專(zhuān)利名稱(chēng)：脂肪酸油混合物的包衣膠囊和包衣片劑的制作方法
脂肪酸油混合物的包衣膠囊和包衣片劑本發(fā)明要求2009年10月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/254，291、2009年10月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/254，293，以及2009年10月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/254，296的優(yōu)先權(quán)，以上全部在此整體引入并作參考。本發(fā)明公開(kāi)總的涉及包括脂肪酸油混合物，以包衣膠囊或包衣片劑形式，適于ロ服給藥的組合物和預(yù)濃縮物，及其使用方法。本發(fā)明公開(kāi)的所述膠囊和片劑可給予受試者用于治療性治療和/或調(diào)節(jié)至少ー種健康問(wèn)題，包括例如，異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育(neuronal development)、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型血脂異常、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期(post myocardialinfarction, Ml)。對(duì)于人類(lèi)，膽固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白復(fù)合物的組成部分，并且可通過(guò)超速離心分為高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂 蛋白(VLDL)部分。膽固醇和甘油三酯在肝臟中合成，引入VLDL中，并釋放進(jìn)入血漿中。高水平的總膽固醇(total-C) ,LDL-C和載脂蛋白B (用于LDL-C和VLDL-C的膜復(fù)合物)引起人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化以及HDL-C及其運(yùn)輸復(fù)合物水平下降；載脂蛋白A也與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有夫。此外，人類(lèi)心血管的發(fā)病率和死亡率與總膽固醇和LDL-C水平直接相關(guān)，并且與HDL-C水平負(fù)相關(guān)。另外，研究表明非HDL膽固醇是高甘油三酯血癥、脈管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化癥以及相關(guān)病癥的指征。實(shí)際上，全美膽固醇教育計(jì)劃的成人治療專(zhuān)門(mén)小組III(NCEPATP III)將非-HDL膽固醇的減少指定為ー種治療目的。ω-3脂肪酸可調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平、心血管和免疫功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育和視覺(jué)功能。海產(chǎn)品油，通常也指魚(yú)油，是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA))的來(lái)源之一，已發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的來(lái)源。ω-3脂肪酸對(duì)心血管疾病(例如高血壓和高甘油三酯血癥)的風(fēng)險(xiǎn)因素和對(duì)凝血因子VII磷脂復(fù)合物活性可產(chǎn)生有益的效果。ω-3脂肪酸還可以降低血清甘油三酷，增加血清HDL膽固醇，降低收縮期和舒張期血壓和/或脈搏率，并且可降低凝血因子VII -磷脂復(fù)合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通?？珊芎玫啬褪?，而不引起嚴(yán)重的副作用。已研發(fā)了若干種ω-3脂肪酸制劑。例如，ω-3脂肪酸油混合物的ー種形式是從魚(yú)油得到的長(zhǎng)鏈、多不飽和的ー級(jí)(primary) ω-3脂肪酸濃縮物，其含有DHA和ΕΡΑ，例如以商標(biāo)Omacor ./Lovaza /Zodin象/Seacor 銷(xiāo)售的商品。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利5，502，077,5, 656，667,5, 698，594 和 7，732，488。特別地，每 IOOOmg 的 Lovaza 膠囊含有至少90%的ω-3脂肪酸こ酷(84%的EPA/DHA)、約465mg EPAこ酯和約375mg DHAこ酷。然而，證據(jù)表明至少達(dá)到C24的長(zhǎng)鏈脂肪酸和醇才能夠可逆地互變。酶系統(tǒng)存在于肝臟、成纖維細(xì)胞與腦中，在這些部位脂肪醇轉(zhuǎn)化為脂肪酸。在一些組織中，脂肪酸可被再還原為醇。脂肪酸分子的羧酸官能團(tuán)靶向結(jié)合，但這一可電離的基團(tuán)會(huì)妨礙分子穿過(guò)細(xì)胞膜(例如腸壁細(xì)胞膜)。因此，羧酸官能團(tuán)常常以酯而保護(hù)起來(lái)。酯的極性小于羧酸，并且更容易穿過(guò)親脂的細(xì)胞膜。一旦進(jìn)入血流，酯可在血液中再被酯酶水解為游離的羧酸。盡管血漿酶可能不會(huì)將酯足夠快地水解，然而酯轉(zhuǎn)化為游離羧酸的過(guò)程主要發(fā)生于肝臟。多不飽和脂肪酸的こ酯也可在體內(nèi)水解為游離羧酸。因此，本領(lǐng)域仍然需要改善釋放和增強(qiáng)ω-3脂肪酸在體內(nèi)的增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收，并且保持其通過(guò)細(xì)胞膜能力的組合物和/或方法。應(yīng)當(dāng)理解，無(wú)論是此前的概述還是此后的詳述，都只是示例性和解釋性的，且對(duì)本發(fā)明并非限制性的。本發(fā)明公開(kāi)涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其含有脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA的形式選自こ酷和甘油三酷；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其包括以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和 DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約65重量％至約75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約15重量％至約20重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯20 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其包括以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約40重量％至約50重量％的至少兩種表面活性剤，其選自聚山梨酯20和卵磷脂；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約60重量％至約70重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；和相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少兩種表面活性剤，其選自聚山梨酯20和卵磷脂；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約75重量％至約85重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；和相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約15重量％至約25重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯80 ;其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；且其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。
