專利名稱：長春西汀注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種長春西汀注射液及其制備方法。
背景技術：
長春西汀是由源于歐洲中南部的長綠灌木小蔓長春花的提取物經(jīng)化學合成而得 的藥品，其化學名為乙基(13as,13bs)-13a-乙基_2，3，5，6_13a，13b六氫-IH-吲哚[3， 2,1-de]吡啶[3，2，l-ij] [1，5]_ 二氮雜萘-12-羧酸，分子式C22H26N202。長春西汀為腦血管擴張藥，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛性使 C-GMP的作用選擇性地增加腦血流量，此外還能抑制血小板凝集，降低人體血液粘度，增加 紅細胞變形力，改善血液流動性和微循環(huán)促進腦組織攝取葡萄糖，增加腦耗氧量，改善腦代 謝?，F(xiàn)有的長春西汀的劑型中，口服制劑生物利用度差，凍干粉臨床使用方便性差，且 有二次污染的可能性。而現(xiàn)有的長春西汀注射液中，如鄭州羚銳上市制劑以抗壞血酸為助 溶劑，酒石酸為PH調(diào)節(jié)劑，由于長春西汀溶解度較低且不穩(wěn)定，在制備過程中，單一以抗壞 血酸為助溶劑溶解所需時間長，以致生產(chǎn)周期延長及有關物質(zhì)的升高?？箟难岵环€(wěn)定，經(jīng) 加速和長期放置抗壞血酸易被氧化而使注射液變色，影響產(chǎn)品的有關物質(zhì)和含量，從而影 響藥物的臨床價值因此，需要一種生產(chǎn)過程簡單易控、放置時間長且質(zhì)量穩(wěn)定的長春西汀注射液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種長春西汀注射液。本發(fā)明的另一個目的是提供一種長春西汀注射液的制備方法。本發(fā)明的長春西汀注射液，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀3_15g，助 溶劑5-25g、抗氧化劑0. 2-2g、物理穩(wěn)定劑20-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10_25g。優(yōu)選地，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀5g_10g，助溶劑10g_21g、抗氧 化劑lg_2g、物理穩(wěn)定劑50g-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10-20g。更優(yōu)選地，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀10g、助溶劑21g、抗氧化劑 2g、物理穩(wěn)定劑100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑20g。在本發(fā)明的另一個實施方案中，每1000ml長春西汀注射液中包含長春西汀 3_15g，助溶劑5-25g、抗氧化劑0. 2-2g、物理穩(wěn)定劑20-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10-25g、pH調(diào) 節(jié)劑適量、余量為注射用水。優(yōu)選地，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀5_10g，助溶劑10_21g、抗氧化 劑l_2g、物理穩(wěn)定劑50-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10-20g、pH調(diào)節(jié)劑適量、余量為注射用水。更優(yōu)選地，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀10g，助溶劑21g、抗氧化劑 2g、物理穩(wěn)定劑100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑20、pH調(diào)節(jié)劑適量、余量為注射用水。本發(fā)明的助溶劑為抗壞血酸和酒石酸，抗氧化劑為焦亞硫酸鈉，物理穩(wěn)定劑為山梨醇，血管刺激調(diào)節(jié)劑為苯甲醇，PH調(diào)節(jié)劑為lmol/L的NaOH溶液。本發(fā)明的長春西汀注射液的制備方法包括下述步驟1)在配置罐中加入4/5的注射用水并加熱至50_60°C ；2)按配方量將助溶劑、長春西汀依次加入配置罐中，使長春西汀完全溶解；3)再依次加入配方量的抗氧化劑、物理穩(wěn)定劑、血管刺激調(diào)節(jié)劑，并使之完全溶 解；4)以 lmol/L 的 NaOH 溶液調(diào)節(jié) pH 值到 3. 0-3. 6 ；5)加入0. 03%藥用炭于50_60°C吸附30分鐘，補注射用水至全量，粗濾；6)中間品檢查，合格后精濾，按規(guī)格分別灌裝入2ml或5ml的安瓿瓶中；7)充氮氣，熔封，經(jīng)121°C濕熱滅菌15min，燈檢合格后包裝即得。本發(fā)明的長春西汀注射液以抗壞血酸和酒石酸為助溶劑，溶解時間短，提高了生 產(chǎn)效率。且酒石酸為抗氧增效劑，在溶解和制備過程中較好地保護了長春西汀，提高了長春 西汀注射液的穩(wěn)定性，有效地保證了臨床用藥的安全性。
