiàn)在添加噴射劑前后制劑的粘度，以便在此之前可顯示凝膠樣性質(zhì)，而在添加后在容器中可搖動。此外，該組合物應(yīng)該能夠產(chǎn)生泡沫，當(dāng)應(yīng)用于靶標(biāo)時既不是液體也不非常粘，而是舒適及便于應(yīng)用的。此外，凝膠和泡沫能夠顯示藥物學(xué)目的的等價性時可基本上降低毒理學(xué)和試驗的成本。引入或添加到上述物質(zhì)是如何提供下述制劑的方面，在該制劑中不穩(wěn)定的活性成分，如易于降解的四環(huán)素，可仍然保留充分地化學(xué)穩(wěn)定性達(dá)延長的一段時間，以使允許合理的或可接受的分解量(例如，可被常規(guī)藥物管理局所接受)，它們保留提供治療作用或者預(yù)防或緩解紊亂或疾病的能力(下文中為“化學(xué)穩(wěn)定”)。進(jìn)ー步的挑戰(zhàn)為提供和給藥其中特別是當(dāng)活性劑不溶時活性劑為均質(zhì)的組合物。此外，制劑應(yīng)當(dāng)避免如果應(yīng)用到敏感靶標(biāo)可受到刺激或者重復(fù)使用時可引起消耗或干燥或疼痛的物質(zhì)的使用。引入或添加上述物質(zhì)是如何提供物理穩(wěn)定的下述制劑的方面，所述制劑在從壓カ容器中釋放時至少是短期穩(wěn)定的，作為暴露于皮膚溫度的結(jié)果是不破碎的。在皮膚上結(jié)構(gòu)穩(wěn)定至少一分鐘的泡沫稱為“短期穩(wěn)定”。在物理穩(wěn)定性的另ー方面，包括噴射劑的發(fā)泡制劑保留均質(zhì)性，并且在搖動后至少一分鐘不分離至任何顯著程度(下文中為“物理穩(wěn)定”)。在一方面，局部治療的疏水性易碎性的組合物包括載體和四環(huán)素抗生素，所述載體包括約60重量％至約99重量％的至少ー種疏水油和選自由脂肪醇、脂肪酸和蠟組成的組的至少ー種粘度改性劑；其特征在于，至少部分所述四環(huán)素抗生素懸浮于所述組合物中，所述組合物的粘度比無四環(huán)素抗生素的載體的粘度高至少約30%;并高于無粘度改性劑的疏水油和四環(huán)素抗生素的粘度；其中在25°C下儲存至少兩個月后所述組合物保留至少90%最初存在于所述組合物中的四環(huán)素；其中當(dāng)在添加有液化或壓縮氣體噴射劑的氣溶膠容器中包封時，所述組合物在從容器釋放時提供在施加剪切力時易于破碎的質(zhì)量至少為良好的易碎泡沫。在一個或多個實(shí)施方案中，至少兩個月后，存在的四環(huán)素為初始存在的四環(huán)素的至少95%或至少97%。在一個或多個實(shí)施方案中，至少三個月后，存在的四環(huán)素為初始存在的四環(huán)素的至少90%或至少95%或至少97%。在一個或多個實(shí)施方案中，至少六個月后，存在的四環(huán)素為初始存在的四環(huán)素的至少90%或至少95%或至少97%。在一個或多個實(shí)施方案中，所四環(huán)素的存在量由HPLC測定。在一個或多個實(shí)施方案中，所述粘度增加為協(xié)同增加，從而載體粘度和疏水油與四環(huán)素抗生素的粘度的組合小于所述組合物的粘度。在一個或多個實(shí)施方案中，所述疏水易碎載體在添加噴射劑前為凝膠的形式；其中所述凝膠在施加溫和剪切カ時容易液化和擴(kuò)散。在一個或多個實(shí)施方案中，所述疏水易碎載體為泡沫形式；其中所述泡沫具有大于約3分鐘的塌縮時間。在一個或多個實(shí)施方案中，除噴射劑以外的組合物與噴射劑的比為約100I至約10025。在一個或多個實(shí)施方案中，所述至少ー種疏水油選自由以下組成的組礦物油、烴油、酷油、ニ羧酸的酷、甘油三酯油、植物來源的油、動物來源的油、不飽和或多不飽和油、甘油ニ酷、PPG烷基醚、精油、硅油、液體石蠟、異鏈烷烴、聚α烯烴、聚烯烴、聚異丁烯、合成異烷烴、異十六烷、異十二烷、苯甲酸烷基酯、辛酸烷基酯、苯甲酸C12-C15烷基酯、辛酸C12-C15燒基酯、山箭酸二十燒酯(arachidylbehenate)、丙酸二十燒酯、月桂酸節(jié)酯、肉豆蘧酸芐酷、棕櫚酸芐酯、雙(辛基十二烷基硬脂酰)ニ聚ニ亞油酸酷、肉豆蘧酸丁酷、硬脂酸丁酯、鯨臘硬脂醇こ基己酸酯、鯨臘硬脂醇異壬酸酯(cetearylisononanoate)、こ酸十六烷酯(cetylacetate)、こ基己酸十六烷酯、乳酸十六烷酯、肉豆蘧酸十六烷酯、辛酸十六烷酷、棕櫚酸十六烷酯、蓖麻酸十六烷酯、油酸癸酷、ニ甘醇ニこ基己酸酷、ニ甘醇ニ辛酸酷、ニ甘醇ニ異壬酸酷、ニ甘醇ニ異壬酸酷、ニこ基己酸酷、己ニ酸ニこ基己酷、蘋果酸ニこ基己酷、琥拍酸ニこ基己酯、己ニ酸ニ異丙酯、ニ聚酸ニ異丙酯(diisopropyldimerate)、癸ニ酸ニ異丙酯、ニ異硬脂醇ニ聚ニ亞油酸酯(diisostearyldimmerdilinoleate)、ニ異硬脂醇富馬酸酷、蘋果酸ニ辛酷、癸ニ酸ニ辛酷、油酸十二烷基酯、棕櫚酸こ基己基酷、羊毛脂酸的酯衍生物、椰油酸こ基己酷、こ基己酸こ基己酷、羥基硬脂酸こ基己酷、異壬酸こ基己酷、棕櫚酸こ基己酷、壬酸こ基己酷、硬脂酸こ基己酷、硬脂酸十六烷基酯、月桂酸己酷、月桂酸異戍酯、異十六燒基山箭酸異十六燒基酯(isocetylisocetylbehenate)、羊毛脂酸異十六烷基酯、棕櫚酸異十六烷基酯、硬脂酸異十六烷基酯、水楊酸異十六烷基酯、硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酰硬脂酸異十六烷基酯、辛酸異十六烷基十八烷基酯(isocetearyloctanoate)、こ基己酸異癸酯、異壬酸異癸酯、油酸異癸酯、異壬酸異壬酯、油酸異癸酯、癸酸異己酯、辛酸異壬酯、異硬脂酸異丙酯、羊毛脂酸異丙酯、月桂酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酷、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、山崳酸異十八烷基酯、檸檬酸異十八烷基酷、芥酸異十八燒基酯(isostearylerucate)、甘醇酸異十八燒基酯、異壬酸異十八燒基酯、異硬脂酸異十八烷基酯、乳酸異十八烷基酯、亞油酸異十八烷基酯、亞麻酸異十八烷基酯、蘋果酸異十八烷基脂、新戊酸異十八烷基酯、棕櫚酸異十八烷基酯、水楊酸異十八烷基酯、酒石酸異十八烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、乳酸月桂酷、乳酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、新戊酸肉豆蘧酯、丙酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸辛基十二醇酯、新戊ニ醇ニ癸酸酷、辛基十二醇、硬脂酸辛酷、棕櫚酸辛酷、山崳酸辛基十二醇酯、羥基硬脂酸辛基十二醇酷、肉豆蘧酸辛基十二醇酯、硬脂酰硬脂酸辛基十二醇酯、油基芥酸酯(oleylerucate),油基乳酸酷、油基油酸酷、肉豆蘧酸丙酷、丙ニ醇單肉豆蘧醚こ酸酷、丙ニ醇ニ癸酸酷、丙ニ醇ニ辛酸酷、丙ニ醇ニ辛酸酷、馬來酸化大豆油、癸酸十八烷基酯、庚酸十八烷基酯、丙酸十八烷基酯、こ酸生育酚酯(tocopherylacetate)、亞油酸生育酚酯、油酸甘油酷、こ基己酸十三烷基酯、異壬酸十三烷基酯、檸檬酸三異十六烷基酯、亞歷山大月桂樹油、鱷梨油、杏子油(apricotstoneoil)、大麥油、琉璃苣籽油、金蓋花油、金蓋花堅果樹油、芥花油、辛酸/癸酸甘油三酯蓖麻油、椰子油、玉米油、棉油、棉籽油、月見草油、亞麻油、花生油、棒子油、甘油聚醚三こ酸酯(glycerethtriacetate)、甘油三庚酸酯、甘油三辛酸酷、^^一酸甘油三酯(glyceryltriundecanoate)、大麻籽油、荷荷巴油、苜猜油(lucerneoil)、玉米胚油、髓油(marrowoil)、小米油、新戊ニ醇ニ辛酸酷/ニ癸酸酷、橄欖油、棕櫚油、西番蓮油、季戊四醇四硬脂酸酷、罌粟油、蓖麻酸丙ニ醇酯、菜籽油、黒麥油、紅花油、芝麻油、牛油樹脂、豆油(soyaoil)、大豆油、甜杏仁油、葵花油、蒜芥油(sysymbriumoil)、丁香油、茶樹油、核桃油、小麥胚甘油酷、小麥胚油、PPG-2丁醚、PPG-4丁醚、PPG-5丁醚、PPG-9丁醚、PPG-12丁醚、PPG-14丁醚、PPG-15丁醚、PPG-15十八烷基醚、PPG-16丁醚、PPG-17丁醚、PPG-18丁醚、PPG-20丁醚、PPG-22丁醚、PPG-24丁醚、PPG-26丁醚、PPG-30丁醚、PPG-33丁醚、PPG-40丁醚、PPG-52丁醚、PPG-53丁醚、PPG-IO十六烷基醚、PPG-28十六烷基醚、PPG-30十六烷基醚、PPG-50十六烷基醚、PPG-30異十六烷基醚、PPG-4月桂醚、PPG-7月桂醚、PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-3肉豆蘧醚、PPG-4肉豆蘧醚、PPG-10油基醚、PPG-20油基醚、PPG-23油基醚、PPG-30油基醚、PPG-37油基醚、PPG-40丁醚、PPG-50油基醚、PPG-II十八烷基醚、鯡魚油、鱈魚肝油、鮭魚油、環(huán)甲基硅酮、ニ甲基聚硅氧烷、聚ニ甲基硅氧烷(dimethicone)、環(huán)氧改性的硅油、脂肪酸改性的硅油、氟基改性的硅油、甲基苯基聚硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷和聚醚基改性的硅油。在一個或多個實(shí)施方案中，所述脂肪醇在其碳骨架中具有至少12個碳原子；和其中所述脂肪酸在其碳骨架中具有至少12個碳原子。在一個或多個實(shí)施方案中，所述脂肪醇和所述脂肪酸具有大于約40°C的熔點(diǎn)。在一個或多個實(shí)施方案中，所述脂肪醇選自由月桂醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、二十烷醇(arachidylalcohol)、二十ニ烷醇、二十四烷醇、二十六烷醇、二十八烷醇、三十烷醇、三十四烷醇組成的組；和其中所述脂肪酸選自由十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十ニ烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、三十烷酸、三十ニ烷酸、三十三烷酸、三十四烷酸和三十五烷酸組成的組。在一個或多個實(shí)施方案中，所述脂肪醇或所述脂肪酸的碳鏈被羥基取代，例如，所述脂肪酸的碳鏈為12羥基硬脂酸。在一個或多個實(shí)施方案中，蠟選自由植物蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、小冠巴西棕櫚蠟、甘蔗蠟、藤蔓蠟(retamowax)、荷荷巴油、動物蠟、蜂蠟、石油衍生蠟、固體石蠟、聚こ烯以及其衍生物組成的組。在一個或多個實(shí)施方案中，所述粘度改性劑為包括(i)至少ー種脂肪醇和至少ー種脂肪酸；或(ii)至少ー種脂肪醇和至少ー種蠟；或(iii)至少ー種脂肪酸和至少ー種蠟；或者(iv)至少ー種脂肪醇、至少ー種脂肪酸和至少ー種蠟的組合。在一個或多個實(shí)施方案中，所述疏水易碎載體基本上無表面活性剤、質(zhì)子溶劑、極性非質(zhì)子溶劑和硅酮增稠劑。在一個或多個實(shí)施方案中，所述疏水易碎載體基本上無表面活性剤、聚合膠凝劑、多元醇、短鏈醇和硅酮增稠劑。在一個或多個實(shí)施方案中，所述疏水易碎載體包含小于約O.4%;或小于約O.2%；或小于約O.1%的表面活性剤、質(zhì)子溶劑、極性非質(zhì)子溶劑和硅酮增稠劑。在一個或多個實(shí)施方案中，所述四環(huán)素抗生素選自由四環(huán)素、土霉素、去甲金霉素、強(qiáng)カ霉素、賴氨甲四環(huán)素、甲基氯環(huán)素、甲烯土霉素、ニ甲胺四環(huán)素、吡甲四環(huán)素、金霉素和替加環(huán)素(tigecycline)組成的組，例如，所述四環(huán)素抗生素為疏水的。在一個或多個實(shí)施方案中，所述四環(huán)素抗生素以游離堿形式、水合物形式、鹽形式或配合物形式存在，例如，所述四環(huán)素抗生素在PH7.O(緩沖液/氯仿)下的分布常數(shù)的Log等于或小于約0.2。在一個或多個實(shí)施方案中，所述四環(huán)素抗生素在碳5、6和7位不包括任何羥基，例如，所述四環(huán)素抗生素選自ニ甲胺四環(huán)素和強(qiáng)カ霉素的組；或為ニ甲胺四環(huán)素。在一個或多個實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)ー步包括另外的活性剤。在一個或多個實(shí)施方案中，所述另外的活性劑選自由以下組成的組活性草本提取物、殺螨劑(acaricides)、老年斑和角質(zhì)去除劑、過敏原、α-輕基酸、鎮(zhèn)痛劑、雄性激素、抗痤瘡劑、抗過敏劑、抗衰老劑、抗菌劑、抗生素、抗灼燒劑(antiburnagent)、抗癌齊Li、去屑劑、抗抑郁劑、抗皮炎劑、消水腫劑、抗真菌劑(antifungalagent)、抗組胺劑、抗螺蟲劑(antihelminth)、抗角化過度劑、抗感染劑、抗炎劑、抗刺激劑、降血脂劑、抗微生物劑、抗霉菌劑、抗氧化劑、抗寄生蟲劑、抗增殖劑、止癢劑、抗銀屑病劑、抗紅斑痤瘡劑、抗皮脂溢劑、防腐剤、防膨脹劑、抗病毒劑、抗疣劑、抗皺劑、抗酵母劑、收斂劑、β_羥基酸、過氧化苯甲酰、局部心血管劑、化療劑、皮質(zhì)類固醇、免疫原性物質(zhì)、ニ羧酸、消毒剤、雌性激素、殺真菌劑(fungicide)、頭發(fā)生長調(diào)節(jié)劑、半抗原、激素、輕基酸、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑(immunoregulatingagent)、免疫調(diào)制劑(immunomodulator)、免疫刺激劑、殺蟲齊U、驅(qū)蟲劑、角質(zhì)軟化劑、內(nèi)酰胺、局部麻酔劑、潤滑劑、遮蔽劑、金屬、金屬氧化物、殺疥蟲藥(mitocide)、神經(jīng)肽、非留族抗炎劑、氧化劑、滅風(fēng)劑、肽、農(nóng)藥、蛋白質(zhì)、光動力治療劑、黃體酮、游離基清除劑、加脂劑(refattingagent)、類視黃醇、治愈劑(sanative)、滅擠瘡劑、鎮(zhèn)靜劑、美黑劑、皮膚防護(hù)劑、皮膚增白劑、類固醇、類固醇激素、血管活化劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、維生素、維生素A、維生素A衍生物、維生素B、維生素B衍生物、維生素C、維生素C衍生物、維生素D、維生素D衍生物、維生素D類似物、維生素F、維生素F衍生物、維生素K、維生素K衍生物、傷ロ愈合劑和疣去除劑。