本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣，所述藥物組合物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。本發(fā)明公開(kāi)還涉及自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng) (SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，其包含以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含脂肪酸油混合物至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。本發(fā)明公開(kāi)還涉及自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，其包含藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。本發(fā)明公開(kāi)還涉及以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
本發(fā)明公開(kāi)還涉及自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，其包含藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。


圖I顯示預(yù)濃縮物A-L的粘度。圖2顯示預(yù)濃縮物A-F、I和J在胃介質(zhì)和腸介質(zhì)中的平均粒度分布。圖3顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物A四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的 讀數(shù)。圖4顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物B四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖5顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物C四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖6顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物D四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖7顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物E四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖8顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物F四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖9顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物I四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖10顯示在胃介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物J四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖11顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物A四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖12顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物B四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖13顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物C四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖14顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物D四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖15顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物E四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖16顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物F四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖17顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物I四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖18顯示在腸介質(zhì)中對(duì)預(yù)濃縮物J四次連續(xù)測(cè)量的Malvern zetasizer粒度儀的讀數(shù)。圖19表示在Omaeor 的脂解過(guò)程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出現(xiàn)。圖20表不對(duì)于Omacorll'在不同時(shí)間點(diǎn)EPA+DHA的百分回收率。圖21表示對(duì)于Omacor 在不同時(shí)間點(diǎn)EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解
率。 圖22表示在預(yù)濃縮物A的脂解過(guò)程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出現(xiàn)。圖23表示對(duì)于預(yù)濃縮物A在不同時(shí)間點(diǎn)EPA+DHA的百分回收率。圖24表示對(duì)于預(yù)濃縮物A在不同時(shí)間點(diǎn)EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解率。圖25表示在預(yù)濃縮物B的脂解過(guò)程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出現(xiàn)。圖26表示對(duì)于預(yù)濃縮物B在不同時(shí)間點(diǎn)EPA+DHA的百分回收率。圖27表示對(duì)于預(yù)濃縮物B在不同時(shí)間點(diǎn)EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解率。圖28表示在預(yù)濃縮物C的脂解過(guò)程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出現(xiàn)。圖29表示對(duì)于預(yù)濃縮物C在不同時(shí)間點(diǎn)EPA+DHA的百分回收率。