具體實施例方式實施例1 規(guī)格為10mg/2ml的長春西汀注射液的制備在配置罐中加入800ml的注射用水并加熱至50_60°C ；取抗壞血酸0. 5g、酒石酸 10g、長春西汀5g，依次加入配置罐中，攪拌使長春西汀完全溶解；再依次加入焦亞硫酸鈉 lg、山梨醇50g、苯甲醇10g，并使之完全溶解；以lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到3. 0-3. 6 ； 加入0. 03%藥用炭于50-60°C吸附30分鐘，補注射用水至1000ml，精濾，灌裝入2ml的安瓿 瓶中；充氮氣，熔封，經(jīng)121°C濕熱滅菌15min，燈檢合格后包裝即得。實施例2 規(guī)格為20mg/2ml的長春西汀注射液的制備在配置罐中加入800ml的注射用水并加熱至50_60°C ；取抗壞血酸lg、酒石酸20g、 長春西汀10g，依次加入配置罐中，攪拌使長春西汀完全溶解；再依次加入焦亞硫酸鈉2g、 山梨醇100g、苯甲醇20g，并使之完全溶解；以lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到3. 0-3. 6 ； 加入0. 03%藥用炭于50-60°C吸附30分鐘，補注射用水至1000ml，精濾，灌裝入2ml的安瓿 瓶中；充氮氣，熔封，經(jīng)121°C 15min高溫濕熱滅菌，燈檢合格后包裝即得。實施例3 規(guī)格為30mg/5ml的長春西汀注射液的制備在配置罐中加入800ml的注射用水并加熱至50_60°C ；取抗壞血酸0. 6g、酒石 酸12g、長春西汀6g，依次加入配置罐中，攪拌使長春西汀完全溶解；再依次加入焦亞硫酸 鈉1.2g、山梨醇60g、苯甲醇12g，并使之完全溶解；以lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到 3. 0-3. 6 ；加入0. 03%藥用炭于50-60°C吸附30分鐘，補注射用水至1000ml，精濾，灌裝入 5ml的安瓿瓶中；充氮氣，熔封，經(jīng)121°C 15min高溫濕熱滅菌，燈檢合格后包裝即得。本發(fā)明長春西汀注射液三個規(guī)格批量生產(chǎn)時，成品可達到以下要求1、含長春西汀(C22H26N2O2)為標示量的95. 0% -105. 0%，性狀為無色澄明溶液，pH 值為 3. 0-3.6。
2、有關物質(zhì)主成分峰的峰高約為滿量程的10%。按外標法計算，長春胺酸乙酯 色譜峰不大于0. 5 %，阿樸長春胺不大于0. 5%。其他未知單一雜質(zhì)峰不大于主峰面積的 0. 8%，各雜質(zhì)峰峰面積和不大于總峰面積的1. 5%。3、含量測定按照高效液相色譜法測定，檢測波長為314nm，理論板數(shù)按長春西汀 峰計算不低于2500。4、無菌符合《中國藥典》QOlO年版二部附錄XI H)規(guī)定。5、細菌內(nèi)毒素符合《中國藥典》QOlO年版二部附錄XI E)規(guī)定。試驗本發(fā)明長春西汀注射液與上市長春西汀注射液的加速實驗如下實驗樣品由實施例1制得的本發(fā)明的長春西汀注射液；上市長春西汀注射液(規(guī)格2ml IOmg,批號A7917C，鄭州羚銳制藥有限公司)將上述兩種樣品，在加速實驗條件(T :40°C，RH :75% )放置90天，考察長春西汀 溶液的含量及有關物質(zhì)的變化情況。結(jié)果如表1 表1加速實驗的考察
樣品條件性狀可見異物plHi含量(% )有關物質(zhì)(％)單個最大雜質(zhì)總雜質(zhì)本發(fā)明3個月澄清無色符合規(guī)定3.399.480.110.306個月澄清無色符合規(guī)定3.298.970.120.34上市 樣品3個月澄清淡黃色符合規(guī)定3.499.140.120.336個月澄清黃色符合規(guī)定3.696.200.180.58 由表1數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明長春西汀注射液與上市長春西汀注射液比較，就含量和 最大單個雜質(zhì)、總雜質(zhì)而言明顯優(yōu)于上市制劑，所以本發(fā)明的長春西汀注射液能夠長期放 置，保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
