專利名稱：中和催乳素受體抗體及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及催乳素受體抗體005-C04，并且提供重組抗原結(jié)合區(qū)以及包含此類抗原結(jié)合區(qū)的抗體和功能片段，其特異性結(jié)合并中和催乳素受體；編碼前述抗體的核酸序列；包含所述核酸序列的載體；包含它們的藥物組合物以及它們在治療或預防良性疾病和適應癥中的用途，所述良性疾病和適應癥受益于催乳素受體介導的信號傳導的抑制，例如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤以及高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)；以及在聯(lián)合激素療法中協(xié)同治療以抑制乳腺上皮細胞增殖。
背景技術(shù)：
對治療各種良性疾病和適應癥以及預防聯(lián)合(即雌激素加上黃體酮)激素療法 中的乳腺上皮細胞增殖存在未滿足的醫(yī)療需求，所述良性疾病和適應癥例如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)。催乳素(PRL)是包含199個氨基酸的多肽激素。PRL屬于生長激素(GH)，多肽激素的胎盤催乳激素(PL)家族，并且在垂體的催乳激素細胞以及幾種垂體外組織如淋巴細胞、乳腺上皮細胞、子宮肌層和前列腺中合成。兩種不同啟動子調(diào)控垂體和垂體外PRL合成(BioEssays 28:1051-1055,2006)。PRL結(jié)合至PRL受體(PRLR)，PRL受體是屬于I類細胞因子受體超家族的單次跨膜受體(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。PRLR以三種不同同種型存在，即可以通過它們的胞質(zhì)尾區(qū)長度區(qū)分的短、長和中間形式。當配體結(jié)合時，順序過程導致PRLR活化。PRL通過其結(jié)合位點I與一個PRLR分子相互作用，然后通過其結(jié)合位點2吸引第二個受體分子，導致PRLR的活性二聚體。PRLR 二聚化導致JAK/STAT (詹納斯激酶/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白)途徑的優(yōu)勢激活。當受體二聚化時，JAK(主要是JAK2)與該受體關(guān)聯(lián)、磷酸根轉(zhuǎn)移并互相激活。此外，PRLR還被磷酸化，并且可以結(jié)合至包含SH2-結(jié)構(gòu)域的蛋白如STAT0受體結(jié)合的STAT隨后磷酸化，從該受體解離并易位至細胞核，在那里它們刺激靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，已描述通過PRLR激活Ras-Raf-MAPK途徑以及激活胞質(zhì)src激酶(綜述見 Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。PRLR介導的信號傳導在各種過程中起作用，例如乳腺發(fā)育、泌乳、生殖、乳腺和前列腺腫瘤生長、自身免疫性疾病、一般生長和代謝以及免疫調(diào)節(jié)(Endocrine Reviews19:225-268，1998;Annu. Rev. Physiol. 64:47-67，2002)。目前，完全干擾PRLR介導的信號傳導是不可能的。干擾PRLR介導的信號傳導的唯一方法是通過使用溴麥角環(huán)肽和其他多巴胺受體2激動劑來抑制垂體PRL分泌(NatureClinical Practice Endocrinology and Metabolism2 (10) : 571-581，2006)。然而，這些物質(zhì)不抑制垂體外PRL合成，垂體外PRL合成可以成功地補償垂體PRL合成的抑制，導致幾乎不受影響的PRLR介導的信號傳導(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。因此，多巴胺2型受體激動劑無益于患有乳腺癌或者自身免疫性疾病如系統(tǒng)性狼瘡或類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者并不令人驚訝(Breast Cancer Res. Treat. 14:289-29，1989; Lupus7:414-419，1998)，雖然這些疾病涉及催乳素。多巴胺受體激動劑不阻斷乳腺癌細胞或淋巴細胞中的局部催乳素合成，所述合成分別在乳腺癌或自身免疫性疾病中起關(guān)鍵作用。

發(fā)明內(nèi)容
盡管上文提到嘗試提供方法用于治療或預防良性疾病和適應癥如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)，以及用于在聯(lián)合激素療法中協(xié)同治療以防止乳腺上皮細胞增殖，仍然沒有化合物可用于滿足該需要。因此本發(fā)明的目的是通過提供化合物來解決該問題，所述化合物是這些良性疾病和適應癥的治療劑?，F(xiàn)在已鑒別新抗體，其為PRLR特異性的，對PRLR具有高親和力，以這種方式中和PRLR介導的信號傳導，并且可以將治療益處遞送至個體。 通過中和PRLR抗體阻斷PRLR激活導致PRLR介導的信號傳導的完全抑制。相比之下，多巴胺受體激動劑僅可以干擾應答升高的垂體催乳素分泌而增強的PRLR介導的信號傳導，但是不可以干擾由于激活PRLR突變或者由于局部升高的催乳素生成而增強的PRLR介導的信號傳導。因此，通過提供抗體005-C04及其抗原結(jié)合片段或其變體用于治療上文提到的良性疾病和適應癥來解決該問題，所述抗體005-C04及其抗原結(jié)合片段或其變體以高親和力結(jié)合至PRLR，有效中和PRLR介導的信號傳導，并且優(yōu)選與來自其他物種如獼猴(Macaccamulatta)和食蟹猴(Macacca fascicularis)、小家鼠(Mus musculus)或褐家鼠(Rattusnorvegicus)的 PRLR 交叉反應。一些PRLR抗體已描述于申請W02008/022295 (Novartis)和美國專利7，422，899 (Biogen)。本發(fā)明基于新抗體的發(fā)現(xiàn)，所述新抗體是PRLR特異性的，對PRLR具有高親和力，以這種方式中和PRLR介導的信號傳導，并且可以將治療益處遞送至個體(新抗體的序列如SEQ ID N0:34、40、46和52)。本發(fā)明的抗體可以用于本文中更全面描述的許多情況，所述抗體可以是人或人源化或嵌合或人工程化的。因此，本發(fā)明的目的是抗體或抗原結(jié)合片段，由此所述抗體拮抗催乳素受體介導的信號傳導。新抗體“ 002-H06 ”、“ 002-H08 ”、“ 006-H07 ”、“ 001-E06 ”、“ 006-H08 ” 是相應申請的主題。將所述抗體在幾種細胞系統(tǒng)中表征以確定它們的物種特異性以及它們失活PRLR介導的信號傳導的不同讀數(shù)范式(paradigm)的效價和效力(參見實施例5_10)。用大鼠Nb2-ll細胞(實施例6，圖6)或者人PRLR(實施例5，圖5)或小鼠PRLR(實施例10，

圖10)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Ba/F細胞進行增殖測定。Novartis抗體XHA 06. 983對大鼠和小鼠PRLR未表現(xiàn)出活性，而Novartis抗體XHA06. 642對大鼠PRLR表現(xiàn)出活性，但對小鼠PRLR未表現(xiàn)出活性。XHA 06. 642抑制人PRLR介導的信號傳導(實施例5、7、8)。關(guān)于用人PRLR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Ba/F細胞的增殖抑制，相應申請的新抗體006-H08表現(xiàn)出最高效價(實施例5，圖5)。本發(fā)明的新抗體005-C04是唯一表現(xiàn)出對小鼠(實施例10、9)和人PRLR(實施例5、7、8)的交叉反應性的抗體。因此，與Novartis抗體XHA06. 642相比，新抗體005-C04適合在小鼠模型中測試PRLR介導的信號傳導的抑制。本申請或相應申請中描述的所有其他抗體是人PRLR特異性的。除了細胞增殖測定(實施例5、6、10)，利用人(實施例8)或小鼠(實施例9) PRLR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以及LHRE (催乳激素應答元件)控制下的螢光素酶報道基因瞬時轉(zhuǎn)染的HEK293細胞進行螢光素酶報道測定。利用這些系統(tǒng)，Novartis抗體XHA06. 642不能有效阻斷小鼠PRLR介導的信號傳導再次變得明顯(實施例9)。相比之下，新抗體005-C04阻斷小鼠PRLR激活螢光素酶報道基因(實施例9)。人T47D細胞中的STAT5磷酸化用作額外的讀數(shù)以分析所述抗體對人PRLR的抑制活性(實施例7，圖7)。正如預期的，非特異性抗體在所有分析的實驗范式中無活性。本發(fā)明涉及通過提供抗PRLR抗體來抑制PRLR陽性細胞的生長以及上文提到的良性疾病和適應癥的發(fā)展的方法。本發(fā)明提供人單克隆抗體、其抗原結(jié)合片段以及所述抗體和片段的變體，其特異性結(jié)合至PRLR(SEQ ID NO:70)或SEQ ID No:70的人多態(tài)變體的胞外域(ECD)，所述人多態(tài)變體例如 PNAS 105(38)，14533，2008 和 J. Clin. Endocrinol.Metab. 95(1)，271，2010 中描述的 I146L 和 I76V 變體。 本發(fā)明的另一目的是一種抗體，其結(jié)合至催乳素受體及其人多態(tài)變體的胞外域的表位，其中所述催乳素受體的胞外域的氨基酸序列對應SEQ ID NO: 70，并且核酸序列對應SEQ ID NO:71。本發(fā)明的抗體、抗原結(jié)合片段以及所述抗體和片段的變體包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)。本發(fā)明涵蓋的抗體或抗原結(jié)合片段的變體是其中保持所述抗體或抗原結(jié)合抗體片段對PRLR的結(jié)合活性的分子(序列參見表5)。因此，本發(fā)明的目的是抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或所述抗原結(jié)合片段與抗體005-C04或其確定的成熟變體競爭。所述抗體及其成熟變體的序列如表5所示。本發(fā)明的目的還是抗體或抗原結(jié)合片段a.其中可變重鏈區(qū)和輕鏈區(qū)的氨基酸序列，對于可變重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ IDNO: 39至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ ID NO: 45至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同；或者b.其中對于抗體005-C04的成熟形式，可變重鏈結(jié)構(gòu)域和輕鏈結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列與其至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同；或者c.其中CDR的氨基酸序列，對于重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ ID N0:6、12和17至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ ID NO: 23、28和33至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同。在一實施方案中，包含如上文所述的抗體的CDR的抗體或抗原結(jié)合片段，其中a.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12和17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28和33的CDR序列；或者b.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者c.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、105、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列；或者d.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、139、33 的 CDR 序列；或者e.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者f.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、138、33 的 CDR 序列；或者
g.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、106、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者h.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、108、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 137,28,33的CDR序列；或者i.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、138、33 的 CDR 序列；或者j.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者k.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、104、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者I.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、111、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列；或者m.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者η.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、118、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID Ν0:136、138、33 的 CDR 序列；或者ο.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、28、143 的 CDR 序列；或者p.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、28、145 的 CDR 序列；或者q.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、28、144 的 CDR 序列；或者r.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、28、146 的 CDR 序列；或者s.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者t.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列；或者u.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、127、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者V.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、127、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者