在一個或多個實(shí)施方案中，其中，當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞(Franz-cell)體外模型中試驗時，在皮膚中提供高于經(jīng)皮所轉(zhuǎn)移的相應(yīng)量的四環(huán)素的量。在一個或多個實(shí)施方案中，其中，當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，皮膚中四環(huán)素的量與經(jīng)皮給藥所轉(zhuǎn)移的相應(yīng)量之間的比高于約100I;或在約100I和約10I之間；或在約10I和約2I之間；或者大于1:1。在一個或多個實(shí)施方案中，其中當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，在所述疏水性易碎性的組合物中的所述四環(huán)素的濃度高于致使所述四環(huán)素具有治療效果的足夠濃度的皮膚內(nèi)遞送的最低濃度。在一個或多個實(shí)施方案中，其中在應(yīng)用于治療靶點(diǎn)時所述組合物防止四環(huán)素抗生素的降解。在另一方面，ー種預(yù)防、治療或緩解皮膚科、眼科、婦科或粘膜紊亂的癥狀的方法，其包括向靶區(qū)域局部應(yīng)用本文所述的疏水性治療組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，其中所述紊亂包括細(xì)菌感染、炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)變性和/或凋亡作為病因之一。在一個或多個實(shí)施方案中，所述紊亂選自由以下組成的組皮膚病癥膿腫，痤瘡、聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、尋常痤瘡、痤瘡疤痕、急性發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞皮膚病、急性淋巴管炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、禿頭癥、足癬(athlete'sfoot)、特應(yīng)性皮炎、細(xì)菌性皮膚感染、脫發(fā)、基底細(xì)胞癌、水皰、腋臭、大皰性類天皰瘡、灼傷、胼胝念珠菌病(callusescandidiasis)、癰(carbuncles)、蜂窩組織炎、化學(xué)灼傷、水痘、月旦脂瘤、膽堿能性蕁麻疹、日光的慢性效應(yīng)、唇皰疹、寒冷性蕁麻疹、粉刺(comedones)、雞眼、匐行疹、皮膚膿瘡(cutaneousabscess)、皮膚幼蟲移行癥、膚蛆病、黑斑(darkspots)、寄生蟲妄想癥(delusionalparasitosis)、痛性脂肪病(Dercumdisease)、皮炎、皰疫樣皮炎、皮膚疼痛、皮膚炎癥、皮膚劃痕現(xiàn)象、皮膚真菌病(dermatophytosis)、藥疫和藥物反應(yīng)、汗皰、夕卜胚層發(fā)育不良、濕疹、深膿皰、表皮囊腫、表皮壞死、丹毒、丹毒、紅斑、剝落性皮炎、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、毛囊炎、真菌指甲感染、真菌皮膚感染、癤、壞疽、生殖器皰疹、環(huán)狀肉芽腫、頭風(fēng)、化膿性汗腺炎(hidradenitissuppurativa)、蕁麻疫(hives)、毛囊炎、多毛癥、多汗癥、少汗癥、魚鱗癬、膿皰病、炎性痤瘡、嵌甲、擦爛、刺激性接觸性皮炎、缺血性壞死、瘙癢、股癬(jockitch)、卡波西肉瘤、毛發(fā)角化病、慢性單純性苔癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)炎、淋巴管炎、惡性黑色素瘤、肥大細(xì)胞增多癥、麻疹、黑色素瘤、黒色素瘤、汗疹、痣、觸染性軟疣、MRSA、壞死性皮下感染、壞死性筋膜炎、壞死性肌炎、結(jié)節(jié)狀丘疹膿皰型粉刺、非炎性粉刺、錢幣狀皮炎、口腔皰疹、脂膜炎、類銀屑病、甲溝炎、寄生性皮膚感染、天皰瘡、光過敏、光損傷、光刺激、光敏感、丘疹、虱病、ロ周皮炎、面皰(pimples)、玫瑰糠疹、苔癬樣糠疹、玫瑰糠疹、毛發(fā)紅糠疹、接觸毒漆引起的皮疹(poisonivy)、術(shù)后(post-operative)或外科術(shù)后(post-surgical)皮膚病、壓迫性潰瘍、壓迫性蕁麻疫、瘙癢癥、須部假性毛囊炎、牛皮癬、PUPPP、紫癜、膿皰、膿性肉芽腫、疹、癬菌病、紅斑痤瘡、玫瑰疹、風(fēng)疹、疥瘡、皮膚燙傷綜合征、傷疤、硬皮病、皮脂囊腫、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、帶狀皰疹、皮膚老化、皮膚癌、皮膚瘤、皮膚贅生物、皮疹、皮膚潰瘍、鱗狀細(xì)胞癌、金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征(staphylococcalscaldedskinsyndrome)、停滯性皮炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、曬傷、太陽斑、熱灼傷、體癖、股癖(tineacruris)、腳癬、花斑癬、中毒性表皮壞死松解癥、皮膚外傷或損傷、水痘帯狀皰疹病毒、維生素D缺乏、病毒性皮膚感染、白癜風(fēng)、撫、水性蕁麻疫(waterhives)、皺紋、干燥癥、酵母皮膚感染和帯狀皰疹；體腔或粘膜表面紊亂，鼻、嘴、眼、耳、呼吸系統(tǒng)、陰道、尿道或直腸的紊舌し衣原體感染、淋病感染、こ型肝炎、皰疹、HIV/AIDS、人乳頭瘤病毒(HPV)、生殖器疣、細(xì)菌性陰道炎、念珠菌病、軟下疳、腹股溝肉芽腫、性病淋巴肉芽腫、粘膿性宮頸炎(MPC)、觸染性軟撫、非淋病性尿道炎(NGU)、滴蟲病、外陰紊亂、外陰痛(vulvodynia)、外陰疼痛、酵母感染、外陰萎縮、外陰上皮內(nèi)瘤樣病變(VIN)、接觸性皮炎、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、卵巣炎、生殖器癌、子宮頸癌、外陰癌、陰道癌、陰道干燥、性交困難、肛門和直腸疾病、肛門膿瘡/瘺管、肛門癌、肛裂、肛門疣、克羅恩氏病、痔瘡、肛門瘙癢(analitch)、肛門瘙癢癥(pruritusani)、大便失禁、便秘、結(jié)腸和直腸息肉；眼部紊亂,眼布血絲(eyeredness)、眼痛或光敏感、視カ模糊、視覺喪失、視覺障礙_飛蚊癥(floater)、閃光、失真、光暈等、庫/灼燒、流淚/流膿(discharge)、感覺眼內(nèi)有異物、眼瞼問題、復(fù)視；眼部過敏、眼瞼炎、白內(nèi)障、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、色覺問題、角膜擦傷、角膜水腫、角膜潰瘍、結(jié)膜炎、隱形眼鏡并發(fā)癥、淚囊炎、模糊遠(yuǎn)視、干眼、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎(Eale’sdisease)、鞏膜外層炎、眼瞼外翻、眼瞼內(nèi)翻、眼瞼蜂窩性組織炎、眼疲勞、聚焦痙攣、青光眼、急性青光眼、虹膜炎、圓錐形角膜、萊姆病(lymedisease)、黃斑變性、黃斑水腫、黃斑裂孔、眼藥物毒性、重癥肌無力、瘢痕性眼天皰瘡、眼性偏頭痛、老花眼、淚管堵塞(obstructedtearduct)、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)中風(fēng)(opticnervestroke)、眶骨骨折、眼眶蜂窩組織炎、小水皰病、翼狀胬肉、復(fù)發(fā)性角膜糜爛、視網(wǎng)膜動脈阻塞、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、竇病、斜視(眼部失調(diào))、結(jié)膜下出血、顳動脈炎、甲狀腺相關(guān)性眼病、倒睫、瞼瘤、眼瞼抽搐(眼瞼肌纖維顫搐)、葡萄膜炎、玻璃體脫離和玻璃體積血。在一個或多個實(shí)施方案中，所述紊亂選自由皮膚感染、痤瘡、紅斑痤瘡、眼部感染、眼紅斑痤瘡、眼瞼炎、干眼、沙眼和青光眼組成的組。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制成基本上(substantially)無彈性體。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上(essentially)無弾性體。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制成基本上無硅酮。在ー個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制成實(shí)質(zhì)上無硅酮。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，藥物載體配制有小于約30%的娃酮、或小于約25%的娃酮、或小于約20%的娃酮、或小于約15%的硅酮、或小于約10%的硅酮、或小于約7.5%的硅酮、或小于約5%的硅酮、或小于約2%的硅酮、或小于約1%的硅酮、或小于約O.5%的硅酮。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及用于局部給藥的疏水易碎四環(huán)素制劑，其中所述制劑為以下形式(i)在施加溫和剪切力時易于液化和擴(kuò)散的油凝膠；或(ii)油泡沫；其中所述油泡沫在從氣溶膠罐分散(dispensing)時是穩(wěn)定的，并且在施加溫和剪切力時易于分解和擴(kuò)散。本發(fā)明的制劑適用于對皮膚和粘膜、眼、鼻腔、耳道和陰道的局部給藥。醫(yī)用產(chǎn)品的特點(diǎn)為長期穩(wěn)定性。本文的組合物令人驚訝地穩(wěn)定。隨著加速穩(wěn)定性研究，它們顯示期望的結(jié)構(gòu)，不會在與表面接觸時立即破碎，在治療區(qū)上易于擴(kuò)散并且吸收快。在一個或多個實(shí)施方案中，所述組合物具有可接受的至少六個月的保存期限。在一個或多個實(shí)施方案中，泡沫組合物(foamcomposition)具有可接受的至少一年的保存期限。在一個或多個實(shí)施方案中，泡沫組合物在環(huán)境溫度下具有可接受的至少15個月、或至少18個月或至少21個月或至少兩年的保存期限。在一個或多個實(shí)施方案中，穩(wěn)定性尤其是關(guān)于以下的廣泛努力和研究的產(chǎn)物消除表面活性劑；消除水；組分的選擇；與活性劑各單獨(dú)組分的試驗(相容性研究)；在氣密避光容器中儲存的具有適當(dāng)?shù)腁w值(例如〈9)的組分的組合。在一個或多個實(shí)施方案中，當(dāng)在室溫下、兩個月的時間后制劑中大于約90%的活性劑不分解時，將活性劑認(rèn)定為是化學(xué)穩(wěn)定的。在一個或多個實(shí)施方案中，所述時間為六個月。在一個或多個實(shí)施方案中，大于約88%的活性劑不分解。在一個或多個實(shí)施方案中，活性劑在40°C下的組合物中化學(xué)穩(wěn)定。在一個或多個實(shí)施方案中，將藥物載體配制為基本上無短鏈醇，如こ醇、丙醇或丁醇。在一個或多個實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無短鏈醇。在一個或多個實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無脂肪醇或脂肪酸的衍生物。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無多元醇。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為基本上無表面活性劑和/或短鏈醇和/或多元醇。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無表面活性劑和/或短鏈醇和/或多元醇。在ー個或多個實(shí)施方案中，提供實(shí)質(zhì)上無水的組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，提供無表面活性剤、也無短鏈醇和/或無多元醇的組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，提供基本上無聚合物的組合物。在其他實(shí)施方案中，實(shí)質(zhì)上是無聚合物的。在另外的實(shí)施方案中，組合物無聚合剤。在一個或多個實(shí)施方案中，聚合劑具有至少約1000道爾頓的分子量。在一個或多個實(shí)施方案中，組合物實(shí)質(zhì)上無水；聚合劑；表面活性劑；短鏈醇；或多元醇的兩種或多種。在一個或多個實(shí)施方案中，組合物實(shí)質(zhì)上無水；聚合劑；表面活性劑；短鏈醇；或多元醇的三種或多種。在一個或多個實(shí)施方案中，組合物實(shí)質(zhì)上無水’聚合劑；表面活性劑；短鏈醇；或多元醇的四種或多種。在一個或多個實(shí)施方案中，組合物實(shí)質(zhì)上無水；聚合劑；表面活性劑；短鏈醇；或多元醇。