專利名稱：一種布洛芬注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種布洛芬注射液及其制備方法。
背景技術：
布洛芬abuprofen)又名異丁苯丙醇，為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，其消炎、鎮(zhèn)痛、解 熱作用效果良好，不良反應較小。目前已在世界上廣泛應用，成為全球最暢銷的非處方藥物 之一，和阿司匹林、撲熱息痛一起并列為解熱鎮(zhèn)痛藥三大支柱產品，由于布洛芬兼有抗風濕 和解熱鎮(zhèn)痛的療效，而且毒性低，在療效和副作用等方面均優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛，因而 市場迅速擴大。目前臨床上布洛芬片劑、膠囊、分散片、口服混懸液等普通制劑，和其他非留體抗 炎藥一樣，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相對慢等缺點，而且對老人和不能吞 服固體制劑的患者帶來不便，而布洛芬注射液卻具有口服制劑無法比擬的優(yōu)越性，如生物 利用高、起效迅速等優(yōu)點。Cumberland制藥公司對布洛芬靜脈注射液進行臨床試驗，結果顯示布洛芬靜脈 注射液對1400例住院患者減輕疼痛和退熱安全有效。在III期臨床研究中，使用布洛芬靜 脈注射液患者顯著減輕術后首個M小時疼痛的強度，同時也顯著減少他們使用的嗎啡量。 臨床研究包括病危和非病危發(fā)熱患者較安慰劑顯著降低體溫。在這些臨床研究中，布洛芬 靜脈注射液未出現嚴重不良反應。目前市售減輕疼痛的注射劑僅有阿片類藥物嗎啡和哌替 啶和非甾體消炎藥酮咯芬。阿片類藥物會造成鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、認知損傷和抑制呼吸。酮 咯芬有增加出血的危險。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2009年6月11日批準非甾體抗炎藥物 (NSAIDS)布洛芬注射液(ibuprofen，Caldolor)上市，首個治療疼痛和發(fā)熱的布洛芬靜脈 注射新制劑。到目前為止，美國大多數的NSAIDS藥物僅有口服劑型用于止痛。Caldolor則 是迄今FDA批準的第一個布洛芬注射用制劑，可為不能、不適或不便使用口服藥物患者提 供一種新的疼痛緩解或發(fā)熱治療選擇。Caldolor也是迄今在美獲得批準的第一個靜脈輸注 用發(fā)熱治療藥物。在專利申請方面，中國發(fā)明專利申請公開說明書公開了一種名稱為“2-(4_異 丁苯基)丙酸的藥物組合物”，申請?zhí)枮?1823764. 9，授權公開號為CN 1302771C,申請日 2001年11月2日，該申請主要提供一種含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物及其制 備方法。該專利選用精氨酸作為堿性助溶劑，且此組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到
1 Io現有的布洛芬注射液中，如美國上市制劑以精氨酸為助溶劑，但是精氨酸的水溶 液對溫度敏感，加速和長期放置可能影響產品有關物質和含量。布洛芬作為一種難溶性的藥物，在制備其液體制劑上如何克服其溶解性和確保安 全性是本領域的技術難題。參考美國上市制劑，若選用精氨酸作為助溶劑，由于其不穩(wěn)定性 又沒有相應的保護措施進行保護，所以其有關物質的增長難于抑制，這樣雖然該新劑型為臨床帶來了方便但是其存在一定的用藥風險，為患者留下了隱患。因此，需要一種放置時間長且質量穩(wěn)定的布洛芬注射液。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種布洛芬注射液。本發(fā)明的另一個目的是提供一種布洛芬注射液的制備方法。本發(fā)明的布洛芬注射液包含布洛芬和選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸 鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉的無水物或水合物中的一種或多種藥學上可接受 的堿性助溶劑。在一個實施方案中，每IOOOml布洛芬注射液中包含80g_120g布洛芬和30g_55g 選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉的無水物 或水合物中的一種或多種藥學上可接受的堿性助溶劑，且注射液的PH值為8. 0-9. 0。在一個實施方案中，優(yōu)選地，每IOOOml注射液中包含布洛芬80g_120g，碳酸鈉 30g-55g,余量為注射用水；更優(yōu)選地，每IOOOml布洛芬注射液中包含布洛芬95g_105g和碳 酸鈉40g-48g，余量為注射用水；且最優(yōu)選地，每IOOOml注射液中含有布洛芬100g，碳酸鈉 45g，余量為注射用水。本發(fā)明的制備布洛芬注射液的方法包括下述步驟(1)將總體積的80%的注射用水與選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸鈉、 磷酸鈉、磷酸氫鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉的無水物或水合物中的一種或多種藥學上可接受的堿 性助溶劑混合攪拌溶解；(2)在50°C -60°C下再加入布洛芬，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(3)精濾，灌封；以及在121°C下熱壓滅菌15分鐘，即得。