專利名稱：吡咯并[2，3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物的制作方法
吡咯并[2，3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物本發(fā)明涉及式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物R5 R1^NXJk rs NN R3 H κR1 為 H、A、Hal、[C(R3)2JmCN, [C(R3)2JmHet1, [C(R3)2JmAr1, [C(R3)2JmCyc, [C(R3)2]mR3 或[C(R3)2JfflN(R3)2, R2 為 A、C (R3) (R4) Ar、C (R3) (R4) Het 或 C (R3) (R4) Cyc, R3為H或V，R4 為 H、A、[C(R3)2JmOH, [C(R3)2JmOA, [C(R3)2JmN(R3)2^ [C(R3)2JmHet,R5 為 H、A、N (R3)2、OR3 或 SR3，R6 為 H 或 Hal， Ar為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們每一個(gè)均為未取代的或被下列基團(tuán)單_、二或三取代Hal、A、(CH2)mOR3, (CH2)mN(R3)2, SR3、NO2, COOR3, CON(R3)2' NR3COA' NR3SO2A, SO2N(R3)2' COR3、(CH2)nCN 和 / 或 S(O)nA, Ar'為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們每一個(gè)均為未取代的或被下列基團(tuán)單_、二或三取代Hal、A、(CH2)mOR3, SR3、NO2, (CH2)mCN, COOR3, CON(R3)2' NR3COA' NR3SO2A, SO2N(R3)2' S(O)nA,[C (R3) 2] nC0Het2、[C (R3) 2] mN (R3) 2、[C (R3) 2] mHet2、O [C (R3) 2] mHet2、O [C (R3) 2] PN (R3) 2、O [C (R3) 2]mHet2, NHCOOA, NHCON(R3)2' NHCOO [C(R3)2JpN (R3)2, NHCOO [C (R3) 2] pHet2、O ⑶ NH[C(R3)2]nN (R3)2, CHO 和 / 或 COA， Het代表具有1-4個(gè)N和/或O和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)，它是未取代的或被下列基團(tuán)單-或二取代Hal、A、0R3、N (R3)2, NO2、CN、COOR3、CON (R3)2,NR3COA、NR3SO2A, COR3、SO2NR3 和 / 或 S (O)nA, Het1代表具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單-、雙-或三環(huán)飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)，它是未取代的或被下列基團(tuán)單-或二取代Hal、A、OR3、SR3、NO2, [C(R3)2JnCOOR3,[C(R3)2JmCON (R3)2, NR3COA' NR3SO2A, SO2N(R3)2' S(O)nA, COR3、[C(R3)2JmCOHet2, (CH2) nCN、[C(R3)2JmN(R3)2, [C(R3)2JmHet2, 0 [C(R3)2JmHet2, 0 [C (R3) 2]PN (R3) 2、NHC00A、NHCON(R3)2'NH⑶0 [C(R3)2] PN(R3)2、NHCOO [C(R3)2JnHet2, CHO, NH⑶NH[C (R3)丄N(R3) 2、NHCONH [C (R3) 2]Jet2、OCONH[C(R3)2JmN(R3)2, 0C0NH[C(R3)丄Het2、COA、[C(R3)丄C0NH[C(R3)丄N(R3)2、= S、=NH、= NA和/或=0 (羰基氧)， Het2代表具有1-2個(gè)N和/或O原子的單-或雙環(huán)芳族、不飽和的或飽和的雜環(huán)，它可以被下列基團(tuán)單-或二取代Α、0Α、OH、Hal和/或=0(羰基氧)， A代表具有1-10個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、C1和/或Br所替代和/或其中I或2個(gè)非相鄰的CH和/或CH2基團(tuán)可以被下列基團(tuán)替代NR3、0、S、SO, SO2, C = C 和 / 或 CH = CH 基團(tuán)， 或者A代表具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基， Af代表具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F替代， Cyc代表具有具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基， Hal 代表 F、Cl、fc 或 I， η為0、1或2, m 為 0、1、2、3 或 4，P 為 1、2、3 或 4, 及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 R1 為[C(R3)2LHet1 或[C(R3)2]mAr'；R2 為 C(R3) (R4)Ar 或 C(R3) (R4)Het ； R3為H或A’ ；R4 為[C(R3)2JmOH^ [C(R3)2JmOA ；R5 為 N(R3)2 ；R6 為 H 或 Hal ; Ar為未取代的或被Hal單-或二取代的苯基； Ar'為未取代的或被Hal和/或(CH2)niCN單-或二取代的苯基； Het為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，它為未取代的或被Hal單-或二取代； Het1為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，它為未取代的或被Hal、A、[C(R3)2JmCOHet2, [C(R3)2] mN(R3)jP/或[C (R3) 2]mHet2 單-或二取代； Het2為具有1-2個(gè)N和/或O原子的單-或雙環(huán)芳族、不飽和的或飽和的雜環(huán),它為未取代的或被A和/或OH單-或二取代； A為具有1-10個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F、Cl和/或Br替代和/或其中I或2個(gè)非相鄰的CH和/或CH2基團(tuán)可以被NR3和/或O替代，或者A為具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基； A'為具有1-6個(gè)C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F替代；Hal 為 F、Cl、Br 或 I ；m 為 0、1、2、3 或 4 ; 及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
3.權(quán)利要求I的化合物，選自 4_[I-(3-氟苯基)-I-甲氧基甲氧基乙基]-6-(2-溴-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基)嘧啶-2-基胺("Al")， 4_[I-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5H_吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺("A2")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧P定-4-基}-1_(3_氟苯基)-乙醇("A3")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1_苯基乙醇("A4")，4-(l-甲氧基甲氧基-I-苯基乙基)-6-[2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺("A5")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基氟苯基)乙醇("A6")， 4_[I-(2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5H_吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺("A7")， (S)-I-{2-氨基-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪 7-基]嘧啶-4-基}-I-(2-氟苯基)乙醇("A8 ")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-I-苯基丙-I-醇("AlO")， 1-(2_氟苯基甲基氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)_5H_吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}乙醇("All ")， I-(2-氟苯基)-I-{2-甲氧基-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}乙醇("A12 ")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-I-吡啶-4-基丙-I-醇("A13")， I-{2-甲基氨基-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪_7_基]嘧啶-4-基}-I-吡啶-4-基丙-I-醇("A14")， I-{2- 二甲基氨基-6- [2- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-I-吡啶-4-基丙-I-醇("A15")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-I-苯基丙-I-醇("A16")， (4-{7-[2_氨基-6-(l-羥基-I-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5Η-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基}苯基)-乙腈("A17")， I-{2-氨基-6- [2- (6-氨基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1_苯基乙醇("A18")， I-{2-氨基-6- [2- (6-哌嗪-I-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基)}-1-苯基乙醇("A19")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-2_ 二甲基氨基-I-苯基乙醇("A20")， 2-(4-{7-[2-氨基-6-(I-羥基-I-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基}吡唑-I-基)-1_哌啶-I-基乙酮("A21")， 2-(4-{7-[2-氨基-6-(I-羥基-I-苯基乙基)嘧啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基}吡唑-I-基)-1-(3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基乙酮("A22")， 4_[I- (2-氨基乙氧基)-I-(2-氟苯基)乙基]-6-[2- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺("A23")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丙-I-醇("A24")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-l-(3-氟苯基)丙-I-醇("A25")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基]嘧啶-4-基}-I-(3-氟吡啶-4-基)丙-I-醇("A26 ")， 4-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1_甲氧基甲氧基丙基]-6-[2-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]嘧啶-2-基胺("A27 ")， 1-{2_氨基-6-[2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧啶-4-基}-I-吡啶-4-基丙-I-醇("A28 ")， (S)-{2-氨基-6-[2-(-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基]嘧啶-4-基}-1-(3_ 氟苯基)丙-I-醇("A29")， (R)-I-{2-氨基-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪 _7_ 基]嘧啶-4-基}-I-(3-氟苯基)丙-I-醇("A30")， (S)-I-{2-氨基-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪 _7_ 基]嘧啶-4-基氟苯基)丙-I-醇("A31")， (R)-{2-氨基-6-[2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]嘧P定-4-基)■-I-(2-氟苯基)丙-I-醇("A32")， I-{2-氨基-6-[2-(I-異丙基-IH-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基]嘧P定-4-基}-1_(2_氟苯基)-乙醇("A33 "), 及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
4.制備權(quán)利要求1-3中的式I化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 a)對(duì)于其中R5為NH2并且R6為H的式I化合物的制備而言， 使得式Π化合物
5.藥物，所述藥物含有至少一種權(quán)利要求I的化合物和/或及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物以及任選的賦形劑和/或輔料。
6.權(quán)利要求I的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物在制備用于治療腫瘤、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移和/或AIDS的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述腫瘤包括源自下列的腫瘤鱗狀上皮腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、腎腫瘤、頭頸腫瘤、食道腫瘤、宮頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤和/或肺腫瘤。
8.權(quán)利要求6的用途，其中所述腫瘤包括單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤和/或乳癌。
9.權(quán)利要求6的用途，其中所述腫瘤為血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)腫瘤。
10.權(quán)利要求6的用途，其中所述腫瘤為急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞型白血病和/或慢性淋巴細(xì)胞型白血病。
11.權(quán)利要求I的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與下列藥物組合給藥1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒劑，5)抗增生藥物，6)異戊ニ烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，和10)其它血管生成抑制劑。
12.權(quán)利要求I的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與放療以及下列藥物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒劑，5)抗增生藥物，6)異戊ニ烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開為細(xì)胞增生/細(xì)胞存活抑制劑的吡咯并[2，3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物，這些化合物可以用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102666544SQ201080057854
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者C·埃斯達(dá)爾, M·烏舍爾-普利特凱爾 申請(qǐng)人:默克專利有限公司