圖30表示對(duì)于預(yù)濃縮物C在不同時(shí)間點(diǎn)EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解率。圖31表示在預(yù)濃縮物D的脂解過(guò)程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出現(xiàn)。圖32表示對(duì)于預(yù)濃縮物D在不同時(shí)間點(diǎn)EPA+DHA的百分回收率。圖33表示對(duì)于預(yù)濃縮物D在不同時(shí)間點(diǎn)EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解率。圖34表示在預(yù)濃縮物E的脂解過(guò)程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA的出現(xiàn)。圖35表示對(duì)于預(yù)濃縮物E在不同時(shí)間點(diǎn)EPA+DHA的百分回收率。圖36表示對(duì)于預(yù)濃縮物E在不同時(shí)間點(diǎn)EPA-EE、DHA-EE和總K85EE的百分脂解率。圖37顯示實(shí)施例14中EPA的總脂質(zhì)濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。圖38顯示給藥如實(shí)施例22所述的包衣片劑和未包衣片劑后隨時(shí)間的EPA血清濃度。圖39顯示給藥如實(shí)施例22所述的包衣片劑和未包衣片劑后隨時(shí)間的DHA血清濃度。
具體實(shí)施例方式下文將更詳細(xì)地公開(kāi)本發(fā)明的特定方面。此處闡明本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)和定義，這些術(shù)語(yǔ)和定義用于表示在本發(fā)明之內(nèi)的含義。在這里和上文中參考的專(zhuān)利和科學(xué)文獻(xiàn)在此引入并作參考。術(shù)語(yǔ)和定義若與引入?yún)⒖贾械男g(shù)語(yǔ)和/或定義相沖突，以本文為準(zhǔn)。単數(shù)形式“ー種”、“ー個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有指出。 術(shù)語(yǔ)“約”和“約”表示與提到的數(shù)字或數(shù)值近似相同。這里所用的術(shù)語(yǔ)“約”和“約”通常應(yīng)理解為落在特定數(shù)量、頻率或數(shù)值的土 10%范圍內(nèi)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“用藥”或“給藥”是指(I)醫(yī)藥衛(wèi)生從業(yè)者或其授權(quán)的代理或 遵照其指導(dǎo)，對(duì)根據(jù)本發(fā)明的組合物進(jìn)行提供、給予、配制和/或開(kāi)處方，以及(2)患者或受試人本人攝入、攝食或使用根據(jù)本發(fā)明的組合物。本發(fā)明公開(kāi)提供包括脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸的藥物組合物和補(bǔ)充劑組合物，其配制為膠囊，例如，明膠膠囊和片劑，其可能被包衣。本發(fā)明還公開(kāi)包括脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性劑的預(yù)濃縮物。在ー些實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性齊U。本發(fā)明的預(yù)濃縮物與水性介質(zhì)混合時(shí)可產(chǎn)生平均粒徑低或極低的分散體。該分散體可描述為納米乳、微乳或乳剤。例如，在藥物遞送時(shí)，所述預(yù)濃縮物被認(rèn)為可以與胃液或其它生理溶液產(chǎn)生分散體，生成自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)。脂肪酸油混合物本發(fā)明的組合物含有至少ー種脂肪酸油混合物。所述脂肪酸油混合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)。這里所用的術(shù)語(yǔ)“脂肪酸油混合物”包括脂肪酸，例如不飽和的(如單不飽和的、多不飽和的)或飽和的脂肪酸，以及藥學(xué)上可接受的酷、游離酸、単-、ニ-或三-甘油酷、衍生物、綴合物、前體、鹽，以及它們的混合物。在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含選自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸(如ω-3脂肪酸)。在其它實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物的脂肪酸為游離酸形式。術(shù)語(yǔ)〃ω-3脂肪酸〃包括天然的和合成的ω-3脂肪酸，以及藥學(xué)上可接受的酷、游離酸、三-甘油酷、衍生物、綴合物(參見(jiàn)例如Zaloga等人，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2004/0254357 ；以及Horrobin等人，美國(guó)專(zhuān)利6，245，811，各自在此引入并作參考)、前體、鹽，以及它們的混合物。ω-3脂肪酸油的實(shí)例包括但不限于ω-3多不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十ニ碳六烯酸(DHA)、α -亞麻酸(ALA)、ニ^^一碳五烯酸(HPA)、二十ニ碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(stearidonic acid,STA) ; ω-3脂肪酸與甘油的酷，例如單-、ニ-或三-甘油酷；以及ω-3脂肪酸與伯醇、仲醇和/或叔醇的酷，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸こ酷。根據(jù)本發(fā)明的ω-3脂肪酸、酷、甘油三酷、衍生物、綴合物、前體、鹽和/或它們的混合物，可以以純形式和/或油的成分的形式使用，所述油例如海產(chǎn)品油(海產(chǎn)品油)(例如魚(yú)油和純化的魚(yú)油濃縮物)、藻類(lèi)油(algae oil)、微生物油(algae oil)和植物油(plant-based oil)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如，在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物含有選自こ酯和甘 油三酯形式的EPA和DHA。在其它實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含游離酸形式的EPA和DHA。本發(fā)明的脂肪酸油混合物還可含有至少ー種EPA和DHA以外的脂肪酸。所述的脂肪酸實(shí)例，包括但不限干EPA和DHA以外的ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物含有至少ー種EPA和DHA以外的脂肪酸，其選自α -亞麻酸(ALA)、ニi^一碳五烯酸(HPA)、二十ニ碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(STA)。在一些實(shí)施方式中，所述的至少ー種EPA和DHA以外的脂肪酸選自亞油酸，Y-亞麻酸(GLA)，花生四烯酸(AA )，二十ニ碳五烯酸(即osbond酸)，以及它們的混合物。在一些實(shí)施方式中，所述至少ー種EPA和DHA以外的脂肪酸為選自こ酯和甘油三酯的形式。在其它實(shí)施方式中，所述至少ー種EPA和DHA之外的脂肪酸為游離酸形式。本發(fā)明涉及的其它脂肪酸或其混合物(脂肪酸油混合物)的實(shí)例，包括但不限于歐洲藥典ω-3こ酷90和純化的海產(chǎn)品油、例如歐洲藥典ω-3酸甘油三酷、歐洲藥典ω-3酸こ酯60、歐洲藥典ω-3酸專(zhuān)題中的富含魚(yú)油(Fish Oil Rich)和/或例如美國(guó)藥典魚(yú)油專(zhuān)題中規(guī)定的脂肪酸。