專利名稱：一種大川芎方微乳鼻腔給藥制劑及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥復(fù)方，具體涉及一種大川芎方的微乳鼻腔給藥制劑及其制備 方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
大川芎方出自《宣明論方》(公元1172年成書)，川芎與天麻是歷代治療偏頭痛的 要藥，兩者配伍具有深刻的中醫(yī)內(nèi)涵。中醫(yī)認(rèn)為，川芎味辛，性溫，性善疏通，上行頭目，旁達(dá) 肌腠，能行氣開郁，活血化瘀，祛風(fēng)止痛；天麻甘平，具有平肝熄風(fēng)、通絡(luò)止痛之功效，二藥合 用，相輔相成，共奏活血化瘀、平肝息風(fēng)、鎮(zhèn)定止痛之療效。微乳(microemulsion，ME)是一種新型的藥物載體，在室溫下易于制備，對(duì)水溶性 和脂溶性藥物都有溶解能力。目前，藥物學(xué)家普遍認(rèn)為，微乳是一種極具潛力的新型藥物載 體，具有其它藥物載體不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，且其制劑可制成黏膜、口服、注射、透皮等不同的給 藥系統(tǒng)，因此微乳制劑在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用具有重要意義。偏頭痛(migraine)是一種原發(fā)性顱內(nèi)血管運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)功能調(diào)節(jié)失常所引起的復(fù) 發(fā)性疾病，屬于中醫(yī)學(xué)“頭痛”、“頭風(fēng)”的范疇。具有發(fā)病率高，疼痛劇烈，發(fā)作迅速，遷延難 愈的特點(diǎn)。近年來其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其看作與四肢癱瘓、癡呆等 同樣嚴(yán)重的致殘性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，而研 制新的偏頭痛治療藥物，是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)之一。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療偏頭痛的藥物不 斷更新，但是目前臨床用藥存在一些缺點(diǎn)(1) 口服藥物起效緩慢、生物利用度低；( 遠(yuǎn)期 療效不肯定；(3)靜脈給藥不方便；(4)中藥制劑組方復(fù)雜、服用量大；(5)化學(xué)藥物價(jià)格昂 貴，不良反應(yīng)大。這嚴(yán)重影響了在我國(guó)的臨床推廣使用。腦部是靶向給藥的一個(gè)重要部位， 很多藥物需要進(jìn)入人腦內(nèi)才能發(fā)揮好的療效，然而，由于血腦屏障的存在，常規(guī)途徑給藥后 在腦內(nèi)藥物濃度都比較低，限制了腦內(nèi)疾病的治療。因此，尋求安全有效、速效止痛、生物利用度高，攜帶和服用方便、價(jià)格合理，防治 偏頭痛新型藥物制劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安全有效、用藥量少、 起效迅速、生物利用度高、止痛效果更好的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，本發(fā)明另一個(gè)目的 是提供該大川芎方微乳鼻腔給藥制劑的制備方法和其在防治偏頭痛中的應(yīng)用。大川芎方 在現(xiàn)有制劑中僅有口服制劑，且現(xiàn)有制劑中僅保留了水溶性有效成分，棄去了揮發(fā)油成分， 大川芎方中川芎含有以藁本內(nèi)酯為代表的揮發(fā)油成分，本發(fā)明經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明以藁本內(nèi)酯為代 表的揮發(fā)油成分具有改善微循環(huán)，增加腦血流量，調(diào)節(jié)心血管功能，抗凝血，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作 用，是大川芎方治療偏頭痛的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，本發(fā)明以微乳制劑的方式把極性低的揮發(fā)油 有效成分和極性高的水溶性成分有機(jī)結(jié)合，共同發(fā)揮協(xié)同增效的鎮(zhèn)痛作用。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案為
一種大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，它是由下列重量份數(shù)的原料制成川芎揮發(fā)油 1 3份、川芎和天麻提取物10 20份、表面活性劑6 8份和助表面活性劑2 4份。作為優(yōu)選方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，它是由下列重量份數(shù)的 原料制成川芎揮發(fā)油1 2份、川芎和天麻提取物共12 16份、表面活性劑6 7份和 助表面活性劑2 3份。作為更優(yōu)選的方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，它是由下列重量份 數(shù)的原料制成川芎揮發(fā)油2份、川芎和天麻提取物共12份、表面活性劑7份和助表面活性 劑3份。作為優(yōu)選方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，其中川芎和天麻的重量 比例為4 1。作為優(yōu)選方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，所述的表面活性劑為吐 溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油或泊洛沙姆，所述的助表面活性劑為乙醇、1，2_丙二醇或聚乙作為更優(yōu)選的方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，所述的表面活性劑 為聚氧乙烯氫化蓖麻油，所述的助表面活性劑為聚乙二醇-400。表面活性劑的選擇對(duì)微乳的形成很重要，微乳一般采用高HLB值(9 20)的 非離子型表面活性劑，其毒性較其它離子型的表面活性劑低，在溶液中比較穩(wěn)定，不易受 無機(jī)鹽類、強(qiáng)電解質(zhì)等的影響，也不易受酸堿的影響，可以與多種類型的助表面活性劑合 用，溶血作用較小，能與大多數(shù)藥物配伍，且高HLB值表面活性劑的強(qiáng)親水性也是立即形 成0/W型微乳所必須的。微乳要求表面活性劑本身也能溶解相對(duì)大量的疏水性藥物，這樣 可以防止藥物沉積而延長(zhǎng)藥物分子的溶解狀態(tài)，這對(duì)有效吸收非常重要。本發(fā)明選用吐 溫-80(Tween-80)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)及泊洛沙姆(Pluronic F68) 三種表面活性劑進(jìn)行篩選。