權利要求
1.一種長春西汀注射液，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀3-15g，助溶劑 5-25g、抗氧化劑0. 2-2g、物理穩(wěn)定劑20-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10_25g。
2.如權利要求1所述的長春西汀注射液，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀 5g_10g，助溶劑10-21g、抗氧化劑l_2g、物理穩(wěn)定劑50g-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10_20g。
3.如權利要求2所述的長春西汀注射液，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀 log、助溶劑21g、抗氧化劑2g、物理穩(wěn)定劑100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑20g。
4.如權利要求1-3中任一項所述的長春西汀注射液，其中所述助溶劑為抗壞血酸和酒 石酸，所述抗氧化劑為焦亞硫酸鈉，所述物理穩(wěn)定劑為山梨醇，所述血管刺激調(diào)節(jié)劑為苯甲
5.一種長春西汀注射液，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀3-15g，助溶劑 5-25g、抗氧化劑0. 2-2g、物理穩(wěn)定劑20-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10_25g、pH調(diào)節(jié)劑適量、余量為注射用水。
6.如權利要求5所述的長春西汀注射劑，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀 5g_10g，助溶劑10-21g、抗氧化劑l_2g、物理穩(wěn)定劑50-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10_20g、pH調(diào) 節(jié)劑適量、余量為注射用水。
7.如權利要求6所述的長春西汀注射液，每IOOOml長春西汀注射液中包含長春西汀 10g，助溶劑21g、抗氧化劑2g、物理穩(wěn)定劑100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑20g、pH調(diào)節(jié)劑適量、余量 為注射用水。
8.如權利要求5-7中任一項所述的長春西汀注射液，其中所述助溶劑為抗壞血酸和酒 石酸，所述抗氧化劑為焦亞硫酸鈉，所述物理穩(wěn)定劑為山梨醇，所述血管刺激調(diào)節(jié)劑為苯甲 醇，所述PH調(diào)節(jié)劑是lmol/L的NaOH溶液。
9.一種制備如權利要求1或5所述的長春西汀注射液的方法，其包括下述步驟1)在配置罐中加入4/5的注射用水并加熱至50-60°C；2)按配方量將助溶劑、長春西汀依次加入配置罐中，使長春西汀完全溶解；3)再依次加入配方量的抗氧化劑、物理穩(wěn)定劑、血管刺激調(diào)節(jié)劑，并使之完全溶解；4)以lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0-3. 6 ；5)加入0.03%藥用炭于50-60°C吸附30分鐘，補注射用水至全量，粗濾；6)中間品檢查，合格后精濾，按規(guī)格分別灌裝入2ml或5ml的安瓿瓶中；7)充氮氣，熔封，經(jīng)121°C濕熱滅菌15min，燈檢合格后包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長春西汀注射液。本發(fā)明的長春西汀注射液，每1000ml長春西汀注射液中包含長春西汀3-15g，助溶劑5-25g、抗氧化劑0.2-2g、物理穩(wěn)定劑20-100g、血管刺激調(diào)節(jié)劑10-25g。本發(fā)明還涉及一種長春西汀的注射液的制備方法。
文檔編號A61K47/22GK102091030SQ20111002318
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月20日 優(yōu)先權日2011年1月20日
發(fā)明者張穎 申請人:羅軍