適于本發(fā)明的脂肪酸油混合物(含有不同的脂肪酸)的市售商品實(shí)例包括但不限于Incromega co-3 海產(chǎn)品油濃縮物，例如 Incromega TG7010SR、Incromega E7010SR、Incromega TG6015、 Incromega EPA500TG SR、 Incromega E400200SR、 Incromega E4010、 Incromega DHA700TG SR、 Incromega DHA700E SR、 Incromega DHA500TG SR、Incromega TG3322SR、 Incromega E3322SR、 Incromega TG3322、 Incromega E3322、Incromega Trio TG/EE(Croda International PLC, Yorkshire, England) ;EPAX2050TG、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX 1050TG、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG 和EPAX4020EE (EPAX 是挪威公司 Austevoll Seafood ASA 的全資子公司)；Omacor /Lovaza / /odin.和 Seaeor 完成的藥物產(chǎn)品，K85EE 以及 AGP 103 (Pronova BioPharmaNorge AS) ；MEG-3 EPA/DHA 魚(yú)油濃縮物(Ocean Nutrition Canada) ；DHA FNO “功能性營(yíng)養(yǎng)油(Functional Nutritional Oil)”和 DHA CL “清液(Clear Liquid) ”(Lonza)；Superba 憐奸油(Aker) ;Martek 生產(chǎn)的含 DHA 的 ω-3 產(chǎn)品；Neptune 憐蟲(chóng)下油(Neptune)；MMlers生產(chǎn)的魚(yú)肝油產(chǎn)品和抗反流(anti-reflux)魚(yú)油濃縮物(TG) ;Lysico-3魚(yú)油；Seven Seas Triomega 魚(yú)肝油混合物(Seven Seas) ；Fri Flyt ω -3 (VesterMens);以及Epadel (Mochida)。這些市售的具體實(shí)例提供了多種ω-3脂肪酸、組合以及酯基轉(zhuǎn)移エ藝或制備方法導(dǎo)致的其它成分，其中所述エ藝或制備方法是為了從多種來(lái)源(例如海產(chǎn)品、藻類(lèi)、微生物和植物來(lái)源)得到ω-3脂肪酸。根據(jù)本發(fā)明的脂肪酸油混合物可來(lái)自動(dòng)物油和/或非動(dòng)物油。在本發(fā)明的ー些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物來(lái)自至少ー種選自海產(chǎn)品油、藻類(lèi)油、植物油和微生物油的油。海產(chǎn)品油包括，例如，魚(yú)油、磷奸油以及來(lái)自魚(yú)的脂類(lèi)組分。植物油包括，例如，亞麻籽油、低芥酸菜子油(canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括,例如，Martek的產(chǎn)品。在本發(fā)明的至少ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物來(lái)自海產(chǎn)品油，例如魚(yú)油。在至少ー個(gè)實(shí)施方式中，所述海產(chǎn)品油為純化的魚(yú)油。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，脂肪酸油混合物中的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酷化，例如形成烷基酷。所述烷基酯可包括但不限于こ酯、甲酷、丙酯和丁酷，及其混合物。在其它實(shí)施方式中，所述脂肪酸選自甘油一酷、甘油ニ酯和甘油三酷。在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物是通過(guò)將脂肪魚(yú)物種的體油(例如來(lái)自魴魚(yú)(anchovy)或鮪魚(yú)(tuna)的油)進(jìn)行酯交換，以及隨后物理化學(xué)純化工藝(包括尿素分離然后分子蒸餾)而得到的。在一些實(shí)施方式中，所述粗制油混合物也可以進(jìn)行汽提エ藝，以在酯交換之前減少環(huán)境污染物和/或膽固醇的量。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物是通過(guò)使用超臨界CO2提取或色譜技術(shù)而獲得，例如從魚(yú)油濃縮物中濃縮ー級(jí)EPA和DHA。本發(fā)明公開(kāi)包括的以甘油三酯形式的脂肪酸的商品化實(shí)施方式包括但不限于K85TG(Pronova BioPharma Norge AS)。本發(fā)明公開(kāi)包括的以こ酯形式的脂肪酸的商品化實(shí)施方式包括但不限于K85EE (PronovaBioPharma Norge AS)。 在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物通過(guò)水解こ酯形式的脂肪酸油混合物獲得。本發(fā)明公開(kāi)包括的以游離酸形式的脂肪酸的商品化實(shí)施方式包括但不限于K85FA(Pronova BioPharma Norge Abノ。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，脂肪酸油混合物的至少ー種ω-3脂肪酸具有順式構(gòu)型。實(shí)例包括但不限于(全-Ζ)_9，12，15-十八碳三烯酸(ALA)、(全-Ζ)-6，9，12，15-十八碳四烯酸(STA)、(全-Ζ)-11，14，17-二十碳三烯酸(ETE)、(全-Ζ)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Ζ)_4，7，10，13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)、(全-Ζ)-8，11，14，17-二十碳四烯酸(ETA)、(全-Ζ)_7，10，13，16，19-二十ニ碳五烯酸(DPA)、(全-Z)-6，9，12，15，19- ニイ^一碳五烯酸(HPA)；(全-Z)-5，8，11，14- 二十碳四烯酸、(全-Z)-4，7，10, 13，16- 二十ニ碳五烯酸(osbond酸)、(全-Z) -9, 12-十八碳ニ烯酸(亞油酸)、(全-Z)-5，8，11，14-二十碳四烯酸(AA)、(全-Z)-6，9，12-十八碳三烯酸(GLA) ; (Z)-9-十八碳烯酸(油酸)、13 (Z)-二十ニ碳烯酸(芥酸)、(R-(Z) )-12-羥基-9-十八碳烯酸(蓖麻油酸)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，脂肪酸油混合物的EPA = DHA重量比范圍為約1:10至約10:1,約1:8至約8:1,約1:6至約6:1,約1:5至約5:1,約1:4至約4:1,約1:3至約3: 1，或約1:2至約2:1。在至少ー個(gè)實(shí)施方式中，脂肪酸油混合物的EPA = DHA重量比范圍為約1:2至約2:1。在至少ー個(gè)實(shí)施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范圍為約1:1至約2:1。在至少ー個(gè)實(shí)施方式中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范圍為約I. 2至約