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為基本上無弾性體。在ー個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無弾性體。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為基本上無硅酮。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無娃酮。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，藥物載體配制有小于約30%的硅酮、或小于約25%的硅酮、或小于約20%的硅酮、或小于約15%的硅酮、或小于約10%的娃酮、或小于約7.5%的娃酮、或小于約5%的娃酮、或小于約2%的娃酮、或小于約1%的娃酮、或小于約O.5%的娃酮。定義所有％值均基于重量(w/w)而提供。在一個或多個實(shí)施方案中，無論短語用于表示大于X%還是小于X%的濃度，其還可包括x%，或者大于約x%或小于約x%，其還可包括約x%。在一個或多個實(shí)施方案中，術(shù)語“約”具有其在藥物學(xué)和化妝品制劑的背景下的常用含義，從而允許合理的可實(shí)現(xiàn)相同效果的量的變化。通過本文的術(shù)語“約”，其意指如上所表示的，還指數(shù)字或數(shù)字范圍可以在加減多達(dá)30%的實(shí)施方案內(nèi)變化。所以，在該實(shí)施方案中，如果提供“約I”的數(shù)，那么該量可上至I.3或從O.70起。在其他實(shí)施方案中，可反映出加或減20%的變化。還在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可描述加或減10%的變化。還在進(jìn)ー步的實(shí)施方案中，可描述加或減5%的變化。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，在制備組合物中存在某些合理的靈活性，以便在連續(xù)改變ー種或多種成分吋，即使所述量稍微落在所述范圍之外也可制成成功的制劑。因此，為了允許該可能性，用約來修飾量。在ー個或多個其他實(shí)施方案中，可將數(shù)字理解為不帶前綴約。本文所使用的術(shù)語“觸變性(thixotoopic)”，是指在施加剪切力時制劑顯示顯著的粘度降低。本文所使用的術(shù)語“無水”是指組合物不包含、或基本上不包含游離或未締合或吸收水。類似地，“無水”或“基本上無水”的載體包含至多附帯的和痕量的水。本文的術(shù)語“単一相”是指組合物或載體的液體組分充分混合，固體組分，若有的話，也溶于或懸浮于組合物中?；旧蠀g一相是指組合物和載體根本上或本質(zhì)上為如上所解釋的單一相，但也可存在少量能夠形成或可形成分離相的材料，該材料總計小于組合物或載體的約5%，優(yōu)選小于約3%，更優(yōu)選小于約1%。“單ー相”或“基本上単一相”在發(fā)泡組合物的情況中，即使在向組合物或載體添加噴射劑后，也同樣適用上述意思。如本文所使用的術(shù)語“不穩(wěn)定的活性劑”是指在環(huán)境條件下暴露在空氣、光、皮膚或水時，在小于一天，某些情況下為小于一小時內(nèi)氧化和/或降解的活性剤。如本文所使用的術(shù)語“輔助表面活性剤”是指本身不能令人滿意地形成和穩(wěn)定水乳中的油的化合物，但當(dāng)與表面活性劑組合使用吋，此類輔助表面活性劑可促進(jìn)表面活性劑的乳化力，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的乳液。例如，脂肪醇如十六烷醇、或脂肪酸如硬脂酸可起輔助表面活性劑的作用。十六烷醇和十八烷醇為可使用表面活性劑與水乳化的蠟狀疏水物質(zhì)。在某些情況下，輔助表面活性劑本身可通過，例如向脂肪酸添加堿如三こ醇胺而產(chǎn)生也被稱為“皂”(強(qiáng)陰離子表面活性劑)的脂肪酸鹽來轉(zhuǎn)換成表面活性劑或皂。如本文所使用的，“多元醇”的鑒定為在其分子結(jié)構(gòu)中包含至少兩個羥基的有機(jī)物質(zhì)。凝膠和泡沫的介紹(presentation)本發(fā)明的局部治療的疏水性易碎性的組合物可作為凝膠或泡沫存在。本文所使用的術(shù)語“易碎”涉及在從容器中分散時作為凝膠或作為泡沫是穩(wěn)定的組合物，然而在施加溫和剪切力時易于分解和擴(kuò)散。在本發(fā)明中令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，某些組合物在氣溶膠容器中包封和添加噴射劑吋，提供釋放如本文所述的良好至優(yōu)質(zhì)量的易碎泡沫的可搖動和均質(zhì)的發(fā)泡組合物，所述組合物包括與可為至少ー種脂肪醇和/或至少ー種脂肪酸、和/或至少ー種蠟、及其兩種以上的混合物的粘度改性劑；和懸浮活性劑一起的疏水溶劑；無任何表面活性剤。所得泡沫藥物學(xué)上相當(dāng)于各自的凝膠(添加噴射劑之前)，這是由于泡沫一旦分散，噴射劑立即蒸發(fā)，給藥時的組合物類似于凝膠的組合物。這是重要的實(shí)用優(yōu)點(diǎn)，因為可通過一次提供所述凝膠和泡沫而不是兩次(分別提供)來進(jìn)行此類研究，從而節(jié)約許多藥物開發(fā)活動，包括使用大量動物的昂貴且長期的毒理學(xué)研究和數(shù)以千計的患者的臨床試驗。凝膠本發(fā)明凝膠的主要基本組分，包括(a)至少ー種疏水油、(b)至少ー種粘度改性劑和(c)四環(huán)素抗生素。疏水油的濃度在約60重量％和約99重量％之間，在ー個或多個實(shí)施方案中濃度在約60重量％和約95重量％之間，或在約65重量％和約99重量％之間，或在約65重量％和約95重量％之間，或在約70重量％和約95重量％之間，或在約75重量％和約95重量％之間，或在約80重量％和約95重量％之間，或在約85重量％和約99重量％之間，或在約85重量％和約95重量％之間。令人驚訝地是，我們發(fā)現(xiàn)，在向疏水油添加粘度改性劑使此類油的粘度增加時，甚至少量懸浮的四環(huán)素抗生素也使組合物的粘度協(xié)同增加。凝膠是穩(wěn)定的，其在從容器如管分散時保持其粘度，而且在施加溫和剪切力時易于液化和擴(kuò)散。此外，當(dāng)凝膠為油質(zhì)時，其易于吸收至應(yīng)用部位如皮膚，幾分鐘后表面看上去并感覺不到任何油性或油膩。四環(huán)素與疏水油、脂肪醇、脂肪酸和蠟的ー種或多種的混合物組合具有強(qiáng)烈的協(xié)同效應(yīng)，并增加制劑粘度。例如，含有O.50%鹽酸ニ甲胺四環(huán)素的制劑的粘度高出無四環(huán)素的相同制劑粘度的約三倍。制劑粘度效應(yīng)與四環(huán)素的濃度直接相關(guān)四環(huán)素的濃度越高，制劑的粘度越高。在某些情況下，似乎當(dāng)活性成分以約O.50%的濃度存在時，或者在某些實(shí)施方案中，當(dāng)載體的粘度超過約25，OOOcps時，鹽酸ニ甲胺四環(huán)素的粘度増加效應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定水平。因此，在一種或多種實(shí)施方案中，提供含有同脂肪醇和/或脂肪酸和/或蠟協(xié)同組合的至少ー種疏水油和四環(huán)素的凝膠，其中通過添加活性成分到大于約30%、或大于約50%、或大于約100%、或大于約200%、或大于約300%、或大于約500%來增加制劑的粘度。在一個或多個實(shí)施方案中，制劑粘度的增加與活性劑的濃度相關(guān)。在一個或多個實(shí)施方案中，制劑的粘度與活性劑的濃度成正比例活性成分的濃度越高，制劑的粘度越高。在一個或多個實(shí)施方案中，當(dāng)活性成分的濃度增加時，活性成分的粘度增加效應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定水平。在一個或多個實(shí)施方案中，當(dāng)活性成分以小于約10%、小于約5%、小于約1%、小于約O.5%、小于約O.1%、小于約O.05%、小于約O.01%的濃度存在時，含有四環(huán)素的制劑的粘度為樣品制劑的粘度的兩倍。在一個或多個實(shí)施方案中，凝膠的粘度高于約lOOOOcPs;或在約IOOOcPs和約lOOOOOcPs之間；或在約5000cPs和約50000cPs之間；或在約lOOOOcPs和約30000cPs之間。在一個或多個實(shí)施方案中，組合物的粘度的增加為至少約100%，載體的粘度為小于約12，OOOcPs;或小于約8，OOOcPs;或小于約2，OOOcPs。在一個或多個實(shí)施方案中，載體的粘度大于約1，OOOcPs;或大于約1，300cPs;或大于約1，500cPs;或大于約1，800cPs或大于約2000cPs。在一個或多個實(shí)施方案中，載體的粘度大于約150cPs;或大于約300cPs，或大于約500cPs或大于約800cPs。在一個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約50%和約100%之間。在ー個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約100%和約500%之間。在一個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約500%和約1000%之間。在一個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約1000%和約1500%之間。在一個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約1500%和約2000%之間。在ー個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約2000%和約2500%之間。在一個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約50%和約3000%之間。在一個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約150%和約1000%之間。在一個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約1000%和約2500%之間。在ー個或多個實(shí)施方案中，粘度的改變在約100%和約2500%之間；在約100%和約1500%之間；或在約100%和約2000%之間;或在約100%和約1500%之間;或在約100%和約1000%之間。凝膠組合物具有穩(wěn)定四環(huán)素抗生素和防止其降解的獨(dú)特性質(zhì)。例如，當(dāng)將含有約83%疏水油、約4.5%蠟、約6%脂肪醇和5%脂肪酸和約1%微粉化鹽酸ニ甲胺四環(huán)素的凝膠施用至新取下并且濕潤的皮膚并在陪替氏培養(yǎng)皿(Petridish)中保存時，在空氣和光下暴露6小時，產(chǎn)品保持基本上穩(wěn)定。此外，甚至當(dāng)含1%ニ甲胺四環(huán)素的疏水凝膠的樣品施用至皮膚并直接暴露在陽光下兩天時，如通過皮膚顔色的保持所示，也不存在明顯降解。作為四環(huán)素抗生素，特別是ニ甲胺四環(huán)素，已知對空氣、水合光的降解敏感，該保護(hù)作用是獨(dú)特的。在另外的觀察中，在ニ甲胺四環(huán)素免受環(huán)境因素(濕、光和空氣)的影響時，如本文進(jìn)ー步例舉的在體外弗朗茨細(xì)胞模型、抗菌試驗?zāi)Ｐ秃涂寡啄Ｐ椭衅湎蚱つw的有效釋放所表明的那樣，其沒有受到阻礙或緊密地包封(encapsulated)。泡沫本領(lǐng)域技術(shù)人員期望應(yīng)當(dāng)需要表面活性劑以便促進(jìn)泡沫的產(chǎn)生。然而，令人驚訝地是，當(dāng)將如上所述的包括(a)至少ー種疏水油、(b)至少ー種粘度改性劑和(C)四環(huán)素抗生素的凝膠組合物引入用氣溶膠閥關(guān)閉并用噴射劑加壓的氣溶膠罐時，其產(chǎn)生易碎泡沫，即從容器分散時穩(wěn)定，然而在施加溫和剪切力時易于破碎和擴(kuò)散的泡沫。在凝膠的情況下，泡沫易于吸收至應(yīng)用部位如皮膚，幾分鐘后表面看上去并感覺不到任何油性或油膩。發(fā)泡噴射劑適合的噴射劑的實(shí)例包括壓縮氣體、揮發(fā)性烴如丁烷、丙烷、異丁烷和氟碳?xì)怏w，或其混合物。在實(shí)施方案中，噴射劑為疏水的，并且其與組合物中的油可混合。在某些實(shí)施方案中，不同于作為非臭氧消除的噴射劑的含氯氟烴(CFC)，氟烴噴射劑在非可燃的發(fā)泡組合物的生產(chǎn)中特別有用。此類噴射劑包括，但不限于不含有氯原子的氫氟烴(HFC)噴射劑，就其本身而論，完全不用擔(dān)心由含氯氟烴或其他氯化烴造成的平流層臭氧破壞。根據(jù)本發(fā)明該方面的示例性非可燃噴射劑包括由DuPont制造的噴射劑，注冊商標(biāo)為Dymel，例如1，1，1，2四氟こ烷(Dymel134)和1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷(Dymel227)、1，Iニ氟こ烷(Dymel152)和I,I,I,3,3,3六氟丙燒。HFC具有O.00的臭氧消耗潛能值(OzoneDepletionPotential),因此，允許其用作氣溶膠制品的噴射劑。然而,在另外的實(shí)施方案中，噴射劑為自身發(fā)泡的噴射劑，即，具有小于治療靶點(diǎn)(如皮膚)的溫度的沸點(diǎn)的揮發(fā)性液體。后發(fā)泡噴射劑的實(shí)例為異戊烷(bp=26°C)。在實(shí)施方案中，除噴射劑以外的組合物與噴射劑的比為約100I至約10025之間，或約1003至約10030之間，或約1005至約10020之間或約1008至約10016之間，或約10020至約10050之間。