本發(fā)明的制備布洛芬注射液的方法還包括下述步驟在所述步驟( 后，用活性炭吸附、脫炭；以及測定濾過藥液的含量，檢驗中間品。優(yōu)選地，本發(fā)明的布洛芬注射液的制備方法包括下述步驟(1)將總體積的80%的注射用水與碳酸鈉混合攪拌溶解；(2)在50°C -60°C下再加入布洛芬，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(3)精濾，灌封；以及在121°C下熱壓滅菌15分鐘，即得。此外，該方法還包括下述步驟在所述步驟( 后，用活性炭吸附、脫炭；以及測定濾過藥液的含量變化，檢驗中 間品。本發(fā)明選用堿性助溶劑不僅起到助溶的效果而且能調節(jié)成品處于適宜人體注射 所能接受的PH值范圍，特別選擇注射級別輔料碳酸鈉(本輔料符合國家藥品注冊標準，特 別是在氯化物、銨鹽、重金屬、砷鹽、無菌等檢查項上符合規(guī)定)，該輔料價格低廉，安全性 高，提高了產品加速和長期試驗的穩(wěn)定性，有效地保證了臨床用藥的安全性。因此，有效地 解決了布洛芬注射液的穩(wěn)定性問題，確保了本品在保存期內的用藥安全，降低了臨床用藥 風險，拓寬了藥物在臨床上的使用范圍，方便醫(yī)患，具有推廣價值。本發(fā)明的制備方法操作簡單，提高了生產效率，降低了成本，適合規(guī)?；a。
具體實施例方式實施例中的各物質都是市購的。實施例1 于配液罐中將45g注射級碳酸鈉與800ml注射用水混合攪拌溶解；在50°C -60°C 下，將IOOg的布洛芬加入到上述溶液中，攪拌溶解；補加注射用水至IOOOml ；接著，再加入 針用活性炭吸附15min，脫炭，并測定濾過藥液的含量變化，檢驗中間品；中間品檢測合格 后，精濾，灌封，121°C下熱壓滅菌15min，即得。實施例2-7 除了將45g注射級碳酸鈉分別被替換為35g、40g、50g、55g、30g、42g注射級碳酸鈉 之外，其余步驟與實施例1相同。實施例8 于配液罐中將45g枸櫞酸鈉與800ml注射用水混合攪拌溶解；在50°C -60°C下， 將IOOg的布洛芬加入到上述溶液中，攪拌溶解；補加注射用水至IOOOml ；接著，再加入針用 活性炭吸附15min，脫炭，并測定濾過藥液的含量變化，檢驗中間品；中間品檢測合格后，精 濾，灌封，121°C下熱壓滅菌15min，即得。實施例9-12 除了將45g枸櫞酸鈉分別被替換為48g的磷酸鈉、50g的醋酸鈉、55g的酒石酸鈉、 53g的檸檬酸鈉之外，其余步驟與實施例1相同。試驗結果1.不同助溶劑的比較試驗由于本品在水中幾乎不溶，我們分別選擇氫氧化鈉、碳酸鈉、醋酸鈉和檸檬酸鈉作 為助溶劑，將PH值調至8. 5左右進行試驗，觀察溶解情況及與0. 9 %的氯化鈉注射液或5 % 的葡萄糖注射液的配伍試驗，結果如下表1助溶劑種類的考察
權利要求
1.一種布洛芬注射液，其包含布洛芬和選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸鈉、磷 酸鈉、磷酸氫鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉的無水物或水合物中的一種或多種藥學上可接受的堿性 助溶劑。
2.如權利要求1所述的布洛芬注射液，其中每IOOOml布洛芬注射液中包含80g-120g 布洛芬和30g-55g選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、酒石酸 鈉、醋酸鈉的無水物或水合物中的一種或多種藥學上可接受的堿性助溶劑，且注射液的PH 值為 8. 0-9.0。
3.一種布洛芬注射液，其中每IOOOml布洛芬注射液中包含布洛芬80g-120g、碳酸鈉 30g-55g，余量為注射用水。
4.如權利要求3所述的布洛芬注射液，其中每IOOOml布洛芬注射液中包含布洛芬 95g-105g、碳酸鈉40g-48g，余量為注射用水。
5.如權利要求4所述的布洛芬注射液，其中每IOOOml布洛芬注射液中含有布洛芬 100g、碳酸鈉45g，余量為注射用水。
6.一種制備如權利要求1所述的布洛芬注射液的方法，其包括下述步驟(1)將總體積的80%的注射用水與選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸 鈉、磷酸氫鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉的無水物或水合物中的一種或多種藥學上可接受的堿性助 溶劑混合攪拌溶解；(2)在50°C-60°C下再加入布洛芬，攪拌溶解，補加注射用水至全量；(3)精濾，灌封；以及在121°C下熱壓滅菌15分鐘，即得。
7.如權利要求6所述的制備方法，其還包括下述步驟在所述步驟( 后，用活性炭吸附、脫炭；以及測定濾過藥液的含量變化，檢驗中間品。
8.一種制備如權利要求3所述的布洛芬注射液的方法，其包括下述步驟將總體積的80%的注射用水與碳酸鈉混合攪拌溶解；在50°C -60°C下再加入布洛芬，攪拌溶解，補加注射用水至全量；精濾，灌封；以及在121°C下熱壓滅菌15分鐘，即得。
9.如權利要求8所述的制備方法，其還包括下述步驟在所述步驟( 后，用活性炭吸附、脫炭；以及測定濾過藥液的含量變化，檢驗中間品。
全文摘要
一種布洛芬注射液，其包含布洛芬和選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉的無水物或水合物中的一種或多種藥學上可接受的堿性助溶劑。本發(fā)明還涉及一種布洛芬注射液的制備方法。
文檔編號A61P29/00GK102085179SQ201110023170
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月20日 優(yōu)先權日2011年1月20日
發(fā)明者張穎 申請人:羅軍