I.3。在本發(fā)明公開(kāi)的ー些實(shí)施方式中，所述組合物和/或預(yù)濃縮物包含ー種或多種以游離酸形式的脂肪酸或其混合物。不受理論限制，相信以游離酸形式的脂肪酸可以增強(qiáng)或改善體內(nèi)的脂解作用。例如，加入至少ー種以游離酸形式的脂肪酸可增強(qiáng)或改善脂肪酸酷和/或甘油三酯互變?yōu)橛坞x脂肪酸形式，以高效攝取。游離脂肪酸可例如提供體內(nèi)脂肪酸的增強(qiáng)或改善的水解、溶解、生物利用、吸收或其任意組合。游離脂肪酸的實(shí)例包括但不限于以游離酸形式的多不飽和脂肪酸，例如EPA、DHA、α-亞麻酸(ALA)、ニ i^ 一碳五烯酸(ΗΡΑ)、二十ニ碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)、亞麻酸、Y-亞麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)、osbond酸、油酸、蓖麻油酸、芥酸，及其混合物。在本發(fā)明公開(kāi)的ー些實(shí)施方式中，所述組合物包含選自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸，例如至少ー種游離脂肪酸包含以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)至少80%的ω-3脂肪酸，例如以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)至少90%的ω-3脂肪酸。在一些實(shí)施方式中，所述組合物包含選自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物，和至少ー種選自油酸、蓖麻油酸、亞麻酸和芥酸的游離脂肪酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含油酸或亞麻酸。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)至少75%的EPA和DHA。例如，在一些實(shí)施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少一種游離脂肪酸的重量計(jì)至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％或至少95重量％的EPA和DHA。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約80%的EPA和DHA，例如約85%、約90%、約95%，或之間任意數(shù)值。所述至少ー種游離脂肪酸可以以純化形式使用和/或作為油的ー個(gè)成分，例如，以海產(chǎn)品油(例如,魚(yú)油和純化的魚(yú)油濃縮物)、微生物油和植物油。 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約75%至約95%的EPA和DHA，例如約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約95%、約85%至約90%，還例如，約90%至約95重量％，或之間任意數(shù)值的EPA和DHA。在至少ー個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一種游離脂肪酸包含以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約80%至約85%的EPA和DHA,例如以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約80重量％至約88重量％ (例如約84%)的EPA 和 DHA。藥物在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物作為活性藥物成分(API)。在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物以藥學(xué)上可接受的量存在。這里所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上有效的量”是指足以治療(例如減少和/或減輕癥狀、病癥等)有此需要的受試者至少ー種健康問(wèn)題的量。在至少ー些本發(fā)明的實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物不含其它的活性成分。當(dāng)組合物為藥物組合物時(shí)，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的EPA和DHA。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少80%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少85%、至少90%或至少95%。在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%的EPA和DHA，例如包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約85%、約90%、約95%，或之間任意數(shù)值。例如，在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約75%至約95%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約75%至約90%、約75%至約88%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約95%、約85%至約90%、且又例如約90%至約95%的EPA和DHA，或之間任意數(shù)值。在至少ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約85%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%，例如約84%ο
在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少95%的EPA或DHA，或者EPA和DHA。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有其它ω-3脂肪酸。例如，本發(fā)明包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少90%的ω-3脂肪酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，例如，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約75%至約88%的EPA和DHA，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少90%的ω-3脂肪酸。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約75%至約88%的EPA和DHA，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少90%的ω-3脂肪酸，且其中所述脂肪酸油混合物含有α -亞麻酸(ALA)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA，并且還含有二十ニ碳五烯酸(DPA)。·在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA，并且還包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約1%至約4%的(全-Z ω -3) -6，9，12，15，18- ニイ^一碳五烯酸(HPA)。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA ;和以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)1%至約4%的EPA和DHA以外的脂肪酸，其中所述EPA和DHA以外的脂肪酸具有C2(l、C21或C22碳原子。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP 103 (PronovaBioPharma Norge AS)。