在一個或多個實(shí)施方案中，通過使用例如閥上袋(abagonvalve,B0V)或罐式氣溶膠系統(tǒng)中的罐，用與制劑分離的噴射劑可消除或有助于消除泡沫制劑。BOV系統(tǒng)由氣溶膠閥和焊接袋組成。使用BOV系統(tǒng)，將壓縮氣體或其他噴射劑引入至袋外部的氣溶膠罐，并充當(dāng)袋內(nèi)部產(chǎn)品的噴射劑。使用此系統(tǒng)使其可以減少制劑中噴射劑的量，但仍能夠從具有期望質(zhì)量的泡沫的容器中排出。所以借助實(shí)施例，袋中的噴射劑的濃度在約1%至3%之間；或在約2%至4%之間；在約3%至5%之間(制劑與噴射劑的比分別為100:I至100:3;1002至1004；1003至5)。泡沫性質(zhì)根據(jù)本文一個或多個實(shí)施方案制造的發(fā)泡組合物非常易于使用。當(dāng)應(yīng)用到哺乳動物(即，人類或動物)的疼痛體表吋，發(fā)泡組合物為泡沫狀態(tài)，允許自由施用而不溢出。在進(jìn)ー步施加機(jī)械カ后，例如，通過在體表上摩擦組合物，其在表面自由擴(kuò)散并快速吸收。在一個或多個實(shí)施方案中，發(fā)泡組合物為單ー相溶液。在一個或多個實(shí)施方案中，發(fā)泡組合物基本上為單一向溶液。在某些情況中，活性劑為不溶且作為均質(zhì)懸浮液存在吋，制劑是渾池(turbid)或混池的(cloudy)。在一個或多個實(shí)施方案中，泡沫組合物在環(huán)境溫度下具有至少一年、或至少兩年的可接受的保存期限?；瘖y品或醫(yī)藥用途的產(chǎn)品特性為長期穩(wěn)定性。噴射劑(其為低分子量烴或HFC的混合物)傾向于損害穩(wěn)定性。本文的發(fā)泡組合物令人驚訝地甚至在不存在表面活性劑下穩(wěn)定。隨著加速的穩(wěn)定性研究，它們證實(shí)期望的結(jié)構(gòu)；它們形成在與表面接觸時不會立即破碎的微小氣泡結(jié)構(gòu)。它們易于在治療面上擴(kuò)散并快速吸收。所述組合物還應(yīng)自由流動，允許其流過容器，例如氣溶膠容器的ロ，并產(chǎn)生可接受的泡沫。包含大量半固體疏水油，例如白礦脂，作為乳液油相的主要成分的組合物，將可以顯示高粘度和弱流動性，并可為發(fā)泡組合物的不適合的候選。因此，在一個或多個實(shí)施方案中，半固體疏水油為組合物的輔助組分，例如為小于發(fā)泡組合物的約25重量％、小于約20重量％、小于約15重量％、小于約10重量％、小于約5重量％存在。在其他實(shí)施方案中，由于噴射劑的溶劑作用使制劑稀釋井能夠流動，或者在制劑作為凝膠或軟膏而存在吋，或者當(dāng)添加溶劑如苯甲酸烷基酯以減少粘度時，它們可以較高的量存在。泡沫質(zhì)量泡沫質(zhì)量可如下分級E級(優(yōu))外觀非常豐富和乳脂狀，不顯示任何氣泡結(jié)構(gòu)或顯示非常細(xì)微(微小)的氣泡結(jié)構(gòu)；不快速變?nèi)?dull);在皮膚上擴(kuò)散時，泡沫保留乳脂性，看上去并不濕。G級(良好)外觀豐富和乳脂狀，非常小的氣泡大小，比優(yōu)的泡沫更快地“變?nèi)酢保谄つw上擴(kuò)散時泡沫保留乳脂性，不變濕。FG級(一般好)可見適度量乳脂，可見氣泡結(jié)構(gòu)；在皮膚上擴(kuò)散時產(chǎn)品迅速變?nèi)?，并且外觀粘度變得有點(diǎn)低。F級(一般)可見非常少的乳脂，比“一般好”的泡沫大的氣泡結(jié)構(gòu)，在皮膚上擴(kuò)散時外觀變薄變濕。P級(差)未見乳脂，大氣泡結(jié)構(gòu)，當(dāng)在皮膚上擴(kuò)散時外觀變得非常薄且濕。VP級(非常差)干燥泡沫，大的非常弱的氣泡，難以在皮膚上擴(kuò)散。當(dāng)從氣溶膠容器釋放時，可局部施用的泡沫典型地為E或G級質(zhì)量。較小的氣泡說明泡沫更穩(wěn)定，其在從容器放出時不立即自發(fā)塌縮。較細(xì)的泡沫結(jié)構(gòu)看上去和感覺上更光滑，因而增加了其可用性和吸引力。泡沫密度泡沫的另ー性質(zhì)為當(dāng)從氣溶膠罐釋放時測量的比重或密度。典型地，泡沫具有小于O.5g/mL;或小于O.3g/mL;或小于O.2g/mL;或小于O.lg/mL的比重,根據(jù)它們的組成以及噴射劑的濃度。在一個或多個實(shí)施方案中，泡沫密度約小于O.3g/mL。搖動性“搖動性”是指組合物包含一定或足夠的流動性從而允許組合物在搖動時混合或重新混合。即，其具有流體或半流體性質(zhì)。在試驗部分進(jìn)ー步描述搖動性。在ー個或多個特定限制的實(shí)施方案中，制劑搖動性較差，但仍然是可流動的。易碎性/塌縮時間(collapsetime)泡沫的另外方面為易碎性。從容器中產(chǎn)生的泡沫的穩(wěn)定性與易碎性之間的平衡非常微妙一方面泡沫應(yīng)優(yōu)選不“快速破碎”，即，其從加壓容器中釋放時應(yīng)為穩(wěn)定的并且作為暴露于皮膚溫度的結(jié)果不破碎；另一方面，其應(yīng)為“易碎的”，即，在施加溫和剪切力時其應(yīng)易于擴(kuò)散、分解并吸收至皮膚或膜中。易碎泡沫是熱穩(wěn)定的，但在剪切力下破碎。泡沫的剪切力易碎性相對于熱誘導(dǎo)的易碎性是明顯的優(yōu)點(diǎn)。熱敏泡沫可在暴露于皮膚溫度時立即開始塌縮，因此不能施用到手上及隨后再遞送至疼痛部位。泡沫的塌縮時間表示其溫敏趨向性及其至少在短期內(nèi)穩(wěn)定的能力，從而允許使用者有足夠的時間來將泡沫處理和施用于靶區(qū)域，而無需匆忙地或擔(dān)心其可能快速塌縮、液化或消失，作為熱敏性指標(biāo)的塌縮時間通過分散給定量的泡沫并連續(xù)拍攝其在36°C下的溫育期間隨時間的外觀來測定。可通過在約37°C的正常體溫下在體表如手指上施用泡沫樣品來測量簡單塌縮時間(Simplecollapsetime)。油可引起泡沫不耐熱井“快速破碎”。然而，在本文的某些實(shí)施方案中，盡管存在高油含量，但相當(dāng)意外地，泡沫基本上是熱穩(wěn)定的?！盎旧蠠岱€(wěn)定”是指在約35至37°C下施用到溫?zé)崞つw或體表時泡沫在約30秒內(nèi)不塌縮。因此，在一個或多個實(shí)施方案中，泡沫的簡單塌縮時間大于約30秒或大于約I分鐘或大于約兩分鐘。在一個或多個限制的實(shí)施方案中，簡單塌縮時間可為稍小于30秒，但不小于約20秒。在一個或另外或任選的實(shí)施方案中，通過將泡沫樣品引入36°C下的溫育器來測量塌縮時間，泡沫的塌縮時間大于30秒或大于約I分鐘或大于約兩分鐘。水活性(wateractivity)本文所使用的術(shù)語“水活性”，活性表示物質(zhì)的吸濕性；或物質(zhì)從其周圍吸收水分的趨向性。微生物需要水分來生長和繁殖，此類水需求是物質(zhì)水活性方面最好的定義。溶液的水活性表示為Aw=P/Po，其中P為溶液的水蒸汽壓，Po為相同溫度下純水的蒸汽壓。姆個微生物具有限定的Aw,在其以下將不會生長；例如，對于鏈球菌(Streptococci)、克雷伯氏桿菌屬物種(Klebsiellaspp)、大腸桿菌(Escherichiacoli)、產(chǎn)氣夾膜梭桿菌(Clostridiumperfringens)和假單胞菌屬物種(Pseudomonasspp),Aw值為0.95。金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)為最具耐性的,可在Aw低至0.86下繁埴,真菌可在Aw至少0.7下存活。在一個或多個實(shí)施方案中，凝膠和泡沫組合物中疏水油濃度足以提供選自(I)約0.8至約0.9;(2)約0.7至約0.8;和(3)小于約0.7的范圍內(nèi)的Aw值。通過在加壓包裝中遞送制劑不允許被制劑所吸收的濕度，因此，不能破壞組合物的無水特性。四環(huán)素根據(jù)本發(fā)明首要的活性劑為四環(huán)素化合物(本文中為“四環(huán)素”或“四環(huán)素類”)或在堿中基本上穩(wěn)定的其藥物學(xué)可接受鹽或水合物。四環(huán)素類的特征在于由四個線性融合的六元碳環(huán)組成的碳骨架(八氫并四苯-2-羧酰胺骨架)。它們被定義為“具有八氫并四苯-2-羧酰胺骨架的聚酮的亞類”。它們統(tǒng)稱為“多環(huán)并四苯羧酰胺”。四環(huán)素的非限制性實(shí)例包括天然產(chǎn)生的四環(huán)素、氯四環(huán)(Chlortetracycline)、土霉素和去甲金霉素、半合成強(qiáng)カ霉素、賴氨甲四環(huán)素、甲基氯環(huán)素、甲烯土霉素、ニ甲胺四環(huán)素、吡甲四環(huán)素、金霉素和替加四環(huán)素。四環(huán)素可以以游離堿形式、水合物形式、鹽形式或配合物形式存在。例如，ニ甲胺四環(huán)素可以以堿形式，以及水合物或鹽酸鹽而存在。顯而易見地，各種四環(huán)素類具有不同的親水/疏水特性。例如，LogKp(pH7.O下的分布常數(shù)的Log;緩沖液/CHCl3)為I.91，是指其為高度親水的。強(qiáng)カ霉素的LogKp為0.2;ニ甲胺四環(huán)素的LogKp為-I.6，這表示該化合物的疏水特性(參見LeiveL等人，“TetracyclinesofvarioushydrophobicitiesasaprooeforpermeabilityofEscherichiacolioutermembrane，，，AntimicrobialAgentsandしhemotherapy1984:25,539-544)。在任何四環(huán)素化合物適合作為根據(jù)本發(fā)明的活性劑的同吋，優(yōu)選更加疏水的四環(huán)素化合物。因此，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，選擇具有LogKp等于或小于約0.2的活性剤。在實(shí)施方案中，由于在碳5、6和7位不包括任何羥基的事實(shí)，四環(huán)素抗生素為疏水的。在某些實(shí)施方案中，四環(huán)素選自由強(qiáng)カ霉素和ニ甲胺四環(huán)素組成的組；在某些實(shí)施方案中，四環(huán)素為ニ甲胺四環(huán)素。根據(jù)本發(fā)明，四環(huán)素基于發(fā)泡組合物的重量以約O.001%至約10%范圍內(nèi)的量；或以約O.025%至約6%范圍內(nèi)的量；或以約O.1%至約3%范圍內(nèi)的量使用。根據(jù)本發(fā)明的四環(huán)素不溶或部分可溶于全部組合物中，其全部或部分懸浮。已知每ー化學(xué)化合物在不同溶劑或組合物中具有不同的溶解度，因此不可能提供不溶或部分可溶或懸浮在組合物中的化合物的總清單。然而，如本文所例舉的，任何四環(huán)素活性劑作為如果視覺或顯微鏡觀察顯示油質(zhì)組合物中此類活性劑的晶體或顆粒的不溶或部分可溶或懸浮的都是適合的。在另外的實(shí)施方案中，四環(huán)素的濃度由其抑制離體(ex-vivo)人類皮膚模型中調(diào)亡發(fā)生的能力所確定；或由其抑制離體人類皮膚模型中促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生的能力所確定。在可選的實(shí)施方案中，當(dāng)使用人類或豬的皮膚在弗朗茨細(xì)胞的體外模型中試驗吋，四環(huán)素的濃度高于產(chǎn)生皮內(nèi)遞送的足夠濃度四環(huán)素的最低濃度。疏水油術(shù)語“疏水油”涉及在環(huán)境溫度下在蒸餾水中具有每IOOmL小于約lgm、或每IOOmL小于約O.5gm、或姆IOOmL小于約O.Igm的溶解度的材料。疏水油在環(huán)境溫度(室溫)下，例如約20至30°C為液體。在實(shí)施方案中，局部治療的組合物包括至少ー種疏水油，所述疏水油選自由礦物油、烴油、酷油、甘油三酯油、植物來源的油、動物來源的油、不飽和或多不飽和油、甘油ニ酷、PPG烷基醚、和硅油組成的組。如本文所例舉的，已發(fā)現(xiàn)，以上列出疏水油的組的每一組分均與疏水四環(huán)素,如ニ甲胺四環(huán)素和強(qiáng)カ霉素相客。烴油的非限制性實(shí)例包括礦物油、液體石蠟、異鏈烷烴、聚α烯烴、聚烯烴、聚異丁烯、合成異烷烴、異十六烷和異十二烷。酯油的非限制性實(shí)例包括苯甲酸烷基酯、辛酸烷基酯、苯甲酸C12-C15烷基酯、辛酸C12-C15烷基酷、山崳酸二十烷酯、丙酸二十烷酯、月桂酸芐酷、肉豆蘧酸芐酷、棕櫚酸芐酷、雙(辛基十二烷基硬脂酰)ニ聚ニ亞油酸酷、肉豆蘧酸丁酷、硬脂酸丁酷、鯨蠟硬脂醇こ基己酸酷、鯨蠟硬脂醇異壬酸酷、こ酸十六烷酯、こ基己酸十六烷酯、乳酸十六烷酯、肉豆蓮酸十六烷酯、辛酸十六烷酯、棕櫚酸十六烷酯、蓖麻酸十六烷酯、油酸癸酷、ニ甘醇ニこ基己酸酷、ニ甘醇ニ辛酸酷、ニ甘醇ニ異壬酸酷、ニ甘醇ニ異壬酸酷、ニこ基己酸酷、己ニ酸ニこ基己酷、蘋果酸ニこ基己酷、琥珀酸ニこ基己酷、己ニ酸ニ異丙酯、ニ聚酸ニ異丙酷、癸ニ酸ニ異丙酯、ニ異硬脂醇ニ聚ニ亞油酸酷、ニ異硬脂醇富馬酸酷、蘋果酸ニ辛酷、癸ニ酸ニ辛酷、油酸十二烷基酯、棕櫚酸こ基己基酷、羊毛脂酸的酯衍生物、椰油酸こ基己酷、こ基己酸こ基己酷、羥基硬脂酸こ基己酷、異壬酸こ基己酷、棕櫚酸こ基己酷、壬酸こ基己酷、硬脂酸こ基己酷、硬脂酸十六烷基酯、月桂酸己酷、月桂酸異戊酯、異十六烷基山崳酸異十六烷基酯、羊毛脂酸異十六烷基酯、棕櫚酸異十六烷基酯、硬脂酸異十六烷基酯、水楊酸異十六烷基酯、硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酰硬脂酸異十六烷基酯、辛酸異十六烷基十八烷基酯(isocetearyloctanoate)、こ基己酸異癸酯、異壬酸異癸酯、油酸異癸酯、異壬酸異壬酷、油酸異癸酯、癸酸異己酯、辛酸異壬酯、異硬脂酸異丙酯、羊毛脂酸異丙酯(isopropyllanolate)、月桂酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酷、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酷、山箭酸異十八燒基酯、朽1檬酸異十八燒基酷、芥酸異十八燒基酯(isostearylerucate)、甘醇酸異十八烷基酯、異壬酸異十八烷基酯、異硬脂酸異十八烷基酯、乳酸異十八烷基酯、亞油酸異十八烷基酯、亞麻酸異十八烷基酯、蘋果酸異十八烷基脂、新戊酸異十八烷基酯、棕櫚酸異十八烷基酯、水楊酸異十八烷基酯、酒石酸異十八烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、乳酸月桂酷、乳酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、新戊酸肉豆蘧酯、丙酸肉豆蘧酷、肉豆蘧酸辛基十二醇酯、新戊ニ醇ニ癸酸酷、辛基十二醇、硬脂酸辛酷、棕櫚酸辛酷、山崳酸辛基十二醇酯、羥基硬脂酸辛基十二醇酯、肉豆蘧酸辛基十二醇酯、硬脂酰硬脂酸辛基十二醇酯、油基芥酸酯(oleylerucate)、油基乳酸酷、油基油酸酷、肉豆蘧酸丙酯、丙ニ醇單肉豆蘧醚こ酸酷、丙ニ醇ニ癸酸酷、丙ニ醇ニ辛酸酷、丙ニ醇ニ辛酸酷、馬來酸化大豆油、癸酸十八燒基酯、庚酸十八燒基酯、丙酸十八燒基酯、こ酸生育酹酯(tocopherylacetate)、亞油酸生育酚酯、油酸甘油酷、こ基己酸十三烷基酯、異壬酸十三烷基酯、檸檬酸三異十六烷基酷。甘油三酯和植物來源的油的非限制性實(shí)例包括亞歷山大月桂樹油、鱷梨油、杏子油(apricotstoneoil)、大麥油、琉璃苣籽油、金蓋花油、金蓋花堅果樹油、芥花油、辛酸/癸酸甘油三酯蓖麻油、椰子油、玉米油、棉油、棉籽油、月見草油、亞麻油、花生油、棒子油、甘油聚醚三こ酸酯(glycerethtriacetate)、甘油三庚酸酯、甘油三辛酸酷、^^一酸甘油三酯(glyceryltriundecanoate)、大麻籽油、荷荷巴油、苜猜油、玉米胚油、髓油(marrowoil)、小米油、新戊ニ醇ニ辛酸酷/ニ癸酸酷、橄欖油、棕櫚油、西番蓮油、季戊四醇四硬脂酸酷、罌粟油、蓖麻酸丙ニ醇酯、菜籽油、黒麥油、紅花油、芝麻油、牛油樹脂、豆油(soyaoil)、大豆油、甜杏仁油、葵花油、蒜芥油、丁香油、茶樹油、核桃油、小麥胚甘油酷、小麥胚油。PPG烷基醚的非限制性實(shí)例包括PPG-2丁醚、PPG-4丁醚、PPG-5丁醚、PPG-9丁醚、PPG-12丁醚、PPG-14丁醚、PPG-15丁醚、PPG-15十八烷基醚、PPG-16丁醚、PPG-17丁醚、PPG-18丁醚、PPG-20丁醚、PPG-22丁醚、PPG-24丁醚、PPG-26丁醚、PPG-30丁醚、PPG-33丁醚、PPG-40丁醚、PPG-52丁醚、PPG-53丁醚、PPG-10十六烷基醚、PPG-28十六烷基醚、PPG-30十六烷基醚、PPG-50十六烷基醚、PPG-30異十六烷基醚、PPG-4月桂醚、PPG-7月桂醚、PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-3肉豆蘧醚、PPG-4肉豆蘧醚、PPG-10油基醚、PPG-20油基醚、PPG-23油基醚、PPG-30油基醚、PPG-37油基醚、PPG-40丁醚、PPG-50油基醚、PPG-II十八烷基醚。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的PPG烷基醚包括PPG-15十八烷基醚、PPG-2丁基醚和PPG-9-13丁基醚。動物來源的油的非限制性實(shí)例包括鯡魚油、鱈魚肝油和鮭魚油。硅油的非限制性實(shí)例包括環(huán)甲基硅酮、ニ甲基聚硅氧烷、聚ニ甲基硅氧烷、環(huán)氧改性的硅油、脂肪酸改性的硅油、氟基改性的硅油、甲基苯基聚硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷和聚醚基改性的硅油。粘度改性劑本發(fā)明的背景下的粘度改性劑為當(dāng)添加到疏水油時促進(jìn)以易碎油凝膠或易碎油泡沫形式的疏水易碎載體的產(chǎn)生的試劑。術(shù)語“易碎”是指油凝膠或泡沫的獨(dú)特性質(zhì)，其中所述油凝膠或泡沫在從容器分散時是穩(wěn)定的，但在施加溫和剪切力時易于破碎和擴(kuò)散。至少ー種粘度改性劑選自由脂肪醇、脂肪酸和蠟組成的組，其中所述脂肪醇和/或脂肪酸在它們的碳骨架中具有至少12個碳原子。脂肪醇和脂肪酸優(yōu)選地，脂肪醇和/或脂肪酸和/或蠟在環(huán)境溫度下為固體。在某些實(shí)施方案中，脂肪醇和/或脂肪酸和/或蠟或其混合物具有大于約40°C的熔點(diǎn)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，脂肪醇選自由月桂醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、二十烷醇、二十ニ烷醇、二十四烷醇、二十六烷醇、二十八烷醇、三十烷醇、三十四烷醇組成的組。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，脂肪酸選自由十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十ニ烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、三十烷酸、三十ニ烷酸、三十三烷酸、三十四烷酸和三十五烷酸組成的組。在某些實(shí)施方案中，所述脂肪醇或所述脂肪酸的碳鏈被羥基取代；在另外的實(shí)施方案中，所述脂肪酸為12-羥基硬脂酸。蠟可用作部分粘度改性劑的蠟包括植物蠟(plantwax)，如巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、小冠巴西棕櫚蠟、甘蔗蠟、藤蔓蠟和荷荷巴油；動物蠟，如蜂蠟；石油衍生蠟，包括作為飽和正和異烷烴、環(huán)烷烴以及烷基-和環(huán)烷烴基-取代的芳族化合物的混合物的固體石蠟；和聚こ烯及相關(guān)衍生物。在實(shí)施方案中，臘選自由以下組成的組蔬菜臘(vegetablewax)、蜂臘、中國臘、棉花臘、楊梅臘(bayberrywax)、小燭樹臘、巴西棕櫚臘、蓖麻臘、古巴棕櫚臘、梧牙草臘、杉木臘(firwax)、亞麻臘、花臘、脂肪臘、日本臘、砂臘(sandywax)、羊毛脂臘、小冠巴西棕櫚臘、棕櫚臘、米糠臘、米油臘、紫膠臘、豆臘(soywax)、甘鹿臘、肉豆蘧臘(ucuhubawax)、氫化油、氫化蓖麻油、氫化棉籽油或氫化荷荷巴油、貂蠟、褐煤蠟、地蠟、PEG-6蜂蠟、瑞佐(rezo)臘、廢麥芽柏臘(spentgrainwax)、硬脂基ニ甲基娃氧燒、固體石臘、石臘58_62°C蠟、石蠟51-53°C蠟、石蠟42-44°C蠟、合成礦蠟、費(fèi)-托蠟、多洛克森(duiOxon)蠟或聚麥克恩(polymekon)臘、合成婚、阿爾巴瑟(albacer)臘、艾特蘭西(atlasene)臘、BASF臘、卡迪斯(cardis)臘、神經(jīng)酰胺(ceramid)、糖臘(glycolwax)、柔印臘(flexowax)或卩惡唑啉臘以及如“TheCompleteTechnologyBookonWaxandPolishes,Publisher:AsiaPacificBusinessPressInc.，2006”中所述的其他臘。脂肪醇、脂肪酸和蠟的混合物應(yīng)理解，需要至少ー種粘度改性劑，但預(yù)期大于ー種粘度改性劑的組合。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選兩種粘度改性劑的組合。在某些實(shí)施方案中，粘度改性劑組合包含至少ー種脂肪醇和至少ー種脂肪酸；或至少ー種脂肪醇和至少ー種蠟；或至少ー種脂肪酸和至少ー種蠟；或至少ー種脂肪醇、至少ー種脂肪酸和至少ー種蠟。在一個或多個實(shí)施方案中，脂肪醇與脂肪酸之比或脂肪醇與蠟之比的范圍為約100I至約I:100;或約90I至約I:45;或約80I至約I:40;或約70:I至約I:35;或約60I至約I:30;或約50I至約I:25;或約40I至約I:20;或約30I至約I:15;或約20I至約I:10;或約15I至約I:5;或約10I至約I:I;或在如I:20至20I或優(yōu)選從I:10至10I、或I:4至4:I、或2:3或3:2之間的任何范圍。在某些實(shí)施方案中，粘度改性劑的總濃度可為約O.I重量％至約40重量％;或約O.4重量％至約18重量％;或約I重量％至約12重量％。在某些其他實(shí)施方案中，組合物包括來自兩種類型的粘度改性劑(例如，至少ー種脂肪醇和至少ー種脂肪酸；或至少ー種脂肪醇和至少ー種蠟；或至少ー種脂肪酸和至少一種蠟)；各類的濃度分別在以下任一范圍內(nèi)⑴約O.1%和約1%之間、(ii)約1%和約5%之間、(iii)約5%和約10%之間或(iv)約10%和約20%之間。另外的活性劑由于可用四環(huán)素治療的病癥通常與另外的病癥，如由其他微生物(除細(xì)菌以外)引起的炎癥和感染相關(guān)，所以適用于下述紊亂或基本上在同一患者中發(fā)生的其他紊亂的治療的四環(huán)素和另外的活性劑的組合對于患者病癥的同時治療是有用的。適合的活性劑包括但不限于活性草本提取物、殺螨劑(acaricides)、老年斑和角質(zhì)去除劑、過敏原、α-羥基酸、鎮(zhèn)痛劑、雄性激素、抗痤瘡劑、抗過敏劑、抗衰老劑、抗菌齊U、抗生素、抗灼燒劑(antiburnagent)、抗癌劑、去屑劑、抗抑郁劑、抗皮炎劑、消水腫劑、抗真菌劑(antifungalagent)、抗組胺劑、抗螺蟲劑(antihelminth)、抗角化過度劑、抗感染劑、抗炎劑、抗刺激剤、降血脂劑、抗微生物劑、抗霉菌劑、抗氧化劑、抗寄生蟲劑、抗增殖劑、止癢劑、抗銀屑病劑、抗紅斑痤瘡劑、抗皮脂溢劑、防腐劑、防膨脹劑、抗病毒劑、抗疣齊U、抗皺劑、抗酵母劑、收斂劑、羥基酸、過氧化苯甲酰、局部心血管劑、化療劑、皮質(zhì)類固醇、免疫原性物質(zhì)、ニ羧酸、消毒剤、雌性激素、殺真菌劑(fungicide)、頭發(fā)生長調(diào)節(jié)劑、半抗原、激素、輕基酸、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑(immunoregulatingagent)、免疫調(diào)制劑(immunomodulator)、免疫刺激劑、殺蟲劑、驅(qū)蟲劑、角質(zhì)軟化劑、內(nèi)酰胺、局部麻醉劑、潤滑齊U、遮蔽劑、金屬、金屬氧化物、殺恙蟲藥(mitocide)、神經(jīng)肽、非甾族抗炎劑、氧化劑、滅風(fēng)齊U、肽、農(nóng)藥、蛋白質(zhì)、光動力治療劑、黃體酮、游離基清除劑、加脂劑(refattingagent)、類視黃醇、治愈劑(sanative)、滅擠瘡劑、鎮(zhèn)靜劑、美黑劑、皮膚防護(hù)劑、皮膚增白劑、類固醇、類固醇激素、血管活化劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、維生素、維生素A、維生素A衍生物、維生素B、維生素B衍生物、維生素C、維生素C衍生物、維生素D、維生素D衍生物、維生素D類似物、維生素F、維生素F衍生物、維生素K、維生素K衍生物、傷ロ愈合劑和疣去除劑。不相容的賦形劑和不期望的賦形劑在某些實(shí)施方案中，組合物無礦脂、表面活性剤、質(zhì)子溶劑、某些極性非質(zhì)子溶劑和硅酮增稠劑；在某些實(shí)施方案中，發(fā)泡組合物基本上無此類賦形劑。在本文的背景下，術(shù)語“基本上無”指組合物包含的礦脂、表面活性剤、質(zhì)子溶劑、某些極性非質(zhì)子溶劑和硅酮增稠劑的累積總量小于約0.4%。優(yōu)選地，所述組合物包括的礦脂、表面活性剤、質(zhì)子溶劑、某些極性非質(zhì)子溶劑和硅酮增稠劑累積小于約0.2重量％，更優(yōu)選小于約0.1%。表面活性劑已將表面活性劑依據(jù)其離子特性分成各種亞類，S卩，非離子表面活性剤、陰離子、陽離子、兩性離子、酸堿兩性(amphoteric)和兩親表面活性剤。根據(jù)本發(fā)明，所有種類的表面活性劑都是不期望的，因為(i)發(fā)現(xiàn)它們引起四環(huán)素抗生素的降解；和(ii)已知它們通常擁有刺激潛能。根據(jù)本發(fā)明不期望的非離子表面活性劑類型的非限制性實(shí)例包括(i)聚氧こ烯脫水山梨糖醇酯(聚山梨醇酯)，如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80;(ii)脫水山梨糖醇酯，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯和脫水山梨糖醇單油酸酯；(iii)聚氧こ烯脂肪酸酷，如PEG-8硬脂酸酷、PEG-20硬脂酸酷、PEG-40硬脂酸酷、PEG-100硬脂酸酷、PEG-150雙硬脂酸酷、PEG-8月桂酸酷、PEG-10月桂酸酷、PEG-12月桂酸酷、PEG-20月桂酸酷、PEG-8油酸酷、PEG-9油酸酷、PEG-10油酸酷、PEG-12油酸酷、PEG-15油酸酯和PEG-20油酸酷；(iv)PEG-脂肪酸ニ酷；(v)脂肪醇的聚こニ醇(PEG)醚；(vi)甘油酷，如單硬脂酸甘油酷、單月桂酸甘油酷、單棕櫚酸甘油酯和單油酸甘油酷；(vii)PEG-脂肪酸單和ニ酯混合物；(viii)聚こニ醇脂肪酸酷；(ix)丙ニ醇脂肪酸酷；(X)單和ニ甘油酷；(xi)蔗糖酷(蔗糖與脂肪酸的單酯、ニ酯和三酷)和(xii)聚こニ醇烷基酚。在另外的實(shí)施方案中，術(shù)語“基本上無表面活性剤”指其中粘度改性劑和表面活性劑之比為10:I或5:I之間；或20:I和10:I之間或100I和20I之間的組合物。在本發(fā)明的背景下，當(dāng)脂肪醇、脂肪酸和某些蠟為兩親性時，這些物質(zhì)在發(fā)泡乳液組合物中作為獨(dú)立表面活性劑不是有效的，這是由于它們的乳化能力非常弱并進(jìn)ー步由于它們本身的發(fā)泡能力弱。因此，構(gòu)成本發(fā)明的粘度改性劑的脂肪醇、脂肪酸和某些蠟是不期望的。質(zhì)子溶劑質(zhì)子溶劑，如短鏈醇、ニ醇類和甘油與四環(huán)素類不相容，因而它們是不期望的。