w.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者X.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、117、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者y.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者Z.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、115、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、138、33 的 CDR 序列；或者aa.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、12、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者 bb.可變重鏈包含對應于SEQ ID N0:102、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136、139、33的CDR序列；或者ee.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,140,33的CDR序列；或者dd.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,140,33的CDR序列；或者ee.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、108、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者ff.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者gg.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、133、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136、138、33的CDR序列；或者hh.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、123、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者ii.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、120、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者jj.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、125、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者kk.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、134、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者11.可變重鏈包含對應于SEQ ID N0:6、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者mm.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、128、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者nn.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、122、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者00.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、124、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者pp.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者qq.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、118、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 135,28,33的CDR序列；或者rr.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 136,142,33的CDR序列；或者ss.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、117、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者tt.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、130、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、139、33的CDR序列；或者uu.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、111、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含 對應于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者W.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者ww.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者XX.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者yy.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、112、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者zz.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者aaa.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者bbb.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、116、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者eee.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、109、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者ddd.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者eee.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、105、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者fff.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、132、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者ggg.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者hhh.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、129、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者iii.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、117、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者
jjj.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、129、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者kkk.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者111.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者mmm.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、113、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者nnn.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、131、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者 000.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、115、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者ppp.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、119、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者qqq.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、109、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者rrr.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、121、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者sss.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、126、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者ttt.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、105、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者UUU.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、108、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、138、33 的 CDR 序列。在一實施方案中，本文公開人抗體005-C04，或者其成熟形式或嵌合抗體或其抗原結(jié)合片段，其中抗體a. 005-C04包含對應于SEQ ID NO:46的核酸序列和SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 52的核酸序列和SEQ ID NO: 40的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；b. 005-C04-10-3包含對應于SEQ ID NO: 375的核酸序列和SEQ ID NO: 447的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 259的核酸序列和SEQ ID NO: 187的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；c. 005-C04-11-5包含對應于SEQ ID NO: 376的核酸序列和SEQ ID NO: 448的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 260的核酸序列和SEQ ID NO: 188的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；d. 005-C04-18-10-2 包含對應于 SEQ ID NO:377 的核酸序列和 SEQ ID NO:449 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 261的核酸序列和SEQ ID NO: 189的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；e. 005-C04-18-10-4 包含對應于 SEQ ID NO: 378 的核酸序列和 SEQ ID NO:450 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 262的核酸序列和SEQ ID NO: 190的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；f. 005-C04-19-2包含對應于SEQ ID NO: 379的核酸序列和SEQ ID N0:451的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 263的核酸序列和SEQ ID NO: 191的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；g. 005-C04-2-2包含對應于SEQ ID NO:380的核酸序列和SEQ ID NO:452的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 264的核酸序列和SEQ ID NO: 192的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；h. 005-C04-2-7包含對應于SEQ ID NO:381的核酸序列和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 265的核酸序列和SEQ ID NO: 193的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；
i. 005-C04-20-12-7 包含對應于 SEQ ID NO:382 的核酸序列和 SEQ ID NO:454 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 266的核酸序列和SEQ ID NO: 194的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；j. 005-C04-20-2包含對應于SEQ ID NO: 383的核酸序列和SEQ ID N0:455的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 267的核酸序列和SEQ ID NO: 195的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；k. 005-C04-21-1包含對應于SEQ ID NO: 384的核酸序列和SEQ ID N0:456的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 268的核酸序列和SEQ ID NO: 196的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；I. 005-C04-21-2包含對應于SEQ ID NO: 385的核酸序列和SEQ ID N0:457的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 269的核酸序列和SEQ ID NO: 197的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；m. 005-C04-25-6包含對應于SEQ ID NO: 386的核酸序列和SEQ ID NO: 458的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 270的核酸序列和SEQ ID NO: 198的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；n. 005-C04-29-0包含對應于SEQ ID NO: 387的核酸序列和SEQ ID NO: 459的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 271的核酸序列和SEQ ID NO: 199的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ο. 005-C04-29-17-0 包含對應于 SEQ ID NO:388 的核酸序列和 SEQ ID NO:460 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 272的核酸序列和SEQ ID NO: 200的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；p. 005-C04-29-17-2 包含對應于 SEQ ID NO:389 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:461 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 273的核酸序列和SEQ ID NO: 201的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；q. 005-C04-29-17-3 包含對應于 SEQ ID NO:390 的核酸序列和 SEQ ID NO:462 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 274的核酸序列和SEQ ID NO: 202的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；r. 005-C04-29-17-7 包含對應于 SEQ ID NO:391 的核酸序列和 SEQ ID NO:463 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 275的核酸序列和SEQ ID NO: 203的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；s. 005-C04-35-3包含對應于SEQ ID NO: 392的核酸序列和SEQ ID NO: 464的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:276的核酸序列和SEQ ID N0:204的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；t. 005-C04-36-0包含對應于SEQ ID NO: 393的核酸序列和SEQ ID NO: 465的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:277的核酸序列和SEQ ID N0:205的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；u. 005-C04-37-2包含對應于SEQ ID NO: 394的核酸序列和SEQ ID NO: 466的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:278的核酸序列和SEQ ID N0:206的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；V. 005-C04-37-7包含對應于SEQ ID NO: 395的核酸序列和SEQ ID NO: 467的氨基 酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:279的核酸序列和SEQ ID N0:207的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；w. 005-C04-4-3-7 包含對應于 SEQ ID NO:396 的核酸序列和 SEQ ID NO:468 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:280的核酸序列和SEQ ID NO:208的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；X. 005-C04-40-4包含對應于SEQ ID NO: 397的核酸序列和SEQ ID NO: 469的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:281的核酸序列和SEQ ID N0:209的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；y. 005-C04-41-2包含對應于SEQ ID NO: 398的核酸序列和SEQ ID N0:470的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:282的核酸序列和SEQ ID N0:210的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；Z. 005-C04-42-1包含對應于SEQ ID NO: 399的核酸序列和SEQ ID N0:471的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:283的核酸序列和SEQ ID N0:211的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；aa. 005-C04-44-25-1 包含對應于 SEQ ID NO: 400 的核酸序列和 SEQ ID NO: 472 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 284的核酸序列和SEQ ID NO: 212的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；bb. 005-C04-45-1 包含對應于 SEQ ID NO:401 的核酸序列和 SEQ ID NO:473 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:285的核酸序列和SEQ ID N0:213的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ee. 005-C04-46-0 包含對應于 SEQ ID NO:402 的核酸序列和 SEQ ID NO:474 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:286的核酸序列和SEQ ID N0:214的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；dd. 005-C04-46-1 包含對應于 SEQ ID NO:403 的核酸序列和 SEQ ID NO:475 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:287的核酸序列和SEQ ID N0:215的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ee. 005-C04-47-3 包含對應于 SEQ ID NO:404 的核酸序列和 SEQ ID NO:476 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:288的核酸序列和SEQ ID N0:216的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ff. 005-C04-48-1 包含對應于 SEQ ID NO:405 的核酸序列和 SEQ ID NO:477 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:289的核酸序列和SEQ ID N0:217的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；gg. 005-C04-5-5包含對應于SEQ ID NO: 406的核酸序列和SEQ ID NO: 478的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:290的核酸序列和SEQ ID N0:218的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；hh. 005-C04-50-28-3 包含對應于 SEQ ID NO: 407 的核酸序列和 SEQ ID NO: 479 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:291的核酸序列和SEQ ID N0:219的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ii 005-C04-50-28-7 包含對應于 SEQ ID NO: 408 的核酸序列和 SEQ ID NO: 480 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 292的核酸序列和SEQ ID NO: 220的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；jj. 005-C04-51-29-0 包含對應于 SEQ ID NO: 409 的核酸序列和 SEQ ID NO: 481 ^氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 293的核酸序列和SEQ ID NO: 221的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；kk. 005-C04-52-29-0包含對應于 SEQ ID NO:410 的核酸序列和 SEQ ID N0:482 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 294的核酸序列和SEQ ID NO: 222的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；11. 005-C04-52-29-7包含對應于 SEQ ID N0:411 的核酸序列和 SEQ ID N0:483 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 295的核酸序列和SEQ ID NO: 223的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；mm. 005-C04-53-31-7包含對應于 SEQ ID NO:412 的核酸序列和 SEQ ID N0:484 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 296的核酸序列和SEQ ID NO: 224的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；nn. 005-C04-55-32-0包含對應于 SEQ ID NO:413 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:485 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 297的核酸序列和SEQ ID NO: 225的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；00. 005-C04-58-33-1 包含對應于 SEQ ID NO:414 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:486 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 298的核酸序列和SEQ ID NO: 226的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；pp. 005-C04-8-2包含對應于SEQ ID NO:415的核酸序列和SEQ ID N0:487的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:299的核酸序列和SEQ ID N0:227的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；qq. 005-C04-8-6包含對應于SEQ ID NO:416的核酸序列和SEQ ID N0:488的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:300的核酸序列和SEQ ID N0:228的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；rr. 005-C04-9-2包含對應于SEQ ID NO:417的核酸序列和SEQ ID N0:489的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:301的核酸序列和SEQ ID N0:229的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ss. 005-C04-L2-1-11-0 包含對應于 SEQ ID NO: 418 的核酸序列和 SEQ ID NO: 490的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:302的核酸序列和NO:230的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；tt. 005-C04-L2-1-11-3 包含對應于 SEQ ID NO: 419 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:303的核酸序列和N0:231的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；uu. 005-C04-L2-1-12-2 包含對應于 SEQ ID NO: 420 的核酸序列和 SEQ ID NO: 492的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:304的核酸序列和NO:232的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；νν· 005-C04-L2-1-12-4 包含對應于 SEQ ID NO:421 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:305的核酸序列和NO:233的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ww. 005-C04-L2-1-16-4 包含對應于 SEQ ID NO:422 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:306的核酸序列和NO:234的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；XX. 005-C04-L2-1-16-5 包含對應于 SEQ ID NO: 423 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:307的核酸序列和NO:235的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；yy. 005-C04-L2-1-2-3包含對應于 SEQ ID NO: 424 的核酸序列和 SEQ ID NO: 496 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:308的核酸序列和SEQ ID NO: 236的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ZZ. 005-C04-L2-1-20-0 包含對應于 SEQ ID NO: 425 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:309的核酸序列和NO:237的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；aaa. 005-C04-L2-1-20-1 包含對應于SEQ ID NO:426 的核酸序列和 SEQ ID NO:498的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:310的核酸序列和NO:238的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；bbb. 005-C04-L2-1-21-7包含對應于SEQ ID NO:427 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:311的核酸序列和NO:239的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ccc. 005-C04-L2-1-23-7包含對應于SEQ ID NO:428 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:312的核酸序列和NO:240的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ddd. 005-C04-L2-1-25-0包含對應于SEQ ID NO:429 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:313的核酸序列和NO:241的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；eee. 005-C04-L2-1-25-4包含對應于SEQ ID NO:430 的核酸序列和 SEQ ID NO:502
NO:497SEQ ID
SEQ ID
NO:499SEQ ID
NO:500
SEQ ID
N0:501SEQ ID
27的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 314的核酸序列和SEQ IDNO:242的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；fff. 005-C04-L2-1-25-5包含對應于SEQ ID NO:431 的核酸序列和SEQ ID NO:503 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:315的核酸序列和SEQ IDNO:243的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ggg. 005-C04-L2-1-25-7包含對應于SEQ ID NO:432 的核酸序列和 SEQ ID NO:504的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:316的核酸序列和SEQ IDNO:244的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；hhh. 005-C04-L2-1-28-7包含對應于SEQ ID NO:433 的核酸序列和 SEQ ID NO: 505的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:317的核酸序列和SEQ IDNO:245的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；iii. 005-C04-L2-1-3-2 包含對應于 SEQ ID NO: 434 的核酸序列和 SEQ ID NO: 506的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:318的核酸序列和SEQ IDNO:246的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；jjj. 005-C04-L2-1-31-4包含對應于SEQ ID NO:435 的核酸序列和 SEQ ID NO:507的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:319的核酸序列和SEQ IDNO:247的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；kkL 005-C04-L2-1-31-7包含對應于SEQ ID NO:436 的核酸序列和 SEQ ID NO: 508的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:320的核酸序列和SEQ IDNO:248的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；111. 005-C04-L2-1-32-4包含對應于SEQ ID NO:437 的核酸序列和 SEQ ID NO:509的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:321的核酸序列和SEQ IDNO:249的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；mmm. 005-C04-L2-1-33-7包含對應于SEQ ID NO:438 的核酸序列和SEQ ID N0:510的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:322的核酸序列和SEQ IDNO:250的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；nnn. 005-C04-L2-1-36-6包含對應于SEQ ID NO:439 的核酸序列和SEQ ID Ν0:511的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID Ν0:323的核酸序列和SEQ IDΝ0:251的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；000. 