專利名稱：咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物及其預(yù)防或治療神經(jīng)病、精神病和代謝性障礙和疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為磷酸二酯酶10酶(TOEio)抑制劑及用于治療或預(yù)防與I3DEio酶相關(guān)的神經(jīng)病、精神病和代謝性障礙的新的咪唑并[l，2-a]吡嗪衍生物。本發(fā)明也涉及包含此類化合物的藥用組合物，涉及制備此類化合物及組合物的方法，涉及此類化合物或藥用組合物預(yù)防或治療神經(jīng)病、精神病和代謝性障礙及疾病的用途。發(fā)明背景 磷酸二酯酶(PDEs)是由21個(gè)基因編碼的酶家族，依照其結(jié)構(gòu)及功能性質(zhì)再細(xì)分成11個(gè)不同的家族。這些酶代謝性地使廣泛存在的細(xì)胞內(nèi)第二信使，3'，5'-環(huán)一磷酸腺苷(cAMP)與3' ,5'-環(huán)一磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP),失去活性。這二個(gè)信使調(diào)控各式各樣的生物學(xué)過(guò)程，包括促炎介質(zhì)生產(chǎn)與作用、離子通道功能、肌肉收縮、學(xué)習(xí)、分化、細(xì)胞凋亡、月旨質(zhì)生成、糖原分解、及糖原異生。它們的這些功能是通過(guò)活化蛋白激酶A(PKA)與蛋白激酶G(PKG)，依次使包括調(diào)控?zé)o數(shù)生理反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子與離子通道的各式各樣底物磷酸化而進(jìn)行的。于神經(jīng)元中，此包括cAMP及cGMP-依賴性激酶的活化及隨后的涉及突觸傳遞敏銳調(diào)控以及神經(jīng)元分化與存活的蛋白質(zhì)的磷酸化。細(xì)胞內(nèi)cAMP及cGMP濃度受環(huán)化酶生物合成速率及TOEs降解速率的嚴(yán)密調(diào)控。I3DEs為水解酶，其通過(guò)催化3'-酯鍵的水解使cAMP及cGMP失活，形成無(wú)活性的5'-單磷酸鹽(流程A)。流程A
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中 R1選自式(a-Ι)的基團(tuán)；式(a-2)的基團(tuán)；式(a-3)的基團(tuán)；未取代的吡啶基；被鹵素、C^4燒基、二氣甲基或Cp4燒氧基取代的批唳基；與未取代的四氧批喃基； 其中 各R6、R7與R8獨(dú)立地選自CV4烷基；與CV4烷氧基； R9選自氫與CV4烷基； 各Hi1、m2與m3選自O(shè)、I和2 ; P2選自2和3 ; 各P1與P3為I ; R2選自氫；甲基；乙基；丙-2-基；三氟甲基；氰基；甲氧基與環(huán)丙基； R3選自氫；甲基；三氟甲基；3，3，3-三氟丙基；與環(huán)丙基；及 Het選自吡啶基；嘧啶基；1H-吡咯基；噁唑基；噻唑基；1H-咪唑基；與IH-吡唑基； R4選自氫；(V4烷基；被1、2或3個(gè)氟原子取代的CV4烷基；(二氟環(huán)丙基)甲基；(環(huán)丙基)~■氣甲基；輕基Cu燒基；C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)_Ci_4燒基；(V4燒氧基Cu燒基；C^4燒氧基；被1、2或3個(gè)氣原子取代的Cu燒氧基；(C3_8環(huán)燒基)(V4燒氧基；(Cu燒氧基C^4燒基)氧基；(C^4燒基)_擬基Cu燒基；(C3_8環(huán)燒基)擬基CV4燒基；未取代的苯基；被齒素、Cj_4燒基、二氣甲基、二氣甲氧基、氰1基或Cp4燒氧基取代的苯基；未取代的節(jié)基；被鹵素、C1^4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或CV4烷氧基取代的芐基；未取代的四氫呋喃基；四氫!咲喃基甲基；未取代的四氧批喃基；四氧批喃基甲基；批唳基甲基、喧琳基甲基、(NRiciRn) Ch 烷基；與 NRiciR11 ； 其中Rltl與R11獨(dú)立地選自氫與CV4烷基，或可與環(huán)氮原子結(jié)合在一起，形成式(b-Ι)、(b-2)或(b-3)的基團(tuán)；其中各R12、R13與R14獨(dú)立地選自CV4烷基與Cy烷氧基； R15選自氫與Cp4烷基； 各q!