微乳的形成一般還需要加入助表面活性劑，協(xié)調(diào)表面活性劑降低界面張力；增加 界面流動(dòng)性，減少微乳形成時(shí)的界面彎曲能，調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值，使表面活性劑在 油一水界面上有較大的吸附。常用的助表面活性劑有短鏈醇、有機(jī)氨、烷基素酸、單雙烷基 酸、甘油酯以及聚氧乙烯脂肪酸酯等，在這些助表面活性劑中，醇類的應(yīng)用最為廣泛，醇類 能提高載藥量，增大藥物溶解度，所形成的微乳區(qū)范圍大，但在放置過程中醇類易于揮發(fā)， 導(dǎo)致主藥析出。本發(fā)明采用乙醇(EtOH)、1，2-丙二醇(PrOH)、聚乙二醇-400 (PEG-400)三 種助表面活性劑進(jìn)行篩選。一、微乳處方篩選1.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)微乳形成理論，結(jié)合中藥復(fù)方微乳體系處方設(shè)計(jì)對(duì)安全性的特殊要求，并對(duì) 本發(fā)明大川芎方微乳鼻腔給藥途徑特點(diǎn)，按處方量中川芎揮發(fā)油與整方醇提部位水溶液固 定比例(油相和水相分別為等量藥材的提取物)，用滴定法結(jié)合偽三元相圖進(jìn)行初步篩選， 最后根據(jù)微乳理化性質(zhì)及特點(diǎn)并結(jié)合鼻腔給藥要求確定微乳處方組成。表面活性劑有 Tween-80、Cremophor RH-40,Pluronic F68，助表面活性劑有Et0H、Pr0H 及 PEG-400，油相 為川芎揮發(fā)油，水相為川芎和天麻提取物的水溶液。2.處方篩選
將不同表面活性劑與不同助表面活性劑共Ig按質(zhì)量比值(Km) 9 1、8 2、7 3、 6 4、5 5、4 6、3 7、2 8、1 9混勻置于具塞平底錐形瓶中，在25°C恒溫磁力攪 拌器攪拌下加入0. 34mL川芎揮發(fā)油，然后按處方等量藥材提取物的水溶液滴加水相并在 磁力攪拌器下攪拌，觀察測(cè)定各實(shí)驗(yàn)組的外觀性狀。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1微乳處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，其特征在于，它是由下列重量份數(shù)的原料制成 川芎揮發(fā)油1 3份、川芎和天麻提取物10 20份、表面活性劑6 8份和助表面活性劑 2 4份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，其特征在于，它是由下列重量 份數(shù)的原料制成川芎揮發(fā)油2份、川芎和天麻提取物12份、表面活性劑7份和助表面活性 劑3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，其特征在于，所述的川芎和 天麻的重量比例為4 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，其特征在于，所述的表面 活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80或泊洛沙姆，所述的助表面活性劑為聚乙二醇、1，2-丙二醇或乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，其特征在于，所述的表面活性 劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油，所述的助表面活性劑為聚乙二醇-400。
6.權(quán)利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑的制備方法，其特征在于包括以 下步驟(1)取川芎藥材，粉碎，過篩，采用CO2超臨界萃取方法提取得到川芎揮發(fā)油，備用；(2)取步驟(1)川芎藥渣，用6 12倍量濃度為20 80%的乙醇加熱回流提取2 3次，每次0. 5 2. 5小時(shí)，合并提取液，濃縮，得濃縮液，上大孔吸附樹脂柱，吸附后將過柱 液再上大孔吸附樹脂柱吸附30 60分鐘，然后用蒸餾水洗，再用濃度為20-80%乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，得川芎提取物，備用；(3)取川芎重量四分之一的天麻，用6 12倍量濃度為20 80%的乙醇加熱回流提 取2 3次，每次0. 5 2. 5小時(shí)，合并提取液，濃縮得至1. 0-2. Og生藥/ml的濃縮液，加 入乙醇，使乙醇濃度達(dá)60 80%，靜置，取上清液，濃縮得到天麻提取物，備用；(4)按權(quán)利要求1或2所述的重量比例取表面活性劑、助表面活性劑混勻，攪拌下加入 步驟(1)制得川芎揮發(fā)油，混勻，然后分別滴加步驟( 和步驟C3)制備得到的川芎和天麻 提取物的水溶液，攪拌混勻，即可制得大川芎方微乳鼻腔給藥制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟 (I)CO2超臨界萃取條件為萃取壓力30 35MPa、萃取溫度40 45°C、萃取時(shí)間2 池。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟 (3)中所述的表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80或泊洛沙姆，所述的助表面活性 劑為聚乙二醇、1，2-丙二醇或乙醇。
9.權(quán)利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑在防治偏頭痛中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥制劑，其特征在于，所述的制劑 為噴霧劑或滴鼻劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種大川芎方微乳鼻腔給藥制劑及其制備方法與應(yīng)用，該大川芎方微乳鼻腔給藥制劑由川芎揮發(fā)油1～3份、川芎和天麻提取物10～20份、表面活性劑，如聚氧乙烯氫化蓖麻油6～8份和助表面活性劑，如聚乙二醇-400，2～4份制成。本發(fā)明提供的大川芎方微乳，作為油/水分散體系，具有很好的溶解脂溶性的川芎揮發(fā)油和水溶性的川芎、天麻活性提取物，載藥量高，且穩(wěn)定性好，易吸收，起效迅速，并且生物利用度高，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，藥物的腦靶向性強(qiáng)，毒副作用小，且可以制成鼻腔噴霧制劑或滴鼻劑，臨床用藥方便。
文檔編號(hào)A61P25/06GK102091240SQ20111002522
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2011年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月24日
發(fā)明者宿樹蘭, 段金廒, 王振中, 蕭偉, 郭建明, 錢大瑋 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué), 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司