非質(zhì)子極性溶劑我們發(fā)現(xiàn)，某些極性非質(zhì)子溶劑與四環(huán)素抗生素類不相客。因此，非質(zhì)子極性溶齊U，如ニ甲基亞砜(DMS0)、ニ甲基甲酰胺(DMF)、こ腈、丙酮、甲基こ基酮、1，4-ニ噁烷和四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、卩比唆、哌唆、ニ甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和I-甲基-2-吡咯烷酮和氮酮(I-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)是不期望的。硅酮增稠劑硅酮增稠劑包括ー種或多種聚硅氧烷衍生組分。此類聚硅氧烷典型地交聯(lián)，并具有類橡膠特性，需要它們在油中，通常在硅油中可溶解。此類硅酮增稠劑的實(shí)例為ST-ElastomerlO(DowCorning),其為高分子量ニ甲基娃氧燒交聯(lián)聚合物(12%)在環(huán)戍娃氧烷(環(huán)甲基硅酮、硅酮溶剤)中的混合物。關(guān)于活性劑在局部施用后的皮膚中的生物利用度，可想象到交聯(lián)共聚物將產(chǎn)生會阻塞皮膚滲透的不滲透膜，因而是不期望的。此外，在易碎泡沫的背景下，已知環(huán)甲基硅酮為消泡劑，因而其以高濃度在易碎疏水組合物中存在是不期望的。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為基本上無弾性體。在ー個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無弾性體。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為基本上無硅酮。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，將藥物載體配制為實(shí)質(zhì)上無娃酮。在一個或多個其他具體實(shí)施方案中，藥物載體配制有小于約30%的硅酮、或小于約25%的硅酮、或小于約20%的硅酮、或小于約15%的硅酮、或小于約10%的娃酮、或小于約7.5%的娃酮、或小于約5%的娃酮、或小于約2%的娃酮、或小于約1%的娃酮、或小于約O.5%的娃酮。礦脂礦脂，也稱為“凡士林”，由于其油膩性質(zhì)因而可能是不利的。已知在施用后其留下油膩和粘膩的感覺并且偶然沾污衣服。因此，根據(jù)本發(fā)明，白礦脂及其他半固體油不是優(yōu)選的疏水油。此外，含有大量半固體疏水油，例如白礦脂，作為乳液油相的主要成分的組合物將可能顯示高粘度和弱流動性，可為發(fā)泡組合物不適當(dāng)?shù)暮蜻x。因此在ー個或多個實(shí)施方案中，半固體疏水油為組合物中的輔助組分，例如以小于疏水性易碎性的組合物的約25重量％、小于約20重量％、小于約15重量％、小于約10重量％、小于約5重量％存在。在其他實(shí)施方案中，已制備含有大于50%的礦脂的制劑，其產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)的泡沫，塌縮時間超過3分鐘。皮膚滲透令人驚訝的是，盡管四環(huán)素類(特別是ニ甲胺四環(huán)素)在中性PH下為疏水是事實(shí)，但它們甚至在O.05%的濃度下也不溶于疏水油。所以，出現(xiàn)了在任何大于O.1%的濃度時多數(shù)四環(huán)素懸浮而不是溶解。盡管直觀地期望局部施用后藥物在皮膚中的生物利用度低，但如體外經(jīng)皮試驗所示，施用后的皮膚中發(fā)現(xiàn)大量四環(huán)素。施用包括1%ニ甲胺四環(huán)素和4%ニ甲胺四環(huán)素的疏水性易碎性的組合物24小時后的皮膚中所發(fā)現(xiàn)的量分別為9.49和43.12μg/cm2。給藥區(qū)(deliveryarea)的皮膚的重量約為IOOmg,這意味著暴露24小時后皮膚中二甲胺四環(huán)素的濃度對于1%制劑約為皮膚的90μg/gr，對于4%制劑約為430μg/gr。根據(jù)文獻(xiàn)，對于ニ甲胺四環(huán)素的最小抑制濃度(MIC)為小于4yg/mL，因此，可總結(jié)為，皮膚中所發(fā)現(xiàn)的濃度是充分的，或者甚至高于治療細(xì)菌皮膚感染所需的濃度。甚至更令人驚訝地是，雖然四環(huán)素很好地滲透入皮膚，但四環(huán)素不透過皮膚。這是本發(fā)明的組合物非常重要的特征，因為在進(jìn)行局部施用時其使全身副反應(yīng)的可能性最小化。在一個或多個實(shí)施方案中，不存在或存在可忽略的經(jīng)皮遞送。在一個或多個實(shí)施方案中，皮膚內(nèi)與經(jīng)皮遞送的比為約或大于100I。這意味著目前ニ甲胺四環(huán)素的疏水載體在藥物皮內(nèi)，而不是經(jīng)皮靶向遞送中是獨(dú)特的。在實(shí)施方案中，當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，疏水性易碎性的組合物中四環(huán)素的濃度高于殺滅皮膚細(xì)菌如葡萄球菌屬(staphylococcus)和鏈球菌屬(streptococcus)菌株所需的四環(huán)素的最低皮內(nèi)濃度。因此，在實(shí)施方案中，其中當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，所述組合物提供高于經(jīng)皮遞送的相對量的皮膚內(nèi)四環(huán)素的量。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，皮膚中四環(huán)素的量與經(jīng)皮遞送的相對量之間的比高于約100;或在100和10之間；或在10和2之間；或者大于I?？咕饔皿w外研究掲示包括1%ニ甲胺四環(huán)素和4%ニ甲胺四環(huán)素的疏水性易碎性的組合物抑制化膿性鏈球菌(streptococcuspyogenes)、綠膿假單胞桿菌(pseudomonasaeruginosa)、金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus),以及金黃色葡萄球菌的耐ニ甲氧基苯青霉素(methicillin)菌株(MRSA)的生長。所述制劑還對抗痤瘡中的病原微生物(,causativemicroorganism),痤瘡內(nèi)酸桿囷(,propionbacteriumacnes)有效。該結(jié)果是預(yù)料之外的，由于ニ甲胺四環(huán)素主要懸浮在組合物中，因此使其預(yù)期的抗菌作用的利用度最小化。包括四環(huán)素的組合物的抗炎和抗凋亡作用當(dāng)炎癥誘發(fā)后治療時該ニ甲胺四環(huán)素的效果是令人驚訝的，如文獻(xiàn)所教導(dǎo)的，“用ニ甲胺四環(huán)素預(yù)治療，而非治療后，顯著減弱単一神經(jīng)病變大鼠中増加的促炎性細(xì)胞因子釋放以及氧化和氮化應(yīng)激(pre-treatment,butnotpost-treatment,withminocyclinemarkedlyattenuatedincreasedpro-mflammatorycytokinesreleaseandoxidativeandnitrosativestressinmononeuropathicrats)。，，(參見，例如PadiSS,KulkarniSK,“Minocyclinepreventsthedevelopmentofneuropathicpain,butnotacutepain:possibleanti-inflammatoryandantioxidantmechanisms，，，EurJPharmacol.2008;601:79-87)。相比之下，當(dāng)ニ甲基四環(huán)素包含在本發(fā)明的疏水性易碎性的組合物中并施用于UV損傷誘導(dǎo)后的皮膚樣品時，通過測量半胱天冬酶(caspase)3活性，其顯著降低凋亡；并提升皮膚細(xì)胞活力。在實(shí)施方案中，通過在離體人皮膚模型中四環(huán)素抑制凋亡發(fā)生的能力；或通過其降低半胱天冬酶3活性的能力或通過其降低促炎性細(xì)胞因子的發(fā)生的能力來確定四環(huán)素的濃度。應(yīng)用領(lǐng)域本公開的疏水易碎四環(huán)素凝膠和泡沫組合物適用于治療任何損傷表面。在ー個或多個實(shí)施方案中，發(fā)泡載體適用于對皮膚、體表、體腔或粘膜表面給藥，例如鼻、ロ、眼、呼吸系統(tǒng)、陰道、尿道或直腸的腔和/或粘膜以及耳道(本文各自可互換地定義為“靶點(diǎn)”)。基于四環(huán)素的抗菌性質(zhì)，加上特定四環(huán)素化合物(如ニ甲胺四環(huán)素和強(qiáng)カ霉素)的抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用可預(yù)期許多病癥。通過選擇適合的四環(huán)素化合物，或四環(huán)素與至少ー種另外的活性劑的組合，本公開的組合物在治療具有各種皮膚科紊亂之一的動物或人類患者中是有用的，所述紊亂包括，但不限于此處以字母排列方式提供的列表膿腫，痤瘡、聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、尋常痤瘡、痤瘡疤痕、急性發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞皮膚病、急性淋巴管炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、禿頭癥、足癬、特應(yīng)性皮炎、細(xì)菌性皮膚感染、脫發(fā)、基底細(xì)胞癌、水皰、腋臭、大皰性類天皰瘡、灼傷、胼胝念珠菌病、癰、蜂窩組織炎、化學(xué)灼傷、水痘、膽脂瘤、膽堿能性蕁麻疹、日光的慢性效應(yīng)、唇皰疹、寒冷性蕁麻疹、粉刺、雞眼、匐行疹、皮膚膿瘡、皮膚幼蟲移行癥、膚蛆病、黑斑、寄生蟲妄想癥、痛性脂肪病、皮炎、皰疹樣皮炎、皮膚疼痛、皮膚炎癥、皮膚劃痕現(xiàn)象、皮膚真菌病、藥疹和藥物反應(yīng)、汗皰、外胚層發(fā)育不良、濕疹、深膿皰、表皮囊腫、表皮壞死、丹毒、丹毒、紅斑、剝落性皮炎、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、毛囊炎、真菌指甲感染、真菌皮膚感染、癤、壞疽、生殖器皰疹、環(huán)狀肉芽腫、頭虱、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、毛囊炎、多毛癥、多汗癥、少汗癥、魚鱗癬、膿皰病、炎性痤瘡、嵌甲、擦爛、刺激性接觸性皮炎、缺血性壞死、瘙癢、股癬、卡波西肉瘤、毛發(fā)角化病、慢性單純性苔癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)炎、淋巴管炎、惡性黑色素瘤、肥大細(xì)胞增多癥、麻疹、黑色素瘤、黑色素瘤、汗疹、痣、觸染性軟疣、MRSA、壞死性皮下感染、壞死性筋膜炎、壞死性肌炎、結(jié)節(jié)狀丘疹膿皰型粉刺、非炎性粉刺、錢幣狀皮炎、口腔皰疹、脂膜炎、類銀屑病、甲溝炎、寄生性皮膚感染、天皰瘡、光過敏、光損傷、光刺激、光敏感、丘疹、虱病、ロ周皮炎、面皰、玫瑰糠疹、苔癬樣糠疹、玫瑰糠疹、毛發(fā)紅糠疹、接觸毒漆引起的皮疹、術(shù)后或外科術(shù)后皮膚病、壓迫性潰瘍、壓迫性蕁麻疹、瘙癢癥、須部假性毛囊炎、牛皮癬、PUPPP、紫癜、膿皰、膿性肉芽腫、疹、癬菌病、紅斑痤瘡、玫瑰疹、風(fēng)疹、疥瘡、皮膚燙傷綜合征、傷疤、硬皮病、皮脂囊腫、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、帯狀皰疹、皮膚老化、皮膚癌、皮膚瘤、皮膚贅生物、皮疹、皮膚潰瘍、鱗狀細(xì)胞癌、金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征、停滯性皮炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征、曬傷、太陽斑、熱灼傷、體癬、股癬、腳癬、花斑癬、中毒性表皮壞死松解癥、皮膚外傷或損傷、水痘帯狀皰疹病毒、維生素D缺乏、病毒性皮膚感染、白癜風(fēng)、疣、水性蕁麻疹、皺紋、干燥癥、酵母皮膚感染和帯狀皰疹。同樣地，本公開的凝膠或泡沫組合物適用于治療體腔或粘膜表面，例如鼻、嘴、眼、耳、呼吸系統(tǒng)、陰道、尿道或直腸的表面和/或粘膜的紊亂。此類病癥的非限制性實(shí)例包括衣原體感染、淋病感染、こ型肝炎、皰疹、HIV/AIDS、人乳頭瘤病毒(HPV)、生殖器疣、細(xì)菌性陰道炎、念珠菌病、軟下疳、腹股溝肉芽腫、性病淋巴肉芽腫、粘膿性宮頸炎(MPC)、觸染性軟疣、非淋病性尿道炎(NGU)、滴蟲病、外陰紊亂、外陰痛、外陰疼痛、酵母感染、外陰萎縮、外陰上皮內(nèi)瘤樣病變(VIN)、接觸性皮炎、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、卵巣炎、生殖器癌、子宮頸癌、外陰癌、陰道癌、陰道干燥、性交困難、肛門和直腸疾病、肛門膿瘡/瘺管、肛門癌、肛裂、肛門疣、克羅恩氏病、痔瘡、肛門瘙癢、肛門瘙癢癥、大便失禁、便秘、結(jié)腸和直腸息肉。在一個或多個實(shí)施方案中，疏水易碎凝膠對于眼內(nèi)給藥特別有用。與通常的眼用軟膏在眼睛上產(chǎn)生油膩膜并使視覺模糊不同，首次眨眼后凝膠便液化，并將在眼表面上擴(kuò)散?；谒沫h(huán)素的抗菌性質(zhì)，加上特定四環(huán)素化合物(如ニ甲胺四環(huán)素和強(qiáng)カ霉素)的抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用可預(yù)期的眼部病癥可根據(jù)它們的癥狀以非限制形式分類如下眼布血絲、眼痛或光敏感、視カ模糊、視覺喪失、視覺障礙-飛蚊癥、閃光、失真、光暈等、癢/灼燒、流淚/流膿、感覺眼內(nèi)有異物、眼瞼問題、復(fù)視。