專利名稱：中和催乳素受體抗體及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及催乳素受體抗體002-H06，并且提供重組抗原結(jié)合區(qū)以及包含此類抗原結(jié)合區(qū)的抗體和功能片段，其特異性結(jié)合并中和催乳素受體；編碼前述抗體的核酸序列；包含所述核酸序列的載體；包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防良性疾病和適應(yīng)癥中的用途，所述良性疾病和適應(yīng)癥受益于催乳素受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的抑制，例如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤以及高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)；以及在聯(lián)合激素療法中協(xié)同治療以抑制乳腺上皮細(xì)胞增殖。
背景技術(shù)：
對(duì)治療各種良性疾病和適應(yīng)癥以及預(yù)防聯(lián)合(即雌激素加上黃體酮)激素療法中的乳腺上皮細(xì)胞增殖存在未滿足的醫(yī)療需求，所述良性疾病和適應(yīng)癥例如子宮內(nèi)膜異位 癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)。催乳素(PRL)是包含199個(gè)氨基酸的多肽激素。PRL屬于生長(zhǎng)激素(GH)，多肽激素的胎盤催乳激素(PU家族，并且在垂體的催乳激素細(xì)胞以及幾種垂體外組織如淋巴細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞、子宮肌層和前列腺中合成。兩種不同啟動(dòng)子調(diào)控垂體和垂體外PRL合成(BioEssays 28:1051-1055,2006)。PRL結(jié)合至PRL受體(PRLR)，PRL受體是屬于I類細(xì)胞因子受體超家族的單次跨膜受體(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。PRLR以三種不同同種型存在，即可以通過它們的胞質(zhì)尾區(qū)長(zhǎng)度區(qū)分的短、長(zhǎng)和中間形式。當(dāng)配體結(jié)合時(shí)，順序過程導(dǎo)致PRLR活化。PRL通過其結(jié)合位點(diǎn)I與一個(gè)PRLR分子相互作用，然后通過其結(jié)合位點(diǎn)2吸引第二個(gè)受體分子，導(dǎo)致PRLR的活性二聚體。PRLR 二聚化導(dǎo)致JAK/STAT (詹納斯激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白)途徑的優(yōu)勢(shì)激活。當(dāng)受體二聚化時(shí)，JAK(主要是JAK2)與該受體關(guān)聯(lián)、磷酸根轉(zhuǎn)移并互相激活。此外，PRLR還被磷酸化，并且可以結(jié)合至包含SH2-結(jié)構(gòu)域的蛋白如STAT0受體結(jié)合的STAT隨后磷酸化，從該受體解離并易位至細(xì)胞核，在那里它們刺激靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，已描述通過PRLR激活Ras-Raf-MAPK途徑以及激活胞質(zhì)src激酶(綜述見 Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在各種過程中起作用，例如乳腺發(fā)育、泌乳、生殖、乳腺和前列腺腫瘤生長(zhǎng)、自身免疫性疾病、一般生長(zhǎng)和代謝以及免疫調(diào)節(jié)(Endocrine Reviews19:225-268，1998;Annu. Rev. Physiol. 64:47-67，2002)。目前，完全干擾PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)是不可能的。干擾PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的唯一方法是通過使用溴麥角環(huán)肽和其他多巴胺受體2激動(dòng)劑來抑制垂體PRL分泌(NatureClinical Practice Endocrinology and Metabolism2 (10) : 571-581，2006)。然而，這些物質(zhì)不抑制垂體外PRL合成，垂體外PRL合成可以成功地補(bǔ)償垂體PRL合成的抑制，導(dǎo)致幾乎不受影響的PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。因此，多巴胺2型受體激動(dòng)劑無益于患有乳腺癌或者自身免疫性疾病如系統(tǒng)性狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者并不令人驚訝(Breast Cancer Res. Treat. 14:289-29，1989; Lupus7:414-419，1998)，雖然這些疾病涉及催乳素。多巴胺受體激動(dòng)劑不阻斷乳腺癌細(xì)胞或淋巴細(xì)胞中的局部催乳素合成，所述合成分別在乳腺癌或自身免疫性疾病中起關(guān)鍵作用。

發(fā)明內(nèi)容
盡管上文提到嘗試提供方法用于治療或預(yù)防良性疾病和適應(yīng)癥如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)，以及用于在聯(lián)合激素療法中協(xié)同治療以防止乳腺上皮細(xì)胞增殖，仍然沒有化合物可用于滿足該需要。因此本發(fā)明的目的是通過提供化合物來解決該問題，所述化合物是這些良性疾病和適應(yīng)癥的治療劑。現(xiàn)在已鑒別新抗體，其為PRLR特異性的，對(duì)PRLR具有高親和力，以這種方式中和PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，并且可以將治療益處遞送至個(gè)體。