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物可含有K85TG (PronovaBioPharma Norge AS)。在另一個(gè)實(shí)施方式,所述脂肪酸油混合物可含有K85FA (BioPharmaNorge AS)。在本發(fā)明公開(kāi)的一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物提供增強(qiáng)的生物利用度，例如生物利用度提高超過(guò)約40%，例如，約80%。EPA 和 DHA 產(chǎn)品在至少ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的EPA和DHA，這之中至少95%是EPA。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少80%的EPA和DHA，這之中至少95%是EPA。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少90%的EPA和DHA，這之中至少95%是EPA。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的EPA和DHA，這之中至少95%是DHA。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少80%的EPA和DHA，這之中至少95%是DHA。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少90%的EPA和DHA，這之中至少95%是DHA。補(bǔ)充劑本發(fā)明還提供食品補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，其含有脂肪酸油混合物，其中所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)少于75%的EPA和DHA。在一些實(shí)施方式中，例如，所述脂肪酸油包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)少于70%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)少于65%、少于60%、少于55%、少于50%、少于45%、少于40%或甚至少于35%。在一些實(shí)施方式中，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的EPA和DHA，例如以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%，且又例如約30%至約35%的EPA和DHA。表面活性劑/預(yù)濃縮物本發(fā)明公開(kāi)提供預(yù)濃縮物組合物，其中所述術(shù)語(yǔ)“預(yù)濃縮物”是指含有至少ー種脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，例如，所述預(yù)濃縮物包含選自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物，至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性齊U。在其它實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物包含以游離酸形式的脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤。在另ー個(gè)實(shí)施方式中，所述預(yù)濃縮物包含選自こ酯和甘油三酯形式的脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤。 表面活性劑可以，例如，降低液體的表面張カ或降低兩種液體之間的表面張力。例如，根據(jù)本發(fā)明，表面活性劑可降低脂肪酸油混合物和水溶液之間的表面張カ。從化學(xué)上講，表面活性劑是具有至少ー個(gè)親水性部分和至少ー個(gè)疏水性(即親脂性)部分的分子。表面活性劑的性質(zhì)可反映于表面活性劑的親水親脂平衡(HLB)值，其中所述HLB值是表面活性劑親水性與親脂性比較的量度。HLB值的范圍通常在O到20之間，其中，HLB值為O表示高親水性，而HLB為20表示高親脂性。表面活性劑常常與其它表面活性劑組合使用，其中HLB值是疊加的。表面活性劑混合物HLB值可按如下計(jì)算HLBa (表面活性劑A的百分?jǐn)?shù))+HLBb (表面活性劑B的百分?jǐn)?shù))=HLBa+b表面活性劑通常分為離子型表面活性劑(例如陰離子型或陽(yáng)離子型表面活性劑)，以及非離子型表面活性剤。若表面活性劑包含兩種相反電荷的基團(tuán)，該表面活性劑命名為兩性離子表面活性剤。其它類(lèi)型表面活性劑包括，例如，磷脂。在本發(fā)明的至少ー個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物含有至少ー種表面活性剤，其選自非離子型、陰離子型、陽(yáng)離子型和兩性離子表面活性剤。適于本發(fā)明的非離子型表面活性劑的非限制性實(shí)例在下面陳述。Ph.imnicx,表面活性剤，是由中心的疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(氧化丙烯)))與每側(cè)的親水性聚合物(聚氧こ烯(聚(氧化こ烯)))構(gòu)成的非離子型共聚物。市售可得的多種產(chǎn)品列于表I。表I :Pluronic 表面活性劑的實(shí)例
權(quán)利要求
1.以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー種游離脂肪酸； 其中所述明膠膠囊或片劑包括至少ー種包衣。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣選自腸溶衣、底層、頂層，及其組合。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣和在所述腸溶衣之上的至少ー種頂層。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣和在所述明膠膠囊壁與所述腸溶衣之間的至少ー種底層。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述至少一種底層包含密封劑。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述明膠膠囊在所述腸溶衣之上還包括至少ー種頂層。
8.權(quán)利要求2的組合物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣。
9.權(quán)利要求2的組合物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣和在所述腸溶衣之上的至少ー種頂層。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣和在所述片劑表面和所述腸溶衣之間的至少ー種底層。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中至少ー種底層包含密封劑。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中所述片劑在所述腸溶衣之上還包括至少ー種頂層。
13.權(quán)利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種選自明膠、成膜劑、聚合物，以及共聚物的材料。
14.權(quán)利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種以下的材料明膠、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸こ酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸こ酯的共聚物、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷，及其混合物。
