專利名稱：吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制劑及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及吡咯烷硼酸酯(boronate ester) DDP-IV抑制劑，在二肽基肽酶-IV參與的疾病如糖尿病尤其是2型糖尿病、腫瘤或其它疾病的治療和預(yù)防中起有益作用。該發(fā)明涉及包括這些化合物的藥物組合物及其在預(yù)防或治療有二肽基肽酶-IV參與的這些疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是指起源于多種病因的疾病，以空腹?fàn)顟B(tài)或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中給予葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高或高糖血癥為特征。通常異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)直接和間接地與脂肪、脂蛋白和載脂蛋白的代謝以及其它代謝性和血液動(dòng)力學(xué)疾病相關(guān)。因此2型糖尿病患者是大血管和微血管并發(fā)癥的高危人群，包括冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎臟疾病、神經(jīng)病變以及視網(wǎng)膜病變。因此，控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂肪代謝和高血壓在糖尿病的臨床控制和治療中十分重要?，F(xiàn)有的2型糖尿病的治療多年來(lái)無(wú)明顯變化，有其公認(rèn)的局限性。二肽基肽酶-IV (DDP-IV)是二肽基肽酶家族的一員，可裂解N末端倒數(shù)第二位的脯氨酸或丙氨酸殘基。DDP-IV被認(rèn)為參與了血糖的控制，因其具有水解肽作用從而滅活胰島素肽、胰高血糖素樣肽(GLP- I )和胃抑制蛋白。抑制DDP-IV有助于增加血漿GLP- I和GLP濃度，因此改善機(jī)體對(duì)血糖的控制。因此這些合成的抑制劑在糖尿病及相關(guān)情況的治療中有益的。目前已公開幾種治療2型糖尿病的DDP- IV抑制劑。西他列汀，美國(guó)專利號(hào) 6，303，661，是第一個(gè)美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)的治療2型糖尿病的DDP- IV抑制劑。沙格列汀，美國(guó)專利號(hào)6，395，767，是第二個(gè)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的治療2型糖尿病的 DDP- IV抑制劑。W02005/047297公開了一種化合物，是一種吡咯烷_3_甘氨酰-硼-脯氨酸(pyrrolidin-3-yl-glycyl-boro-proline)或更普遍的名稱是一種吡咯烷_3_甘氨酰-氨烷基硼酸(pyrrolidin-3-yl-glycyl-aminoalkylboronic acid)，這是一種選擇性的DDP- IV抑制劑。美國(guó)專利申請(qǐng)公開的2006/(^64400特別聲明的這種結(jié)構(gòu)的化合物及其選擇性抑制DDP- IV的作用，例如應(yīng)用于哺乳動(dòng)物的某種可通過抑制DDP- IV而被調(diào)節(jié)或正?；募膊∪缣悄虿≈小Ｈ邕@里所討論的，DDP- IV抑制劑也有其它的治療作用。到目前為止DDP- IV抑制劑尚未得到大規(guī)模的研究，尤其是在糖尿病以外的疾病中的應(yīng)用。我們需要新的化合物以找到改進(jìn)的DDP- IV抑制劑來(lái)治療糖尿病以及其它有潛在治療價(jià)值的疾病和狀況。發(fā)明概述該發(fā)明與作為有益的吡咯烷硼酸酯化合物的二肽基肽酶IV (DDP- IV )抑制劑有關(guān)。該發(fā)明也提供了包括所含化合物的藥物組合物，以及這些化合物以及其藥物組合物在治療多種疾病中的作為藥的用處。首先，該發(fā)明提供了化學(xué)式為(1)的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中化學(xué)式⑴
權(quán)利要求
1. 一種化學(xué)式為(1)的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是化學(xué)式為(1)中