005-C04-L2-1-38-3包含對應于SEQ ID NO:440 的核酸序列和SEQ ID Ν0:512的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 324的核酸序列和SEQ IDNO:252的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；PPP. 005-C04-L2-1-4-5 包含對應于 SEQ ID NO:441 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:513的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID Ν0:325的核酸序列和SEQ IDNO:253的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；qqq. 005-C04-L2-1-40-2包含對應于SEQ ID NO:442 的核酸序列和 SEQ ID NO:514的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:326的核酸序列和SEQ IDNO:254的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；rrr. 005-C04-L2-1-40-7包含對應于SEQ ID NO:443 的核酸序列和SEQ ID N0:515的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:327的核酸序列和SEQ ID NO:255的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；sss. 005-C04-L2-1-42-0包含對應于SEQ ID NO:444 的核酸序列和 SEQ ID N0:516 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:328的核酸序列和SEQ ID NO:256的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ttt. 005-C04-L2-1-47-0包含對應于SEQ ID NO:445 的核酸序列和SEQ ID N0:517 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:329的核酸序列和SEQ ID NO:257的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；uuu. 005-C04-L2-1-48-3包含對應于SEQ ID NO:446 的核酸序列和SEQ ID N0:518 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID N0:330的核酸序列和SEQ ID NO:258的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域。在另一實施方案中，本文公開前述抗體的抗體或抗原結(jié)合片段，其中a.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO:6、12、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者b.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者c.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、105、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者d.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、12、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者e.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者f.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、106、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者g.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、106、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者h.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、108、17、137、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、 5或6個；或者i.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、12、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者j.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、114、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、 5或6個；或者k.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者1.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、lll、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者m.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者n.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、118、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者ο.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、143 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者p.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、145 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者q.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、144 的 CDR 中的 I、2、3、4、5 或 6個；或者r.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、146 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者s.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、110、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者t.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、110、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者u.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者V.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者w.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 6、12、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者X.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、117、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者y.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 I、2、3、4、 5或6個；或者z.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、115、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者aa.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、12、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者bb.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、119、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者Ge.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者dd.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、107、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者ee.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、108、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者ff.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者gg.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、133、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者
hh.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、123、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者ii.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、120、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者jj.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、125、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者kk.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、134、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者11.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、119、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者mm.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、128、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者ηη·所述抗體包含對應于 SEQ ID Ν0:6、122、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者00.所述抗體包含對應于 SEQ ID Ν0:6、124、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者pp.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、106、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者qq.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、118、17、135、28、33 的 CDR 中的 I、2、3、 4、5或6個；或者rr.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者SS.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者tt.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、130、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者UU.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、111、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者W.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、114、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者WW.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、116、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者XX.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、119、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者yy.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、112、17、23、141、33 的 CDR 中的 I、2、3、 4、5或6個；或者ZZ.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、116、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者aaa.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者bbb.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、116、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6個；或者ccc.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、109、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者ddd.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、120、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者eee.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、105、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者fff.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、132、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者ggg.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、
3、4、5或6個；或者hhh.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、129、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6個；或者iii.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者jjj.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、129、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者kkk.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、104、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者111.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、107、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者_ 所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、113、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者nnn.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、131、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者ooo.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、115、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、 3、4、5或6個；或者ppp.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、119、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、
3、4、5或6個；或者qqq.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、109、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6個；或者rrr.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、121、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者sss.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、126、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者ttt.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、105、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6個；或者