15.權(quán)利要求I的組合物，其中所述至少ー種包衣為pH-依賴(lài)型或pH-非依賴(lài)型。
16.權(quán)利要求I的組合物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種增塑劑。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述至少一種增塑劑選自檸檬酸三こ酷、三醋汀、聚こニ醇、丙ニ醇、鄰苯ニ甲酸酷、山梨糖醇、甘油，及其混合物。
18.權(quán)利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊為硬膠囊或軟膠囊。
19.權(quán)利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.400g至約I. 300go
20.權(quán)利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.600g至約I. 200go
21.權(quán)利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.SOOg至約I. OOOg0
22.權(quán)利要求I的組合物，其中所述明膠膠囊或片劑在胃中釋放低于30%的總EPA和DHA。
23.以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー種游離脂肪酸； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
24.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；至少ー種游離脂肪酸；和至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
25.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其包括以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
26.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少ー種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
27.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約65重量％至約75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約15重量％至約20重量％的至少ー種游離脂肪酸，其選自油酸；和 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種表面活性劑，其選自聚山梨酯20 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
28.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約45重量％至約55重量％的脂肪酸油混合物,其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式； 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約10重量％至約15重量％的至少ー種游離脂肪酸，其包括以所述至少ー種游離脂肪酸的重量計(jì)約80%至約88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA為游離脂肪酸形式；和 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約40重量％至約50重量％的至少兩種表面活性剤，其選自聚山梨酯20和卵磷脂； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
29.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；和至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
30.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約60重量％至約70重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；和 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約30重量％至約40重量％的至少兩種表面活性剤，其選自聚山梨酯20和卵磷脂； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
31.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；和至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
32.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約75重量％至約85重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約80%至約88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為こ酯形式；和 相對(duì)于所述預(yù)濃縮物的重量為約15重量％至約25重量％的至少ー種表面活性剤，其選自聚山梨酯80 ； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
33.以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；至少ー種游離脂肪酸；和 至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
34.以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式；和 至少ー種表面活性劑； 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
35.以明膠膠囊或片劑形式的食品補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)濃縮物，其包含 脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)約25%至約75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式；和 至少ー種表面活性劑；和 其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣。
36.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述至少一種包衣選自腸溶衣、底層、頂層，及其組合。
37.權(quán)利要求36的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣。
38.權(quán)利要求36的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣和在所述腸溶衣之上的至少ー種頂層。
39.權(quán)利要求37的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊包括至少ー種腸溶衣和在所述明膠膠囊壁與所述腸溶衣之間的至少ー種底層。
40.權(quán)利要求39的預(yù)濃縮物，其中所述至少一種底層包含密封劑。