通過中和PRLR抗體阻斷PRLR激活導(dǎo)致PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的完全抑制。相比之下，多巴胺受體激動(dòng)劑僅可以干擾應(yīng)答升高的垂體催乳素分泌而增強(qiáng)的PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，但是不可以干擾由于激活PRLR突變或者由于局部升高的催乳素生成而增強(qiáng)的PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，通過提供抗體002-H06及其抗原結(jié)合片段或其變體用于治療上文提到的良性疾病和適應(yīng)癥來解決該問題，所述抗體002-H06及其抗原結(jié)合片段或其變體以高親和力結(jié)合至PRLR，有效中和PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，并且優(yōu)選與來自其他物種如獼猴(Macaccamulatta)和食蟹猴(Macacca fascicularis)、小家鼠(Mus musculus)或褐家鼠(Rattusnorvegicus)的 PRLR 交叉反應(yīng)。一些PRLR抗體已描述于申請(qǐng)W02008/022295 (Novartis)和美國專利7，422，899 (Biogen)。本發(fā)明基于新抗體的發(fā)現(xiàn)，所述新抗體是PRLR特異性的，對(duì)PRLR具有高親和力，以這種方式中和PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，并且可以將治療益處遞送至個(gè)體(新抗體的序列如SEQ ID N0:35、41、47和53)。本發(fā)明的抗體可以用于本文中更全面描述的許多情況，所述抗體可以是人或人源化或嵌合或人工程化的。因此，本發(fā)明的目的是抗體或抗原結(jié)合片段，由此所述抗體拮抗催乳素受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。新抗體“ 006-H08 ”、“ 002-H08 ”、“ 006-H07 ”、“ 001-E06 ”、“ 005-C04 ” 是相應(yīng)申請(qǐng)的主題。在小鼠疾病模型中體內(nèi)表征這些抗體僅對(duì)表現(xiàn)出與小鼠催乳素受體的交叉反應(yīng)性的抗體是可能的。僅在相應(yīng)申請(qǐng)中公開的抗體005-C04表現(xiàn)出足夠的與小鼠催乳素受體的交叉反應(yīng)性，因此是可以用于小鼠體內(nèi)模型的唯一抗體。因此用這個(gè)抗體獲得的結(jié)果作為替代證明相應(yīng)申請(qǐng)中公開的所有其他中和催乳素受體抗體在分析的疾病模型中的一般效力。將所述抗體在幾種細(xì)胞系統(tǒng)中表征以確定它們的物種特異性以及它們失活PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的不同讀數(shù)范式(paradigm)的效價(jià)和效力(參見實(shí)施例5_10)。用大鼠Nb2-ll細(xì)胞(實(shí)施例6，圖6)或者人PRLR(實(shí)施例5，圖5)或小鼠PRLR(實(shí)施例10，

圖10)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Ba/F細(xì)胞進(jìn)行增殖測(cè)定。Novartis抗體XHA 06. 983對(duì)大鼠和小鼠PRLR未表現(xiàn)出活性，而Novartis抗體XHA06. 642對(duì)大鼠PRLR表現(xiàn)出活性，但對(duì)小鼠PRLR未表現(xiàn)出活性。XHA 06. 642抑制人PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)(實(shí)施例5、7、8)。關(guān)于用人PRLR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Ba/F細(xì)胞的增殖抑制，相應(yīng)申請(qǐng)的新抗體006-H08表現(xiàn)出最高效價(jià)(實(shí)施例5，圖5)。相應(yīng)申請(qǐng)的新抗體0 05-C04是唯一表現(xiàn)出對(duì)小鼠(實(shí)施例10、9)和人PRLR(實(shí)施例5、7、8)的交叉反應(yīng)性的抗體。因此，與Novartis抗體XHA06. 642相比，新抗體005-C04適合在小鼠模型中測(cè)試PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的抑制。本申請(qǐng)或相應(yīng)申請(qǐng)中描述的所有其他抗體是人PRLR特異性的。除了細(xì)胞增殖測(cè)定(實(shí)施例5、6、10)，利用人(實(shí)施例8)或小鼠(實(shí)施例9) PRLR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以及LHRE (催乳激素應(yīng)答元件)控制下的螢光素酶報(bào)道基因瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞進(jìn)行螢光素酶報(bào)道測(cè)定。利用這些系統(tǒng)，Novartis抗體XHA06. 