uuu.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、108、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6個。在本發(fā)明的另一實施方案中，抗體005-C04由抗原結(jié)合區(qū)組成，所述抗原結(jié)合區(qū)特異性結(jié)合至PRLR的一個或多個區(qū)域，或者對PRLR的一個或多個區(qū)域具有高親和力，PRLR的氨基酸序列如SEQ ID NO: 70的氨基酸位置1-210所示，其中親和力為至少ΙΟΟηΜ，優(yōu)選低于約ΙΟΟηΜ，更優(yōu)選低于約30nM，甚至更優(yōu)選具有低于約IOnM的親和力，或者甚至更優(yōu)選具有低于InM的親和力，或者甚至更優(yōu)選具有低于30pM的親和力。本發(fā)明的目的還是前述抗體005-C04，其中重鏈恒定區(qū)為修飾或未修飾的IgGl、IgG2、IgG3 或IgG4。表I提供本發(fā)明的代表性抗體的解離常數(shù)和解離速率的概括，所述解離常數(shù)和解離速率通過PRLR(SEQ ID NO:70)的單體胞外域在直接固定的抗體上的表面等離子共振(Biacore)來測定。表I :通過表面等離子共振測定的HEK293細胞中表達的人PRLR的胞外域?qū)筆RLR人IgGl分子的單價解離常數(shù)和解離速率
權(quán)利要求
1.抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體拮抗催乳素受體介導的信號傳導。
2.如權(quán)利要求I所述的抗體，其結(jié)合至所述催乳素受體及其人多態(tài)變體的胞外域的表位，其中所述催乳素受體的胞外域的氨基酸序列對應SEQ ID N0:70，并且核酸序列對應SEQID N0:71。
3.如權(quán)利要求I和/或2所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或所述抗原結(jié)合片段與表5的抗體005-C04或其確定的成熟變體競爭。
4.如權(quán)利要求3所述的抗體或抗原結(jié)合片段， a.其中可變重鏈區(qū)和輕鏈區(qū)的氨基酸序列，對于可變重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQID N0:39至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ ID NO: 45至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同；或者 b.其中對于抗體005-C04的成熟形式，可變重鏈結(jié)構(gòu)域和輕鏈結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列與其至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同；或者 c.其中⑶R的氨基酸序列，對于重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQID NO:6、12和17至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQID NO: 23、28和33至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同。
5.包含權(quán)利要求1-4的抗體的CDR的抗體或抗原結(jié)合片段，其中 a.可變重鏈包含對應于SEQID NO:6、12和17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28 和 33 的 CDR 序列；或者 b.可變重鏈包含對應于SEQID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列；或者 c.可變重鏈包含對應于SEQID NO: 103、105、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、139、33 的 CDR 序列;或者 d.可變重鏈包含對應于SEQID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO:23、139、33 的 CDR 序列；或者 e.可變重鏈包含對應于SEQID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者 f.可變重鏈包含對應于SEQID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、138、33 的 CDR 序列;或者 g.可變重鏈包含對應于SEQID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 h.可變重鏈包含對應于SEQID NO: 103、108、17的CDR序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 137、28、33 的 CDR 序列；或者 i.可變重鏈包含對應于SEQID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 j.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、28、33 的 CDR 序列;或者 k.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、104、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 I.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、111、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列;或者 m.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 η.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、118、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID ΝΟ:136、138、33 的 CDR 序列;或者 ο.可變重鏈包含對應于SEQ ID ΝΟ:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO: 23、28、143 的 CDR 序列；或者 P.可變重鏈包含對應于SEQ ID ΝΟ:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO: 23、28、145 的 CDR 序列；或者 q.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO: 23、28、144 的 CDR 序列；或者 r.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO: 23、28、146 的 CDR 序列；或者 s.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 t.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、139、33 的 CDR 序列;或者 u.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、127、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 V.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、127、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 w.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQID NO:136、28、33 的 CDR 序列；或者 X.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、117、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 y.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、28、33 的 CDR 序列;或者 Z.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、115、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:136、138、33 的 CDR 序列;或者 aa.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、12、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 bb.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:136、139、33 的 CDR 序列；或者 CC.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列；或者 dd.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列；或者 ee.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、108、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應 于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者ff.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者 gg.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、133、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:136、138、33 的 CDR 序列；或者 hh.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、123、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 ii.可變重鏈包含對應于SEQ ID N0:6、120、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 jj.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、125、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 kk.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、134、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 11.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 mm.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 6、128、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO:23、28、33 的 CDR 序列；或者 nn.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO:6、122、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 00.可變重鏈包含對應于SEQ ID N0:6、124、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 pp.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者 qq.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、118、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 135、28、33 的 CDR 序列；或者 rr.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、142、33 的 CDR 序列；或者 SS.可變重鏈包含對應于SEQ ID N0:103、117、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 tt.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、130、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、139、33 的 CDR 序列；或者 UU.可變重鏈包含對應于SEQ ID N0:102、lll、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 W.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者 WW.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者 XX.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 Ti.可變重鏈包含對應于SEQ ID N0:102、112、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者 zz.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 aaa.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 bbb.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 CCC.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、109、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者 ddd.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者· eee.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、105、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 fff.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、132、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 ggg.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 hhh.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、129、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 iii.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、117、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 jjj.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、129、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 kkk.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 111.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、113、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 nnn.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、131、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 000.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、115、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者 PPP.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 103、119、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者 qqq.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、109、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID N0:23、138、33 的 CDR 序列；或者 rrr.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、121、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者sss.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、126、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 ttt.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、105、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者 UUU.可變重鏈包含對應于SEQ ID NO: 102、108、17的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對應于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列。