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征是化合物的化學(xué)式為(I-A)至(I-R)，或其溶劑化物和其藥學(xué)上可接受鹽，其中化學(xué)式(I-A)至(I-R)中每一個(gè)R都是獨(dú)立的氫、氘、烷基；每一個(gè) Rl，R2，R3，R4，R5，或 R6 都是獨(dú)立的氫，羥基，-CH2OH, -CH0HCH20H, -CH0HCH0HC H20H，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基團(tuán)的一部分。每一個(gè)R7都是獨(dú)立的氫，氘，羥基，羧基，-NH2, -NHCH3, -COOCH3,芐基，或取代脂非、取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R8都是獨(dú)立的氫，氘或甲基；每一個(gè)R9都是獨(dú)立的氫，氘，甲基，-COCH3, -COCH2Ph,或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；η為0或1 ;X為0、1或2 ;y為缺少的或?yàn)?CH2 ； 并且每一個(gè)與碳原子相連的氫原子都是獨(dú)立的氫或氘。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征是化合物的化學(xué)式為(1- 至(I-Z)，或其溶劑化物， 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中化學(xué)式(I-S)至(I-Z)中每一個(gè) Rl，R2，R3，R4，R5，或 R6 都是獨(dú)立的氫，羥基，-CH2OH, -CH0HCH20H, -CH0HCH0HC H20H，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基團(tuán)的一部分。
4.權(quán)利要求1的化合物，其特征是化合物的化學(xué)式為(I-W)，(I-X)，(I-III),(I-IV)， (I-V)，或1-VI)，或其溶劑化物，或其藥學(xué)上可接受鹽，其中化學(xué)式(I-W)，(I-X)，(I-III), (I-IV)，(I-V)，或(I-VI)中
5.權(quán)利要求1，2，3或4任一項(xiàng)的化合物，其特征是糖為單糖或雙糖。
6.權(quán)利要求5的單糖或雙糖，其特征是從葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、核糖、果糖，海藻糖，木糖醇，甘露醇，山梨醇，尤其是甘露醇或山梨醇中選擇。
7.權(quán)利要求1，2，3或4任一項(xiàng)的化合物，其特征是糖醇為單糖醇或雙糖醇。
8.權(quán)利要求7的單糖醇或雙糖醇，其特征是從赤蘚糖醇，乳糖醇，塔格糖，甘油，單磷酸腺苷，異麥芽糖醇，三氯蔗糖，莽那亭，或甘露醇中選擇。
9.權(quán)利要求1，2，3或4任一項(xiàng)的化合物，其特征是聚合醇為赤蘚糖醇、乳糖醇、塔格糖、 甘油、單磷酸腺苷、異麥芽糖醇、三氯蔗糖、莽那亭\麥芽糖醇、菔二醇、片那醇、乙二醇、鄰苯二酚、1，2-環(huán)己二醇、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，2-丁二醇、1，4-丁:；更好的為丙三醇、1-氨基-2-脫氧山梨醇、葡萄糖酸、α -葡萄庚酸，或葡甲胺，或乙二醇胺、乙二醇類、 碳水化合物、氨基-山梨醇、脫氧山梨醇、1-氨基-2-脫氧山梨醇、葡萄糖酸、酒石酸、沒食子酸、或α-葡萄庚酸或葡聚糖(葡甲胺)。
10. 一種化學(xué)式為O)的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是化學(xué)式為(2)中
11.權(quán)利要求10的化合物，其特征是化合物的化學(xué)式為至(2-R)，或其溶劑化物，或其藥學(xué)上可接受鹽，其中化學(xué)式(2-A)至(2-R)中 每一個(gè)R，R5或R6都是獨(dú)立的氫、氘或烷基；每一個(gè)Rl和R2都是獨(dú)立的氫，羧基，-CH2COOH,或取代脂、非取代脂，芳香基，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R3和R4是獨(dú)立的氫，羧基，-CH2COOH,羥基，或一種取代脂、非取代脂，芳香基， 雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或Rl，R2，R3和R4，被它們所連的碳原子和羰基基團(tuán)組合成衍生于羧酸或羥羧酸的一部分。每一個(gè)R7都是獨(dú)立的氫，氘，羥基，羧基，-NH2, -NHCH3, -COOCH3,芐基，或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R8都是獨(dú)立的氫，氘或甲基；每一個(gè)R9都是獨(dú)立的氫，氘，甲基，-COCH3, -COCH2Ph,或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；η為0或1 ;X為0，1或2 ;y為缺少的或?yàn)?CH2 ； 并且每一個(gè)連接碳原子的氫原子都是獨(dú)立的氫或氘。
12.權(quán)利要求10的化合物，其特征是化合物的化學(xué)式為(2- 至O-Z)，或?yàn)?2-1)至 (2-XI)，以其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受鹽。
13.權(quán)利要求10的化合物，其特征是羧酸或羥基羧酸為羥乙酸、蘋果酸、2-羥基異丁酸、檸檬酸、扁桃酸、乳酸、3-羥基異丁酸、β羥基異戊酸、2-羥基-3，3-二甲基丁酸、2-輕基-3-甲基丁酸，2-羥基-4-甲基戊酸、酒石酸、草酸、水楊酸或羥乙酸。
14.權(quán)利要求10的化合物，其特征是羥基羧酸為檸檬酸。
15.權(quán)利要求10的化合物，其特征是羥基羧酸為酒石酸。