相關(guān)病癥的實(shí)例包括黃斑變性、老化相關(guān)的黃斑變性、“干”黃斑變性和“濕”黃斑變性，它們與光損傷和凋亡相關(guān)，與凋亡相關(guān)的白內(nèi)障，青光眼、開角型青光眼、閉角型青光眼(與視神經(jīng)死亡和凋亡相關(guān))，視網(wǎng)膜病、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病(凋亡)，黃斑水腫(炎癥)，結(jié)膜炎、葡萄膜炎和沙眼(感染)。可通過本發(fā)明的疏水易碎四環(huán)素組合物治療的眼部病癥；或其并發(fā)癥可由所述組合物治療的此類病癥的非限制性實(shí)例，以其字母順序提供于此過敏、眼瞼炎、白內(nèi)障、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、色覺問題、角膜擦傷、角膜水腫、角膜潰瘍、結(jié)膜炎、隱形眼鏡并發(fā)癥、淚囊炎、模糊遠(yuǎn)視、干眼、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、鞏膜外層炎、眼瞼外翻、眼瞼內(nèi)翻、眼瞼蜂窩性組織炎、眼疲勞、聚焦痙攣、青光眼、急性青光眼、虹膜炎、圓錐形角膜、萊姆病、黃斑變性、黃斑水腫、黃斑裂孔、眼藥物毒性、重癥肌無力、瘢痕性眼天皰瘡、眼性偏頭痛、老花目艮、淚管堵塞、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)中風(fēng)、眶骨骨折、眼眶蜂窩組織炎、小水皰病、翼狀胬肉、復(fù)發(fā)性角膜糜爛、視網(wǎng)膜動脈阻塞、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、竇病、斜視(眼部失調(diào))、結(jié)膜下出血、顳動脈炎、甲狀腺相關(guān)性眼病、倒睫、瞼瘤、眼瞼抽搐(眼瞼肌纖維顫搐)、葡萄膜炎、玻璃體脫離和玻璃體積血。根據(jù)所述組合物的吸濕性，其進(jìn)ー步適用于治療和預(yù)防術(shù)后粘連(post-surgicaladhesions)0粘連是在組織表面之間形成不正常結(jié)合的疤痕。術(shù)后粘連的形成為在導(dǎo)致切ロ、燒灼、縫合或其他方式的外傷后組織自身修復(fù)時的手術(shù)的自然結(jié)果。當(dāng)包括適當(dāng)?shù)念A(yù)防劑時，泡沫適用于治療或預(yù)防術(shù)后粘連。泡沫的使用特別有利，這是因為泡沫可在體腔中擴(kuò)展，并滲透入任何其他可選的給藥方法都不能達(dá)到的隱藏部位。在一個或多個實(shí)施方案中，提供預(yù)防或改善或治療光損傷或輻射損傷或光老化或降低已知伴隨凋亡細(xì)胞死亡的皮膚病理中的氧化應(yīng)激或炎癥或其任意兩種或多種中使用的組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，提供用于預(yù)防或改善或治療紊亂的組合物，具有選自以下列表的至少ー種性質(zhì)或活性的四環(huán)素組合物，所述列表包括再生、抗凋亡、抗炎、抗光損傷、抗福射損傷和抗光老化。在一個或多個實(shí)施方案中，提供用于預(yù)防保護(hù)或改善或治療UVB誘導(dǎo)的皮膚損傷的包括四環(huán)素的組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，提供包括四環(huán)素，用于預(yù)防、保護(hù)或改善或治療包括增加的凋亡和/或降低的細(xì)胞活力的癥狀的紊亂的組合物，其中制劑起降低凋亡和/或増加細(xì)胞活力的作用。在一個或多個實(shí)施方案中，提供用于降低凋亡和/或増加細(xì)胞活力的組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，提供包括四環(huán)素，通過降低已知伴隨凋亡細(xì)胞死亡的包括紅斑痤瘡(rosacea)和膿包性皮炎(impetigo)的皮膚病理中的氧化應(yīng)激和炎癥而用于預(yù)防或改善或治療紊亂的組合物。在一個或多個實(shí)施方案中，提供四環(huán)素組合物，所述組合物在UVB誘導(dǎo)的皮膚損傷時具有再生、或抗凋亡、或抗炎、或抗光損傷活性、以及或抗光老化、或保護(hù)和或治療性質(zhì)，或者其降低凋亡和或増加細(xì)胞活力，或者在降低伴隨凋亡細(xì)胞死亡的包括紅斑痤瘡和膿包性皮炎的皮膚病理中的氧化應(yīng)激和炎癥，或者抗菌活性，或者其任意兩種或多種。化妝品用途在一個或多個實(shí)施方案中，組合物可用于化妝品用途。例如，可用作化妝品制劑的部分來預(yù)防美容紊亂(cosmeticdisorder)或改善皮膚。給藥本文所公開的組合物可作為凝膠或泡沫而被施用至靶點(diǎn)。必要時，可每小吋、2小吋、3小時、四小時、六小時或八小時、十二小時、毎日、隔日或間歇地給藥。出于遵從低頻率給藥的原因，可優(yōu)選例如每日兩次或毎日一次給藥。在需要延長的或長期治療的情況下，提供較高的初始劑量，隨后逐步減少至較低的維持劑量，如果發(fā)生進(jìn)ー步的疾病發(fā)作，可増加劑量。實(shí)施例以非限制性方式參考以下實(shí)施例描述本發(fā)明。以下實(shí)施例例舉本文所述的發(fā)泡組合物及方法。實(shí)施例僅為了說明目的，并不意于限制。它們本身將表現(xiàn)出許多變化，并完全在意圖范圍內(nèi)。材料適用于發(fā)泡組合物生產(chǎn)的示例性可能成分公開于此。也可令人滿意地使用其他制造商的等同材料。權(quán)利要求1.ー種局部治療的疏水性易碎性的組合物，其包括載體，所述載體包括約60重量％至約99重量％的至少ー種疏水油和選自由脂肪醇、月旨肪酸和蠟組成的組的至少ー種粘度改性劑；和四環(huán)素抗生素，其特征在于-至少部分所述四環(huán)素抗生素被懸浮于所述組合物中；-所述組合物的粘度比無四環(huán)素抗生素的載體的粘度高至少約30%;并高于無所述粘度改性劑的所述疏水油和所述四環(huán)素抗生素的粘度；和其中在25°C下儲存至少六個月后，所述組合物保留至少90%的最初存在于所述組合物的四環(huán)素；和其中當(dāng)在添加有液化或壓縮氣體噴射劑的氣溶膠容器中包封時，所述組合物在從容器釋放時提供在施加剪切力時易于破碎的質(zhì)量至少為良好的易碎泡沫。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述粘度增加為協(xié)同增加，以便使所述載體粘度和疏水油與四環(huán)素抗生素的粘度的組合小于所述組合物的粘度。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述疏水易碎載體在添加噴射劑前為凝膠的形式；其中所述凝膠在施加溫和剪切カ時容易液化和擴(kuò)散。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述疏水易碎載體為泡沫形式；其中所述泡沫具有大于約3分鐘的塌縮時間。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的局部治療的組合物，其中除噴射劑以外的組合物與噴射劑的比為約100I至約10025。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述至少ー種疏水油選自由以下組成的組礦物油、烴油、酷油、ニ羧酸的酷、甘油三酯油、植物來源的油、動物來源的油、不飽和或多不飽和油、甘油ニ酷、PPG烷基醚、精油、硅油、液體石蠟、異鏈烷烴、聚α烯烴、聚烯烴、聚異丁烯、合成異烷烴、異十六烷、異十二烷、苯甲酸烷基酯、辛酸烷基酯、苯甲酸C12-C15烷基酯、辛酸C12-C15烷基酯、山崳酸二十烷酯、丙酸二十烷酯、月桂酸芐酯、肉豆蘧酸芐酷、棕櫚酸芐酯、雙(辛基十二烷基硬脂酰)ニ聚ニ亞油酸酷、肉豆蘧酸丁酷、硬脂酸丁酷、鯨蠟硬脂醇こ基己酸酷、鯨蠟硬脂醇異壬酸酷、こ酸十六烷酯、こ基己酸十六烷酷、乳酸十六烷酯、肉豆蘧酸十六烷酯、辛酸十六烷酯、棕櫚酸十六烷酯、蓖麻酸十六烷酯、油酸癸酷、ニ甘醇ニこ基己酸酷、ニ甘醇ニ辛酸酷、ニ甘醇ニ異壬酸酷、ニ甘醇ニ異壬酸酷、ニこ基己酸酷、己ニ酸ニこ基己酷、蘋果酸ニこ基己酷、琥珀酸ニこ基己酷、己ニ酸ニ異丙酯、ニ聚酸ニ異丙酯、癸ニ酸ニ異丙酯、ニ異硬脂醇ニ聚ニ亞油酸酷、ニ異硬脂醇富馬酸酷、蘋果酸ニ辛酷、癸ニ酸ニ辛酷、油酸十二烷基酯、棕櫚酸こ基己基酷、羊毛脂酸的酯衍生物、椰油酸こ基己酷、こ基己酸こ基己酷、羥基硬脂酸こ基己酷、異壬酸こ基己酷、棕櫚酸こ基己酷、壬酸こ基己酷、硬脂酸こ基己酷、硬脂酸十六烷基酯、月桂酸己酷、月桂酸異戊酯、異十六烷基山崳酸異十六烷基酯、羊毛脂酸異十六烷基酯、棕櫚酸異十六烷基酯、硬脂酸異十六烷基酯、水楊酸異十六烷基酯、硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酰硬脂酸異十六烷基酯、辛酸異十六烷基十八烷基酯、こ基己酸異癸酯、異壬酸異癸酯、油酸異癸酯、異壬酸異壬酯、油酸異癸酷、癸酸異己酯、辛酸異壬酯、異硬脂酸異丙酯、羊毛脂酸異丙酯、月桂酸異丙酯、肉豆蓮酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、山崳酸異十八烷基酯、檸檬酸異十八烷基酯、芥酸異十八烷基酯、甘醇酸異十八烷基酯、異壬酸異十八烷基酯、異硬脂酸異十八烷基酯、乳酸異十八烷基酯、亞油酸異十八烷基酯、亞麻酸異十八烷基酯、蘋果酸異十八烷基脂、新戊酸異十八烷基酯、棕櫚酸異十八烷基酯、水楊酸異十八烷基酯、酒石酸異十八烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、乳酸月桂酷、乳酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、新戊酸肉豆蘧酯、丙酸肉豆蘧酯、肉豆蘧酸辛基十二醇酯、新戊ニ醇ニ癸酸酷、辛基十二醇、硬脂酸辛酷、棕櫚酸辛酷、山崳酸辛基十二醇酯、羥基硬脂酸辛基十二醇酷、肉豆蘧酸辛基十二醇酯、硬脂酰硬脂酸辛基十二醇酯、油基芥酸酯、油基乳酸酷、油基油酸酷、肉豆蘧酸丙酷、丙ニ醇單肉豆蘧醚こ酸酷、丙ニ醇ニ癸酸酷、丙ニ醇ニ辛酸酷、丙ニ醇ニ辛酸酷、馬來酸化大豆油、癸酸十八烷基酯、庚酸十八烷基酯、丙酸十八烷基酯、こ酸生育酚酯、亞油酸生育酚酷、油酸甘油酷、こ基己酸十三烷基酯、異壬酸十三烷基酯、檸檬酸三異十六烷基酯、亞歷山大月桂樹油、鱷梨油、杏子油、大麥油、琉璃苣籽油、金盞花油、金盞花堅果樹油、芥花油、辛酸/癸酸甘油三酯蓖麻油、椰子油、玉米油、棉油、棉籽油、月見草油、亞麻油、花生油、棒子油、甘油聚醚三こ酸酷、甘油三庚酸酷、甘油三辛酸酷、i^一酸甘油三酷、大麻籽油、荷荷巴油、苜蓿油、玉米胚油、髓油、小米油、新戊ニ醇ニ辛酸酷/ニ癸酸酷、橄欖油、棕櫚油、西番蓮油、季戊四醇四硬脂酸酷、罌粟油、蓖麻酸丙ニ醇酯、菜籽油、黒麥油、紅花油、芝麻油、牛油樹脂、豆油、大豆油、甜杏仁油、葵花油、蒜芥油、丁香油、茶樹油、核桃油、小麥胚甘油酷、小麥胚油、PPG-2丁醚、PPG-4丁醚、PPG-5丁醚、PPG-9丁醚、PPG-12丁醚、PPG-14丁醚、PPG-15丁醚、PPG-15十八烷基醚、PPG-16丁醚、PPG-17丁醚、PPG-18丁醚、PPG-20丁醚、PPG-22丁醚、PPG-24丁醚、PPG-26丁醚、PPG-30丁醚、PPG-33丁醚、PPG-40丁醚、PPG-52丁醚、PPG-53丁醚、PPG-IO十六烷基醚、PPG-28十六烷基醚、PPG-30十六烷基醚、PPG-50十六烷基醚、PPG-30異十六烷基醚、PPG-4月桂醚、PPG-7月桂醚、PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-3肉豆蘧醚、PPG-4肉豆蘧醚、PPG-10油基醚、PPG-20油基醚、PPG-23油基醚、PPG-30油基醚、PPG-37油基醚、PPG-40丁醚、PPG-50油基醚、PPG-II十八烷基醚、鯡魚油、鱈魚肝油、鮭魚油、環(huán)甲基硅酮、ニ甲基聚硅氧烷、聚ニ甲基硅氧烷、環(huán)氧改性的硅油、脂肪酸改性的硅油、氟基改性的硅油、甲基苯基聚硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷和聚醚基改性的硅油。7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述脂肪醇在其碳骨架中具有至少12個碳原子；和其中所述脂肪酸在其碳骨架中具有至少12個碳原子。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述脂肪醇和所述脂肪酸具有大于約40°C的熔點(diǎn)。9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的局部治療的組合物，其中所述脂肪醇選自由月桂醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、二十烷醇、二十ニ烷醇、二十四烷醇、二十六烷醇、二十八烷醇、三十烷醇、三十四烷醇組成的組；和其中所述脂肪酸選自由十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十ニ烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、三十烷酸、三十ニ烷酸、三十三烷酸、三十四烷酸和三十五烷酸組成的組。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的局部治療的組合物，其中所述脂肪醇或所述脂肪酸的碳鏈被羥基取代。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的局部治療的組合物，其中所述脂肪酸的碳鏈為12-羥基硬脂酸。