、q2與q3選自0、1和2 ; S1選自2和3 ; 各S2與S3為I ; 及R5如權(quán)利要求I中所限定； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中 R1選自式(a-Ι)的基團(tuán)；式(a-2)的基團(tuán)；未取代的吡啶-3-基；與未取代的吡啶-4-基； 其中各叫、m2與m3為O ;p2選自2和3 ;及各P1與P3為I ; R4選自氫；Ci_4烷基；氟乙基；氟丙基；二氟乙基；三氟甲基；三氟乙基；(二氟環(huán)丙基)甲基；輕基Cu燒基;C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)-C^4燒基；CV4燒氧基Cp6燒基；(V4燒氧基；二氣甲氧基；二氣乙氧基；(C3_8環(huán)燒基)C^4燒氧基；(C^4燒氧基CV4燒基)氧基；(C^4燒基)擬基CV4燒基；(C3_8環(huán)燒基)擬基Cu燒基；未取代的苯基；被|^!素取代的苯基；未取代的節(jié)基；被齒素取代的節(jié)基；未取代的四氫呋喃基；未取代的四氫批喃基；四氫呋喃基甲基;四氫吡喃基甲基;吡啶基甲基;喹啉基甲基；(NRkiR11)Ch烷基^NRkiR11 ； 其中Rici與R11獨(dú)立地為氫或CV4烷基，或可與氮結(jié)合在一起為式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基團(tuán)，其中 R12為Ch烷氧基； S1 為 2 ; Q1選自O(shè)與I ; 各％與％為O ; 各S2與S3為I ;及 R15為氫； 及R2、R3、Het與R5如權(quán)利要求I或2中所限定； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，或其立體異構(gòu)形式，其中 R1選自未取代的嗎啉-4-基；未取代的吡啶-3-基；未取代的吡啶-4-基；與未取代的吡咯烷-I-基； R2選自氫；甲基；乙基；丙-2-基；三氟甲基；氰基；甲氧基；與環(huán)丙基； R3選自氫；甲基；三氟甲基；3，3，3-三氟丙基；與環(huán)丙基；及 Het選自吡啶-2-基；批啶-3-基；批啶-4-基；嘧啶-5-基；IH-吡咯_3_基；1，3_噁唑-4-基；1，3-噻唑-5-基；1H-咪唑-5-基；與IH-吡唑-5-基； R4選自氫；甲基；乙基；丙-2-基；2_甲基丙基；2_氟乙基；3_氟丙基；2，2-二氟乙基；.2，2，2-三氟乙基；2，2- 二氟環(huán)丙基甲基；2_羥乙基；環(huán)丙基；環(huán)丙基甲基；甲氧基；1-甲基乙氧基；乙氧基甲基；2_甲氧基乙基；2_乙氧基乙基；3_甲氧基丙基；1_甲氧基-I-甲基乙基；1_乙氧基_1_甲基乙基；2-甲氧基_2_甲基丙基；2-(1-甲基乙氧基)乙基；3-甲氧基丙基；2-甲氧基丙基；I-甲氧基丙-2-基；I-甲氧基丁 -2-基；2_甲氧基-3-甲基丁基；3-甲氧基-3-甲基丁基；3_甲氧基丁基；2，2，2-三氟乙氧基；環(huán)丙基甲氧基；(2-甲氧基乙基)氧基；2-甲氧基-2-甲基丙氧基；2_氧代丙基；3_氧代丁基；2_環(huán)丙基-2-氧代乙基；4-氟苯基；2_氯芐基；4_氯芐基；四氫呋喃-3-基；四氫-2H-吡喃-4-基；四氫呋喃_2_基甲基；四氫-2H-吡喃-2-基甲基；四氫-2H-吡喃-4-基甲基；吡啶-2-基甲基；批啶-3_基甲基；吡啶-4-基甲基；喹啉-2-基甲基；(I-甲基乙基)氨基；吡咯烷-I-基；哌嗪-I-基；嗎啉-4-基；3-甲氧基-吡咯烷-I-基；2_吡咯烷-I-基乙基；與2-嗎啉-4-基乙基； R5為氫或氟代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物,其選自 3-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 3-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡咯-3-基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 2-甲基-3-[2-(2-甲基丙基)-5-噻唑基]-8-(4-嗎啉基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(2_甲氧乙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 3-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-2-甲基-8-(4-嗎啉基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪； 