41.權(quán)利要求39的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊在所述腸溶衣之上還包括至少ー種頂層。
42.權(quán)利要求36的預(yù)濃縮物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣。
43.權(quán)利要求36的預(yù)濃縮物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣和在所述腸溶衣之上的至少ー種頂層。
44.權(quán)利要求36的預(yù)濃縮物，其中所述片劑包括至少ー種腸溶衣和在所述片劑表面和所述腸溶衣之間的至少ー種底層。
45.權(quán)利要求43的預(yù)濃縮物，其中所述至少一種底層包含密封劑。
46.權(quán)利要求43的預(yù)濃縮物，其中所述片劑在所述腸溶衣之上還包括至少ー種頂層。
47.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種選自明膠、成膜劑、聚合物和共聚物的材料。
48.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種以下的材料明膠、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸こ酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸こ酯的共聚物、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷，及其混合物。
49.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述至少ー種包衣為pH-依賴(lài)型或pH-非依賴(lài)型。
50.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述至少一種包衣包含至少ー種增塑齊 。
51.權(quán)利要求50的預(yù)濃縮物，其中所述至少一種增塑劑選自檸檬酸三こ酷、三醋汀、聚こニ醇、丙ニ醇、鄰苯ニ甲酸酷、山梨糖醇、甘油，及其混合物。
52.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊為硬膠囊或軟膠囊。
53.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約0.400g 至約 I. 300g。
54.權(quán)利要求53的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.600g至約1.200go
55.權(quán)利要求54的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊填充含量的范圍為約O.SOOg至約I. OOOg0
56.權(quán)利要求24-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述明膠膠囊或片劑在胃中釋放低于30% 的總 EPA 和 DHA。
57.權(quán)利要求24、29、31和33-35中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述至少ー種表面活性劑選自聚山梨酷20、聚山梨酷40、聚山梨酷60、聚山梨酷80，及其混合物。
58.自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，其包含權(quán)利要求24-32中任一項(xiàng)的藥物預(yù)濃縮物，其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑。
59.ー種治療有此需要的受試者中治療至少ー種健康問(wèn)題的方法，其包括向該受試者給藥權(quán)利要求24-32中任一項(xiàng)的藥物預(yù)濃縮物，其中所述至少ー種健康問(wèn)題選自異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
60.以明膠膠囊或片劑形式的藥物組合物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種游離脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣，所述藥物組合物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
61.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物、至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
62.自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，其包含以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少ー種游離脂肪酸和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
63.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式，其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
64.自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，其包含藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為游離酸形式，其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
65.以明膠膠囊或片劑形式的藥物預(yù)濃縮物，其包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣，所述藥物預(yù)濃縮物用于治療至少ー種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、ネ申經(jīng)元發(fā)育、心力衰竭，以及心肌梗塞后期。
66.自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)，其包含藥物預(yù)濃縮物，所述藥物預(yù)濃縮物包含脂肪酸油混合物和至少ー種表面活性剤，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量計(jì)至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA為選自こ酯和甘油三酯的形式，其中所述明膠膠囊或所述片劑包括至少ー種包衣，且其中所述預(yù)濃縮物在水溶液中形成乳劑，所述遞送系統(tǒng)用于治療至少一種選自以下的健康問(wèn)題異常的血漿脂質(zhì)水平、心血管功能、免疫功能、視覺(jué)功能、胰島素作用、神經(jīng)元發(fā)育、心カ衰竭，以及心肌梗塞后期。
67.權(quán)利要求61、63和65中任ー項(xiàng)的預(yù)濃縮物，其中所述至少ー種表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及以包衣膠囊或包衣片劑的形式、適于口服給藥的包括脂肪酸油混合物和至少一種游離脂肪酸的組合物，及其使用方法。本發(fā)明還涉及以包衣膠囊或包衣片劑形式的包括脂肪酸油混合物、至少一種表面活性劑和任選地至少一種游離脂肪酸的預(yù)濃縮物，及其使用方法。所述預(yù)濃縮物能夠在水溶液中形成自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)。
文檔編號(hào)A61K31/557GK102724972SQ201080058625
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者A.米勒茲, G.伯奇, J.E.J.克萊維尼斯, P.H.奧利森, S.O.休斯特維德特 申請(qǐng)人:普羅諾瓦生物醫(yī)藥挪威公司