642不能有效阻斷小鼠PRLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)再次變得明顯(實(shí)施例9)。相比之下，新抗體005-C04(相應(yīng)申請(qǐng))阻斷小鼠PRLR激活螢光素酶報(bào)道基因(實(shí)施例9)。人T47D細(xì)胞中的STAT5磷酸化用作額外的讀數(shù)以分析所述抗體對(duì)人PRLR的抑制活性(實(shí)施例7，圖7)。正如預(yù)期的，非特異性抗體在所有分析的實(shí)驗(yàn)范式中無活性。本發(fā)明涉及通過提供抗PRLR抗體來抑制PRLR陽性細(xì)胞的生長(zhǎng)以及上文提到的良性疾病和適應(yīng)癥的發(fā)展的方法。本發(fā)明提供人單克隆抗體、其抗原結(jié)合片段以及所述抗體和片段的變體，其特異性結(jié)合至PRLR(SEQID N0:70)或SEQ ID No:70的人多態(tài)變體的胞外域(ECD)，所述人多態(tài)變體例如 PNAS 105(38)，14533，2008 和 J. Clin. Endocrinol.Metab. 95(1)，271，2010 中描述的 I146L 和 I76V 變體。本發(fā)明的另一目的是一種抗體，其結(jié)合至催乳素受體及其人多態(tài)變體的胞外域的表位，其中所述催乳素受體的胞外域的氨基酸序列對(duì)應(yīng)于SEQID NO: 70，并且核酸序列對(duì)應(yīng)于 SEQ ID NO:71。本發(fā)明的抗體、抗原結(jié)合片段以及所述抗體和片段的變體包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)。本發(fā)明涵蓋的抗體或抗原結(jié)合片段的變體是其中保持所述抗體或抗原結(jié)合抗體片段對(duì)PRLR的結(jié)合活性的分子(序列參見表5)。因此，本發(fā)明的目的是抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或所述抗原結(jié)合片段與抗體002-H06或其確定的成熟變體競(jìng)爭(zhēng)。所述抗體及其成熟變體的序列如表5所示。本發(fā)明的目的還是抗體或抗原結(jié)合片段a.其中可變重鏈區(qū)和輕鏈區(qū)的氨基酸序列，對(duì)于可變重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ IDNO: 35至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對(duì)于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ ID NO:41至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同；或者b.其中CDR的氨基酸序列，對(duì)于重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ ID N0:2、8和13至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對(duì)于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQID NO: 19、25和30至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同。在一實(shí)施方案中，包含如上文所述的抗體的CDR的抗體或抗原結(jié)合片段，其中可變重鏈包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID N0:2、8和13的⑶R序列，并且可變輕鏈包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 19、25 和 30 的 CDR 序列。在一實(shí)施方案中，公開抗體002-H06和抗原結(jié)合片段,其中
抗體002-H06包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 47的核酸序列和SEQ ID NO: 35的氨基酸序列的可變重鏈區(qū)，并且包含具有SEQ ID NO:53的核酸序列和SEQ ID N0:41的氨基酸序列的可變輕鏈區(qū)。在另一實(shí)施方案中，所公開的抗體或抗原結(jié)合片段包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID N0:2、8、
13、19、25 和 30 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6 個(gè)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，抗體002-H06由抗原結(jié)合區(qū)組成，所述抗原結(jié)合區(qū)特異性結(jié)合至PRLR的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域，或者對(duì)PRLR的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域具有高親和力，PRLR的氨基酸序列如SEQ ID NO: 70的氨基酸位置1-210所示，其中親和力為至少IOOnM,優(yōu)選低于約IOOnM,更優(yōu)選低于約30nM，甚至更優(yōu)選具有低于約IOnM的親和力，或者甚至更優(yōu)選具有低于InM的親和力，或者甚至更優(yōu)選具有低于30pM的親和力。本發(fā)明的目的還是前述抗體002-H06，其中重鏈恒定區(qū)為修飾或未修飾的IgGl、IgG2、IgG3 或IgG4。表I提供本發(fā)明的代表性抗體的解離常數(shù)和解離速率的概括，所述解離常數(shù)和解離速率通過PRLR(SEQ ID NO:70)的單體胞外域在直接固定的抗體上的表面等離子共振(Biacore)來測(cè)定。表I :通過表面等離子共振測(cè)定的HEK293細(xì)胞中表達(dá)的人PRLR的胞外域?qū)筆RLR人IgGl分子的單價(jià)解離常數(shù)和解離速率