2-甲基-8-(4-嗎啉基)-3-[6-(I-哌嗪基)-3-吡啶基]-咪唑并[l，2-a]吡嗪； 2-甲基-8-(4-嗎啉基)-3- [6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]_咪唑并[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(1-甲氧基-I-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 3-[6-(乙氧基甲基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪；與 3-[2-(2-甲氧基乙基)-5-嘧啶基]-2-甲基-8-(4-嗎啉基)-咪唑并[1，2_a]吡嗪； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
6.一種藥用組合物，其含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物，其作為藥物使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6的藥用組合物，其用于治療或預(yù)防神經(jīng)病、精神病和代謝性障礙及疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或藥用組合物，其用于治療或預(yù)防選自精神失常；焦慮癥；運(yùn)動(dòng)障礙；情緒異常；神經(jīng)退化性障礙；包括注意力和/或認(rèn)知不足癥狀的障礙或疾?。凰幬锍砂a；疼痛與代謝性障礙的疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或藥用組合物，其中精神失常選自精神分裂癥與藥物誘發(fā)的精神?。唤箲]癥選自強(qiáng)迫行為障礙與廣泛性焦慮癥；運(yùn)動(dòng)障礙選自亨廷頓氏病、運(yùn)動(dòng)異常與帕金森氏?。磺榫w異常選自抑郁與雙向情感障礙；神經(jīng)退化性障礙選自癡呆，例如阿滋海默氏癡呆；包括注意力和/或認(rèn)知不足癥狀的障礙或疾病為注意力缺乏/過(guò)動(dòng)癥；藥物濫用；疼痛選自急性與慢性疼痛狀況、嚴(yán)重疼痛、難醫(yī)治疼痛、神經(jīng)性疼痛及創(chuàng)傷后疼痛；代謝性障礙選自糖尿病與肥胖癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物，其與用于治療或預(yù)防如權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的疾病的另外的藥物組合。
12.一種用于制備如權(quán)利要求6限定的藥用組合物的方法，其特征為使藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)限定的化合物密切摻合。
13.一種作為組合制劑的產(chǎn)品，其包含 (a)如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)限定的化合物；與 (b)另外的藥物， 以供同時(shí)、分開(kāi)、或依序用于治療或預(yù)防如權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及為磷酸二酯酶10酶(PDE10)抑制劑及用于治療或預(yù)防與PDE10酶相關(guān)的神經(jīng)病、精神病和代謝性障礙的新的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物。本發(fā)明也涉及包含此類化合物的藥用組合物，涉及制備此類化合物及組合物的方法，涉及使用此類化合物或藥用組合物預(yù)防或治療神經(jīng)病、精神病和代謝性障礙及疾病的用途。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102791713SQ201180012840
公開(kāi)日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者G.C.P.范胡夫, G.J.麥克唐納德, J.M.巴托洛姆-內(nèi)布雷達(dá), J.帕斯托爾-弗南德斯, M.L.M.范古爾, M.L.馬丁-馬丁, S.康德-塞伊德 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司