6.如權(quán)利要求1-5所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中抗體 a.005-C04包含對應于SEQ ID NO:51的核酸序列和SEQ ID NO:39的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:57的核酸序列和SEQ ID NO:45的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； b.005-C04-10-3包含對應于SEQ ID NO:375的核酸序列和SEQID NO:447的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:259的核酸序列和SEQ ID NO: 187的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； c.005-C04-11-5包含對應于SEQ ID NO:376的核酸序列和SEQID NO:448的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:260的核酸序列和SEQ ID NO: 188的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； d.005-C04-18-10-2包含對應于SEQ ID NO:377的核酸序列和SEQ ID NO:449的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 261的核酸序列和SEQ ID NO: 189的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； e.005-C04-18-10-4包含對應于SEQ ID NO: 378的核酸序列和SEQ ID NO:450的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 262的核酸序列和SEQ ID NO: 190的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； f.005-C04-19-2包含對應于SEQ ID NO:379的核酸序列和SEQ ID NO:451的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:263的核酸序列和SEQ ID NO: 191的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； g.005-C04-2-2包含對應于SEQ ID NO:380的核酸序列和SEQ ID NO:452的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:264的核酸序列和SEQ ID NO: 192的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； h.005-C04-2-7包含對應于SEQ ID NO:381的核酸序列和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:265的核酸序列和SEQ ID NO: 193的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； i.005-C04-20-12-7包含對應于SEQ ID NO:382的核酸序列和SEQ ID NO:454的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 266的核酸序列和SEQ ID NO: 194的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； j. 005-C04-20-2包含對應于SEQ ID NO:383的核酸序列和SEQ ID NO:455的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:267的核酸序列和SEQ ID NO: 195的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； k. 005-C04-21-1包含對應于SEQ ID NO: 384的核酸序列和SEQ ID NO:456的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:268的核酸序列和SEQ ID NO: 196的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； i.005-C04-21-2包含對應于SEQ ID NO:385的核酸序列和SEQ ID N0:457的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:269的核酸序列和SEQ ID NO: 197的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； m. 005-C04-25-6包含對應于SEQ ID NO: 386的核酸序列和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:270的核酸序列和SEQ ID NO: 198的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； n. 005-C04-29-0包含對應于SEQ ID NO: 387的核酸序列和SEQ ID NO: 459的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:271的核酸序列和SEQ ID NO: 199的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ο. 005-C04-29-17-0包含對應于SEQ ID NO:388的核酸序列和SEQ ID NO:460的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:272的核酸序列和SEQ ID Ν0:200的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； p. 005-C04-29-17-2包含對應于SEQ ID NO:389的核酸序列和SEQ ID NO:461的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:273的核酸序列和SEQ ID Ν0:201的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； q. 005-C04-29-17-3包含對應于SEQ ID NO:390的核酸序列和SEQ ID NO:462的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:274的核酸序列和SEQ ID N0:202的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； r. 005-C04-29-17-7包含對應于SEQ ID NO:391的核酸序列和SEQ ID NO:463的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:275的核酸序列和SEQ ID N0:203的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； s. 005-C04-35-3包含對應于SEQ ID NO: 392的核酸序列和SEQ ID NO:464的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:276的核酸序列和SEQ ID N0:204的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； t. 005-C04-36-0包含對應于SEQ ID NO: 393的核酸序列和SEQ ID NO:465的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:277的核酸序列和SEQ ID N0:205的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； u. 005-C04-37-2包含對應于SEQ ID NO: 394的核酸序列和SEQ ID NO: 466的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:278的核酸序列和SEQ ID N0:206的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； V. 005-C04-37-7包含對應于SEQ ID NO: 395的核酸序列和SEQ ID NO:467的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:279的核酸序列和SEQ ID N0:207的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； w. 005-C04-4-3-7包含對應于SEQ ID NO:396的核酸序列和SEQ ID NO:468的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:280的核酸序列和SEQ ID N0:208的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； X. 005-C04-40-4包含對應于SEQ ID NO: 397的核酸序列和SEQ ID NO: 469的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:281的核酸序列和SEQ ID N0:209的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； y. 005-C04-41-2包含對應于SEQ ID NO:398的核酸序列和SEQ ID N0:470的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:282的核酸序列和SEQ ID N0:210的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； z. 005-C04-42-1包含對應于SEQ ID NO:399的核酸序列和SEQ ID N0:471的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:283的核酸序列和SEQ ID N0:211的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； aa. 005-C04-44-25-1包含對應于SEQ ID NO: 400的核酸序列和SEQ ID NO: 472的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:284的核酸序列和SEQ ID NO:212的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； bb. 005-C04-45-1包含對應于SEQ ID NO:401的核酸序列和SEQ ID NO:473的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:285的核酸序列和SEQ ID NO:213的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ee. 005-C04-46-0包含對應于SEQ ID NO:402的核酸序列和SEQ ID NO:474的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:286的核酸序列和SEQ ID NO:214的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； dd. 005-C04-46-1包含對應于SEQ ID NO:403的核酸序列和SEQ ID NO:475的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:287的核酸序列和SEQ ID NO:215的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ee. 005-C04-47-3包含對應于SEQ ID NO:404的核酸序列和SEQ ID NO:476的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:288的核酸序列和SEQ ID NO:216的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ff. 005-C04-48-1包含對應于SEQ ID NO:405的核酸序列和SEQ ID NO:477的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:289的核酸序列和SEQ ID NO:217的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； gg. 005-C04-5-5包含對應于SEQ ID NO:406的核酸序列和SEQ ID NO:478的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:290的核酸序列和SEQ ID NO:218的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； hh. 005-C04-50-28-3包含對應于SEQ ID NO: 407的核酸序列和SEQ ID NO: 479的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:291的核酸序列和SEQ ID NO:219的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ii.005-C04-50-28-7包含對應于SEQ ID NO:408的核酸序列和SEQ ID N0:480的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:292的核酸序列和SEQ ID N0:220的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；jj. 005-C04-51-29-0包含對應于SEQ ID NO:409的核酸序列和SEQ ID N0:481的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:293的核酸序列和SEQ ID NO:221的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； kk. 005-C04-52-29-0包含對應于SEQ ID NO:410的核酸序列和SEQ ID NO:482的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:294的核酸序列和SEQ ID NO:222的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；ii. 005-C04-52-29-7包含對應于SEQ ID N0:411的核酸序列和SEQ ID N0:483的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:295的核酸序列和SEQ ID N0:223的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； mm. 005-C04-53-31-7包含對應于SEQ ID NO:412的核酸序列和SEQ ID N0:484的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:296的核酸序列和SEQ ID N0:224的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； nn. 005-C04-55-32-0包含對應于SEQ ID NO:413的核酸序列和SEQ ID N0:485的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:297的核酸序列和SEQ ID N0:225的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； 00.005-C04-58-33-1包含對應于SEQ ID NO:414的核酸序列和SEQ ID N0:486的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:298的核酸序列和SEQ ID N0:226的·氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； pp. 005-C04-8-2包含對應于SEQ ID NO:415的核酸序列和SEQ ID N0:487的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:299的核酸序列和SEQ ID N0:227的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； qq. 005-C04-8-6包含對應于SEQ ID NO:416的核酸序列和SEQ ID N0:488的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:300的核酸序列和SEQ ID