權(quán)利要求
1.抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體拮抗催乳素受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。
2.如權(quán)利要求I所述的抗體，其結(jié)合至所述催乳素受體及其人多態(tài)變體的胞外域的表位，其中所述催乳素受體的胞外域的氨基酸序列對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 70，并且核酸序列對(duì)應(yīng)于 SEQ ID NO:71。
3.如權(quán)利要求I和/或2所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或所述抗原結(jié)合片段與抗體002-H06競(jìng)爭(zhēng)。
4.如權(quán)利要求3所述的抗體或抗原結(jié)合片段， a.其中可變重鏈區(qū)和輕鏈區(qū)的氨基酸序列，對(duì)于可變重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQID NO:35至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對(duì)于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ ID NO:41至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、或90%、或甚至更優(yōu)選95%相同；或者 b.其中⑶R的氨基酸序列，對(duì)于重鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQID NO: 2、8和13至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同，并且對(duì)于可變輕鏈結(jié)構(gòu)域，與SEQ IDNO: 19、25和30至少60%、更優(yōu)選70%、更優(yōu)選80%、更優(yōu)選90%、或甚至更優(yōu)選95%相同。
5.包含權(quán)利要求1-4的抗體的⑶R的抗體或抗原結(jié)合片段，其中可變重鏈包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 2、8和13的CDR序列，并且可變輕鏈包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 19、25和30的CDR序列。
6.如權(quán)利要求1-5所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中抗體002-H06包含對(duì)應(yīng)于SEQID NO:47的核酸序列和SEQ ID NO:35的氨基酸序列的可變重鏈區(qū)，并且包含具有SEQ IDNO:53的核酸序列和SEQ ID NO:41的氨基酸序列的可變輕鏈區(qū)。
7.如權(quán)利要求3所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體包含對(duì)應(yīng)于SEQID NO: 2、8、13、19、25 和 30 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6 個(gè)。
8.如權(quán)利要求1-7所述的抗體，其中所述抗體由抗原結(jié)合區(qū)組成，所述抗原結(jié)合區(qū)特異性結(jié)合至PRLR的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域，或者對(duì)PRLR的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域具有高親和力，PRLR的氨基酸序列如SEQ ID N0:70和SEQ ID NO:70的人多態(tài)變體的氨基酸位置1-210所示，其中親和力為至少IOOnM,優(yōu)選低于約IOOnM,更優(yōu)選低于約30nM，甚至更優(yōu)選具有低于約IOnM的親和力，或者甚至更優(yōu)選具有低于InM的親和力。
9.如權(quán)利要求1-8所述的抗體，其中所述重鏈恒定區(qū)為修飾或未修飾的IgGl、IgG2、IgG3 或 IgG4。
10.一種分離的核酸序列，其編碼權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的抗體或抗原結(jié)合片段。
11.如權(quán)利要求10所述的分離的核酸序列,其中所述核酸序列如表5所示。
12.表達(dá)載體,其包含權(quán)利要求10和11的核酸序列。
13.宿主細(xì)胞，其包含權(quán)利要求12的載體或者權(quán)利要求10和11的核酸分子，其中所述宿主細(xì)胞可以是高等真核宿主細(xì)胞如哺乳動(dòng)物細(xì)胞，低等真核宿主細(xì)胞如酵母細(xì)胞，并且可以是原核細(xì)胞如細(xì)菌細(xì)胞。
14.一種利用權(quán)利要求13的宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗體或抗原結(jié)合片段的方法，所述方法包括在合適的條件下培養(yǎng)權(quán)利要求的宿主細(xì)胞并回收所述抗體。