12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述蠟選自由植物蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、小冠巴西棕櫚蠟、甘蔗蠟、藤蔓蠟、荷荷巴油、動物蠟、蜂蠟、石油衍生蠟、固體石蠟、聚こ烯以及其衍生物組成的組。13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述粘度改性劑為包括(i)至少ー種脂肪醇和至少ー種脂肪酸；或(ii)至少ー種脂肪醇和至少ー種蠟；或(iii)至少ー種脂肪酸和至少ー種蠟；或者(iv)至少ー種脂肪醇、至少ー種脂肪酸和至少ー種蠟的組合。14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述疏水易碎載體基本上無表面活性劑、質(zhì)子溶劑、極性非質(zhì)子溶劑和硅酮增稠劑。15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述疏水易碎載體基本上無表面活性剤、聚合膠凝劑、多元醇、短鏈醇和硅酮增稠劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的局部治療的組合物，其中所述疏水易碎載體包含小于約O.4%;或小于約O.2%;或小于約O.1%的表面活性劑、質(zhì)子溶劑、極性非質(zhì)子溶劑和硅酮增稠齊。17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述四環(huán)素抗生素選自由四環(huán)素、土霉素、去甲金霉素、強(qiáng)カ霉素、賴氨甲四環(huán)素、甲基氯環(huán)素、甲烯土霉素、ニ甲胺四環(huán)素、批甲四環(huán)素、金霉素和替加環(huán)素組成的組。18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述四環(huán)素抗生素為疏水的。19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其中所述四環(huán)素抗生素以游離堿形式、水合物形式、鹽形式或配合物形式存在。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的局部治療的組合物，其中所述四環(huán)素抗生素在ρΗ7.O(緩沖液/氯仿)下的分布常數(shù)的Log等于或小于約O.2。21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的局部治療的組合物，其中所述四環(huán)素抗生素在碳5、6和7位不包括任何羥基。22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的局部治療的組合物，其中所述四環(huán)素抗生素選自ニ甲胺四環(huán)素和強(qiáng)カ霉素的組；或為ニ甲胺四環(huán)素。23.根據(jù)權(quán)利要求I所述的局部治療的組合物，其進(jìn)ー步包括另外的活性剤。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的局部治療的組合物，其中所述另外的活性劑選自由以下組成的組活性草本提取物、殺螨劑、老年斑和角質(zhì)去除劑、過敏原、α-羥基酸、鎮(zhèn)痛劑、雄性激素、抗痤瘡劑、抗過敏劑、抗衰老劑、抗菌劑、抗生素、抗灼燒劑、抗癌劑、去屑劑、抗抑郁劑、抗皮炎劑、消水腫劑、抗真菌劑、抗組胺劑、抗螺蟲劑、抗角化過度劑、抗感染劑、抗炎劑、抗刺激剤、降血脂劑、抗微生物劑、抗霉菌劑、抗氧化劑、抗寄生蟲劑、抗增殖劑、止癢劑、抗銀屑病劑、抗紅斑痤瘡劑、抗皮脂溢劑、防腐劑、防膨脹劑、抗病毒劑、抗疣劑、抗皺劑、抗酵母劑、收斂劑、β_羥基酸、過氧化苯甲酰、局部心血管劑、化療劑、皮質(zhì)類固醇、免疫原性物質(zhì)、ニ羧酸、消毒剤、雌性激素、殺真菌劑、頭發(fā)生長調(diào)節(jié)劑、半抗原、激素、輕基酸、免疫抑制齊U、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫調(diào)制劑、免疫刺激剤、殺蟲劑、驅(qū)蟲劑、角質(zhì)軟化劑、內(nèi)酰胺、局部麻酔齊U、潤滑劑、遮蔽劑、金屬、金屬氧化物、殺恙蟲藥、神經(jīng)肽、非甾族抗炎劑、氧化劑、滅虱劑、肽、農(nóng)藥、蛋白質(zhì)、光動力治療劑、黃體酮、游離基清除劑、加脂劑、類視黃醇、治愈劑、滅疥瘡齊U、鎮(zhèn)靜劑、美黑劑、皮膚防護(hù)劑、皮膚增白劑、類固醇、類固醇激素、血管活化劑、血管收縮齊[J、血管擴(kuò)張劑、維生素、維生素A、維生素A衍生物、維生素B、維生素B衍生物、維生素C、維生素C衍生物、維生素D、維生素D衍生物、維生素D類似物、維生素F、維生素F衍生物、維生素K、維生素K衍生物、傷ロ愈合劑和疣去除劑。25.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中，當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，在皮膚中提供比經(jīng)皮轉(zhuǎn)移的相對量高的四環(huán)素的量。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中，當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，皮膚中四環(huán)素的量與經(jīng)皮轉(zhuǎn)移的相對量之間的比高于約100I;或在約100I和約10I之間；或在約10I和約2I之間；或者大于I:I。27.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中當(dāng)在使用人類或豬的皮膚的弗朗茨細(xì)胞體外模型中試驗時，在所述疏水性易碎性的組合物中的所述四環(huán)素的濃度高于致使所述四環(huán)素具有治療效果的足夠濃度的皮膚內(nèi)遞送的最低濃度。28.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述組合物防止四環(huán)素抗生素在應(yīng)用到治療靶點(diǎn)時的降解。29.ー種預(yù)防、治療或緩解皮膚科、眼科、婦科或粘膜紊亂的癥狀的方法，其包括向靶區(qū)域局部應(yīng)用前述權(quán)利要求任一項所述的疏水性治療組合物。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述紊亂包括細(xì)菌感染、炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)變性和/或凋亡作為其病因之一。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述紊亂選自由以下組成的組皮膚病癥膿腫、痤瘡、聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、尋常痤瘡、痤瘡疤痕、急性發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞皮膚病、急性淋巴管炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、禿頭癥、足癬、特應(yīng)性皮炎、細(xì)菌性皮膚感染、脫發(fā)、基底細(xì)胞癌、水皰、腋臭、大皰性類天皰瘡、灼傷、胼胝念珠菌病、癰、蜂窩組織炎、化學(xué)灼傷、水痘、膽脂瘤、膽堿能性蕁麻疹、日光的慢性效應(yīng)、唇皰疹、寒冷性蕁麻疹、粉刺、雞眼、匐行疹、皮膚膿瘡、皮膚幼蟲移行癥、膚蛆病、黒斑、寄生蟲妄想癥、痛性脂肪病、皮炎、皰疹樣皮炎、皮膚疼痛、皮膚炎癥、皮膚劃痕現(xiàn)象、皮膚真菌病、藥疹和藥物反應(yīng)、汗皰、外胚層發(fā)育不良、濕疹、深膿皰、表皮囊腫、表皮壞死、丹毒、丹毒、紅斑、剝落性皮炎、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、毛囊炎、真菌指甲感染、真菌皮膚感染、癤、壞疽、生殖器皰疹、環(huán)狀肉芽腫、頭虱、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、毛囊炎、多毛癥、多汗癥、少汗癥、魚鱗癬、膿皰病、炎性痤瘡、嵌甲、擦爛、刺激性接觸性皮炎、缺血性壞死、瘙癢、股癬、卡波西肉瘤、毛發(fā)角化病、慢性單純性苔癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)炎、淋巴管炎、惡性黑色素瘤、肥大細(xì)胞增多癥、麻疹、黑色素瘤、黑色素瘤、汗疹、痣、觸染性軟疣、MRSA、壞死性皮下感染、壞死性筋膜炎、壞死性肌炎、結(jié)節(jié)狀丘疹膿皰型粉刺、非炎性粉刺、錢幣狀皮炎、口腔皰疹、脂膜炎、類銀屑病、甲溝炎、寄生性皮膚感染、天皰瘡、光過敏、光損傷、光刺激、光敏感、丘疹、虱病、ロ周皮炎、面皰、玫瑰糠疹、苔癬樣糠疹、玫瑰糠疹、毛發(fā)紅糠疹、接觸毒漆引起的皮疹、術(shù)后或外科術(shù)后皮膚病、壓迫性潰瘍、壓迫性蕁麻疹、瘙癢癥、須部假性毛囊炎、牛皮癬、PUPPP、紫癜、膿皰、膿性肉芽腫、疹、癬菌病、紅斑痤瘡、玫瑰疹、風(fēng)疹、疥瘡、皮膚燙傷綜合征、傷疤、硬皮病、皮脂囊腫、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、帶狀皰疫、皮膚老化、皮膚癌、皮膚瘤、皮膚贅生物、皮疼、皮膚潰瘍、鱗狀細(xì)胞癌、金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征、停滯性皮炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征、曬傷、太陽斑、熱灼傷、體癬、股癬、腳癬、花斑癬、中毒性表皮壞死松解癥、皮膚外傷或損傷、水痘帯狀皰疹病毒、維生素D缺乏、病毒性皮膚感染、白癜風(fēng)、疣、水性蕁麻疹、皺紋、干燥癥、酵母皮膚感染和帯狀皰疹；體腔或粘膜表面紊亂，鼻、嘴、眼、耳、呼吸系統(tǒng)、陰道、尿道或直腸的紊亂，衣原體感染、淋病感染、こ型肝炎、皰疹、HIV/AIDS、人乳頭瘤病毒(HPV)、生殖器疣、細(xì)菌性陰道炎、念珠菌病、軟下疳、腹股溝肉芽腫、性病淋巴肉芽腫、粘膿性宮頸炎(MPC)、觸染性軟疣、非淋病性尿道炎(NGU)、滴蟲病、外陰紊亂、外陰痛、外陰疼痛、酵母感染、外陰萎縮、外陰上皮內(nèi)瘤樣病變(VIN)、接觸性皮炎、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、卵巣炎、生殖器癌、子宮頸癌、外陰癌、陰道癌、陰道干燥、性交困難、肛門和直腸疾病、肛門膿瘡/瘺管、肛門癌、肛裂、肛門疣、克羅恩氏病、痔瘡、肛門瘙癢、肛門瘙癢癥、大便失禁、便秘、結(jié)腸和直腸息肉；眼部紊亂，眼布血絲、眼痛或光敏感、視カ模糊、視覺喪失、視覺障礙-飛蚊癥、閃光、失真、光暈等、癢/灼燒、流淚/流膿、感覺眼內(nèi)有異物、眼瞼問題、復(fù)視；眼部過敏、眼瞼炎、白內(nèi)障、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、色覺問題、角膜擦傷、角膜水腫、角膜潰瘍、結(jié)膜炎、隱形眼鏡并發(fā)癥、淚囊炎、模糊遠(yuǎn)視、干眼、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、鞏膜外層炎、眼瞼外翻、眼瞼內(nèi)翻、眼瞼蜂窩性組織炎、眼疲勞、聚焦痙攣、青光眼、急性青光目艮、虹膜炎、圓錐形角膜、萊姆病、黃斑變性、黃斑水腫、黃斑裂孔、眼藥物毒性、重癥肌無力、瘢痕性眼天皰瘡、眼性偏頭痛、老花眼、淚管堵塞、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)中風(fēng)、眶骨骨折、眼眶蜂窩組織炎、小水皰病、翼狀胬肉、復(fù)發(fā)性角膜糜爛、視網(wǎng)膜動脈阻塞、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、竇病、斜視(眼部失調(diào))、結(jié)膜下出血、顳動脈炎、甲狀腺相關(guān)性眼病、倒睫、瞼瘤、眼瞼抽搐(眼瞼肌纖維顫搐)、葡萄膜炎、玻璃體脫離和玻璃體積血。32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述紊亂選自由皮膚感染、痤瘡、紅斑痤瘡、眼部感染、眼紅斑痤瘡、眼瞼炎、干眼、沙眼和青光眼組成的組。全文摘要一種局部治療的疏水性易碎性的組合物，其包括載體，所述載體包含(a)約60重量%至約99重量%的至少一種疏水油；(b)選自由脂肪醇、脂肪酸和蠟組成的組的至少一種粘度改性劑的和(c)四環(huán)素抗生素，其特征在于，至少部分四環(huán)素抗生素懸浮于所述組合物中；所述組合物的粘度與無四環(huán)素抗生素的載體的粘度相比至少高約30%；并高于無粘度改性劑的疏水油和四環(huán)素抗生素的粘度；粘度改性劑的量可任選地降低至少基于重量的量，所述至少基于重量的量將會增加無四環(huán)素抗生素的載體的粘度至少30%；其中所述四環(huán)素在所述組合物中化學(xué)穩(wěn)定至少六個月；其中超過約90%的四環(huán)素未分解；其中當(dāng)在添加有液化或壓縮氣體噴射劑的氣溶膠容器中包封時，所述組合物在從容器釋放時提供在施加剪切力時易于破碎的質(zhì)量至少為良好的易碎泡沫。文檔編號A61K8/02GK102686205SQ201080054424公開日2012年9月19日申請日期2010年10月1日優(yōu)先權(quán)日2009年10月2日發(fā)明者D·塔瑪金,D·舒茨,E·蓋扎爾,I·帕皮阿希維利,R·基南,Y·哈佐特申請人:弗艾米克斯有限公司