N0:228的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； rr. 005-C04-9-2包含對應于SEQ ID NO:417的核酸序列和SEQ ID N0:489的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 301的核酸序列和SEQ ID N0:229的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ss. 005-C04-L2-1-11-0 包含對應于 SEQ ID NO:418 的核酸序列和 SEQ ID NO:490 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 302的核酸序列和SEQ ID NO: 230的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； tt. 005-C04-L2-1-11-3 包含對應于 SEQ ID NO:419 的核酸序列和 SEQ ID NO:491 ^氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 303的核酸序列和SEQ ID NO: 231的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； uu. 005-C04-L2-1-12-2 包含對應于 SEQ ID NO:420 的核酸序列和 SEQ ID NO:492 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 304的核酸序列和SEQ ID NO: 232的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； νν· 005-C04-L2-1-12-4 包含對應于 SEQ ID NO:421 的核酸序列和 SEQ ID NO:493 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:305的核酸序列和SEQ ID NO: 233的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ww. 005-C04-L2-1-16-4 包含對應于 SEQ ID NO:422 的核酸序列和 SEQ ID NO:494 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 306的核酸序列和SEQ ID NO:234的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； XX. 005-C04-L2-1-16-5 包含對應于 SEQ ID NO:423 的核酸序列和 SEQ ID NO:495 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:307的核酸序列和SEQ ID NO:235的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域；Ti. 005-C04-L2-1-2-3 包含對應于 SEQ ID NO:424 的核酸序列和 SEQ ID NO:496 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:308的核酸序列和SEQ ID NO:236的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； zz. 005-C04-L2-1-20-0 包含對應于 SEQ ID NO:425 的核酸序列和 SEQ ID NO:497 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 309的核酸序列和SEQ ID NO: 237的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； aaa. 005-C04-L2-1-20-1 包含對應于 SEQ ID NO:426 的核酸序列和 SEQ ID NO:498 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 310的核酸序列和SEQ ID NO: 238的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； bbb. 005-C04-L2-1-21-7 包含對應于 SEQ ID NO:427 的核酸序列和 SEQ ID NO:499 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 311的核酸序列和SEQ ID NO: 239的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； eee. 005-C04-L2-1-23-7 包含對應于 SEQ ID NO:428 的核酸序列和 SEQ ID NO:500 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 312的核酸序列和SEQ ID NO: 240的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ddd. 005-C04-L2-1-25-0 包含對應于 SEQ ID NO:429 的核酸序列和 SEQ ID NO:501 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 313的核酸序列和SEQ ID NO: 241的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； eee. 005-C04-L2-1-25-4 包含對應于 SEQ ID NO:430 的核酸序列和 SEQ ID NO:502 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 314的核酸序列和SEQ ID NO: 242的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； fff. 005-C04-L2-1-25-5 包含對應于 SEQ ID NO:431 的核酸序列和 SEQ ID NO:503 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 315的核酸序列和SEQ ID NO: 243的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ggg. 005-C04-L2-1-25-7 包含對應于 SEQ ID NO:432 的核酸序列和 SEQ ID NO:504 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 316的核酸序列和SEQ ID NO: 244的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； hhh. 005-C04-L2-1-28-7 包含對應于 SEQ ID NO:433 的核酸序列和 SEQ ID NO:505 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 317的核酸序列和SEQ ID NO: 245的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； iii.005-C04-L2-1-3-2 包含對應于 SEQ ID NO:434 的核酸序列和 SEQ ID NO:506 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 318的核酸序列和SEQ ID NO: 246的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； jjj. 005-C04-L2-1-31-4 包含對應于 SEQ ID NO:435 的核酸序列和 SEQ ID NO: 507 ^氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 319的核酸序列和SEQ ID NO: 247的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； kkk. 005-C04-L2-1-31-7 包含對應于 SEQ ID NO:436 的核酸序列和 SEQ ID NO:508 ^氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 320的核酸序列和SEQ ID NO: 248的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； · 111.005-C04-L2-1-32-4 包含對應于 SEQ ID NO:437 的核酸序列和 SEQ ID NO:509 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 321的核酸序列和SEQ ID NO: 249的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； mmm. 005-C04-L2-1-33-7 包含對應于 SEQ ID NO:438 的核酸序列和 SEQ ID NO:510 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:322的核酸序列和SEQ ID NO: 250的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； nnn. 005-C04-L2-1-36-6 包含對應于 SEQ ID NO:439 的核酸序列和 SEQ ID NO:511 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:323的核酸序列和SEQ ID NO: 251的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； · 000.005-C04-L2-1-38-3 包含對應于 SEQ ID NO:440 的核酸序列和 SEQ ID NO:512 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 324的核酸序列和SEQ ID NO: 252的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； PPP. 005-C04-L2-1-4-5 包含對應于 SEQ ID NO:441 的核酸序列和 SEQ ID NO:513 ^氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 325的核酸序列和SEQ ID NO: 253的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； qqq. 005-C04-L2-1-40-2 包含對應于 SEQ ID NO:442 的核酸序列和 SEQ ID NO:514 ^氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO: 326的核酸序列和SEQ ID NO: 254的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； rrr. 005-C04-L2-1-40-7 包含對應于 SEQ ID NO:443 的核酸序列和 SEQ ID NO:515 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:327的核酸序列和SEQ ID NO: 255的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； sss. 005-C04-L2-1-42-0 包含對應于 SEQ ID NO:444 的核酸序列和 SEQ ID NO:516 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:328的核酸序列和SEQ ID NO: 256的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； ttt. 005-C04-L2-1-47-0 包含對應于 SEQ ID NO:445 的核酸序列和 SEQ ID NO:517 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:329的核酸序列和SEQ ID NO: 257的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域； UUU. 005-C04-L2-1-48-3 包含對應于 SEQ ID NO:446 的核酸序列和 SEQ ID NO:518 的氨基酸序列的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，并且包含具有SEQ ID NO:330的核酸序列和SEQ ID NO: 258的氨基酸序列的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域。
7.如權(quán)利要求3所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中 a.所述抗體包含對應于SEQID N0:6、12、17、23、28、33的CDR中的1、2、3、4、5或6個;或者 b.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:103、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 c.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:103、105、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 d.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:6、12、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 e.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:6、12、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 f.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:102、106、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 g.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:102、106、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 h.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:103、108、17、137、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 i.所述抗體包含對應于SEQ ID N0:6、12、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 j.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、114、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 k.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 I.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、lll、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 m.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 η.所述抗體包含對應于 SEQ ID Ν0:102、118、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 ο.所述抗體包含對應于 SEQ ID Ν0:6、12、17、23、28、143 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 P.所述抗體包含對應于 SEQ ID Ν0:6、12、17、23、28、145 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 q.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、12、17、23、28、144 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 r.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、12、17、23、28、146 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 s.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、110、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 t.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、110、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 u.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或·6個；或者 V.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 w.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、12、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者X.