15.通過權(quán)利要求14的方法產(chǎn)生的抗體或抗原結(jié)合片段。
16.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其純化至至少95重量％同質(zhì)性。
17.作為藥物的權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段。
18.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段以及藥學(xué)可接受的載體，所述載體包含賦形劑和助劑。
19.包含權(quán)利要求1-9的抗體的試劑盒，其包含治療有效量的抗體002-H06或其成熟變體，包裝在容器中，所述試劑盒任選包含第二治療劑，并且還包含附著至所述容器或者與所述容器一起包裝的標(biāo)簽，所述標(biāo)簽描述所述容器的內(nèi)容物并提供使用所述容器的內(nèi)容物的適應(yīng)癥和/或說明書以治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)、良性前列腺增生、纖維瘤，或者用于非激素女性避孕，或者治療聯(lián)合激素療法(即雌激素加上黃體酮療法)下的婦女以抑制乳腺上皮細(xì)胞增殖。
20.用于治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病(宮內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥)的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
21.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病(宮內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥)。
22.用于女性避孕的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
23.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于女性避孕。
24.用于治療良性乳房疾病和乳腺痛的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
25.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療良性乳房疾病和乳腺痛。
26.用于抑制泌乳的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
27.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于抑制泌乳。
28.用于治療良性前列腺增生的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
29.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療良性前列腺增生。
30.用于治療高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
31.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)。
32.用于治療接受聯(lián)合激素療法的婦女的PRLR中和抗體或抗原結(jié)合片段。
33.如權(quán)利要求1-9所述的抗體或抗原結(jié)合片段，其用于治療接受聯(lián)合激素療法的婦女。
34.權(quán)利要求32和/或33所述的抗體或抗原結(jié)合片段的用途，其中所述聯(lián)合激素療法為雌激素加上黃體酮療法。
35.權(quán)利要求1-9所述的抗體或者包含權(quán)利要求1-9所述的PRLR抗體或抗原結(jié)合片段的權(quán)利要求18的藥物組合物形式的抗體用于腸胃外給藥的用途，其中腸胃外遞送的方法包括體表、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、子宮內(nèi)、陰道或鼻內(nèi)給藥。
36.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9所述的PRLR抗體或抗原結(jié)合片段，與至少一種其他物質(zhì)組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及中和催乳素受體抗體002-H06和抗原結(jié)合片段，包含它們的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防催乳素受體介導(dǎo)的良性病癥和適應(yīng)癥如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纖維瘤、高催乳素血癥性和正常催乳素血癥性脫發(fā)中的用途，以及在聯(lián)合激素療法中協(xié)同治療以抑制乳腺上皮細(xì)胞增殖中的用途。本發(fā)明的抗體阻斷催乳素受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。
文檔編號(hào)A61P5/08GK102741291SQ201080063348
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者A·哈爾恩加, C·奧托, C·弗萊貝格, M·特勞特魏茵, S·布魯?shù)? S·格雷文, S·沃爾夫 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司