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、117、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 y.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 Z.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、115、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 aa.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、12、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 bb.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、119、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 ee.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 dd.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、107、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 ee.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、108、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 ff.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 gg.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、133、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 hh.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、123、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 ii.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、120、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 jj.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、125、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 kk.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、134、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 11.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、119、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 mm.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、128、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 nn.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、122、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者 00.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:6、124、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6個；或者pp.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、106、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 qq.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、118、17、135、28、33 的 CDR 中的 I、2、3、4、5 或6個；或者 rr.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 ss.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 tt.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、130、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 uu.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、lll、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 W.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、114、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 ww.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、116、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 XX.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、119、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 yy.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、112、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 zz.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、116、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6個；或者 aaa.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 bbb.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、116、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 eee.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、109、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 ddd.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、120、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 eee.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、105、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 fff.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、132、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 ggg.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 hhh.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、129、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 iii.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 jjj.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、129、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者·kkk.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 103、104、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 · 111.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、107、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 mmm.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、113、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 nnn.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、131、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 ·000.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、115、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 PPP.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:103、119、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 qqq.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、109、17、23、138、33 的 CDR 中的 I、2、3、4、5或6個；或者 rrr.所述抗體包含對應于 SEQ ID NO: 102、121、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者 sss.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、126、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者· ttt.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、105、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個；或者· UUU.所述抗體包含對應于 SEQ ID N0:102、108、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6個。
8.如權(quán)利要求1-7所述的抗體和抗原結(jié)合片段，其中所述抗體由抗原結(jié)合區(qū)組成，所述抗原結(jié)合區(qū)特異性結(jié)合至PRLR的一個或多個區(qū)域，或者對PRLR的一個或多個區(qū)域具有高親和力，PRLR的氨基酸序列如SEQ ID N0:70和SEQ ID NO:70的人多態(tài)變體的氨基酸位置1-210所示，其中親和力為至少30nM，更優(yōu)選具有低于約IOnM的親和力，或者甚至更優(yōu)選具有低于InM的親和力。
9.如權(quán)利要求1-8所述的抗體，其中所述重鏈恒定區(qū)為修飾或未修飾的IgGl、IgG2、IgG3 或 IgG4。
10.一種分離的核酸序列，其編碼權(quán)利要求1-9中任一項所述的抗體或抗原結(jié)合片段。
11.如權(quán)利要求10所述的分離的核酸序列,其中所述核酸序列如表5所示。
12.表達載體,其包含權(quán)利要求10和11的核酸序列。
13.宿主細胞，其包含權(quán)利要求12的載體或者權(quán)利要求10和11的核酸分子，其中所述宿主細胞可以是高等真核宿主細胞如哺乳動物細胞，低等真核宿主細胞如酵母細胞，并且可以是原核細胞如細菌細胞。
14.一種利用權(quán)利要求13的宿主細胞產(chǎn)生抗體或抗原結(jié)合片段的方法，所述方法包括在合適的條件下培養(yǎng)權(quán)利要求的宿主細胞并回收所述抗體。
15.通過權(quán)利要求14的方法產(chǎn)生的抗體或抗原結(jié)合片段。
16.權(quán)利要求1-9中任一項的抗體或抗原結(jié)合片段，其純化至至少95重量％同質(zhì)性。
17.作為藥物的權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段。
18.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段以及藥學可接受的載體，所述載體包含賦形劑(recipient)和助劑。
19.包含權(quán)利要求1-9的抗體的試劑盒，其包含治療有效量的抗體005-C04或其成熟變體，包裝在容器中，所述試劑盒任選包含第二治療劑，并且還包含附著至所述容器或者與所述容器一起包裝的標簽，所述標簽描述所述容器的內(nèi)容物并提供使用所述容器的內(nèi)容物的適應癥和/或說明書以治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)、良性前列腺增生、纖維瘤，或者用于非激素女性避孕，或者治療聯(lián)合激素療法(即雌激素加上黃體酮療法)下的婦女以抑制乳腺上皮細胞增殖。
20.用于治療和/或預防子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病(宮內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥)的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
21.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療和/或預防子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病(宮內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥)。
22.用于女性避孕的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
23.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于女性避孕。
24.用于治療良性乳房疾病和乳腺痛的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
25.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療良性乳房疾病和乳腺痛。
26.用于抑制泌乳的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
27.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于抑制泌乳。
28.用于治療良性前列腺增生的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
29.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療良性前列腺增生。
30.用于治療高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
31.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)。
32.用于治療接受聯(lián)合激素療法的婦女的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
33.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療接受聯(lián)合激素療法的婦女。
34.權(quán)利要求32和/或33所述的抗體或抗原結(jié)合片段的用途，其中所述聯(lián)合激素療法為雌激素加上黃體酮療法。
35.權(quán)利要求1-9所述的抗體或者包含權(quán)利要求1-9所述的PRLR抗體或抗原結(jié)合片段的權(quán)利要求18的藥物組合物形式的抗體用于腸胃外給藥的用途，其中腸胃外遞送的方法包括體表、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、子宮內(nèi)、陰道或鼻內(nèi)給藥。
36.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9的PRLR抗體或抗原結(jié)合片段或者其成熟變體，與至少一種其他物質(zhì)組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及中和催乳素受體抗體005-C04及其成熟形式，和抗原結(jié)合片段，包含它們的藥物組合物，以及它們在治療或預防催乳素受體介導的良性病癥和適應癥如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)中的用途，以及在聯(lián)合激素療法中協(xié)同治療以抑制乳腺上皮細胞增殖中的用途。本發(fā)明的抗體阻斷催乳素受體介導的信號傳導。
文檔編號A61P35/00GK102947338SQ201080063347
公開日2013年2月27日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者C·奧托, S·沃爾夫, C·弗萊貝格, A·哈爾恩加, S·格雷文, M·特勞特魏茵, S·布魯?shù)? A·艾克, A·威爾恩 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司