16.權(quán)利要求10的化合物，其特征是分子式為(2-Ζ)或Q-S)的硼酸酯二聚化物。
17.權(quán)利要求10的化合物，其特征是分子式為O-VI)或O-XI)的硼酸酯二聚化物。
18.—種化學(xué)式為(3)的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是化學(xué)式為(3)中每一個(gè)Rl和R2都是獨(dú)立的氫或烷基；
19.權(quán)利要求18的化合物，其特征是化合物的化學(xué)式為(3-Α)至(3-C)，或其溶劑化物，或其藥學(xué)上可接受鹽，其中化學(xué)式(3-Α)至(3-C)中每一個(gè)R，R5或R6均是獨(dú)立的氫，氘，或烷基； 每一個(gè)Rl和R2都是獨(dú)立的氫或烷基；每一個(gè)R7都是獨(dú)立的氫，氘，羥基，羧基，-NH2, -NHCH3, -COOCH3,芐基，或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R8都是獨(dú)立的氫或甲基；每一個(gè)R9都是獨(dú)立的氫，甲基，-COCH3, -COCH2Ph,或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；η為0或1，χ為0、1、或2 ;y缺少的或?yàn)?CH2 ；或Rl和R2缺少的，其中與Rl和R2相連的碳原子形成了雙鍵并且η為1 ； 并且每一個(gè)連接碳原子的氫原子均是獨(dú)立的氫或氘。
20.權(quán)利要求18的化合物，其特征是化合物的化學(xué)式為(3-D)至(3-Κ)，或其溶劑化物，或其藥學(xué)上可接受鹽
21.權(quán)利要求18的化合物，其特征是硼酸酯二聚化物由酒石酸形成。
22.權(quán)利要求21的化合物，其特征是硼酸酯二聚化物的化學(xué)式為(3-D)或(3-1)
23.一種藥物組合物，其特征是含具有化學(xué)式(1)的化合物或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中化學(xué)式(1)中每一個(gè)R都是獨(dú)立的氫、氘、烷基；每一個(gè) Rl，R2，R3，R4，R5，或 R6 都是獨(dú)立的氫，羥基，-CH2OH, -CH0HCH20H, -CH0HCH0HC H20H，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基團(tuán)的一部分。每一個(gè)R7都是獨(dú)立的氫，氘，羥基，羧基，-NH2, -NHCH3, -COOCH3,芐基，或取代脂非、取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R8都是獨(dú)立的氫，氘或甲基；每一個(gè)R9都是獨(dú)立的氫，氘，甲基，-COCH3, -COCH2Ph,或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；η為0或1 ;X為0、1或2 ;y為缺少的或?yàn)?CH2 ； 并且每一個(gè)與碳原子相連的氫原子都是獨(dú)立的氫或氘。
24.一種藥物組合物，其特征是含化學(xué)式O)的化合物或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中化學(xué)式O)中每一個(gè)R，R5或R6都是獨(dú)立的氫、氘或烷基；每一個(gè)Rl和R2都是獨(dú)立的氫，羧基，-CH2COOH,或取代脂、非取代脂，芳香基，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R3和R4是獨(dú)立的氫，羧基，-CH2COOH,羥基，或一種取代脂、非取代脂，芳香基， 雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或Rl，R2，R3和R4，被它們所連的碳原子和羰基基團(tuán)組合成衍生于羧酸或羥羧酸的一部分。每一個(gè)R7都是獨(dú)立的氫，氘，羥基，羧基，-NH2, -NHCH3, -COOCH3,芐基，或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R8都是獨(dú)立的氫，氘或甲基；每一個(gè)R9都是獨(dú)立的氫，氘，甲基，-COCH3, -COCH2Ph,或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；η為0或1 ;X為0，1或2 ;y為缺少的或?yàn)?CH2 ； 并且每一個(gè)連接碳原子的氫原子都是獨(dú)立的氫或氘。
25.—種藥物組合物，其特征是含化學(xué)式(3)的化合物或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中化學(xué)式(3)中每一個(gè)R，R5或R6均是獨(dú)立的氫，氘，或烷基； 每一個(gè)Rl和R2都是獨(dú)立的氫或烷基；每一個(gè)R7都是獨(dú)立的氫，氘，羥基，羧基，-NH2, -NHCH3, -COOCH3,芐基，或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；每一個(gè)R8都是獨(dú)立的氫或甲基；每一個(gè)R9都是獨(dú)立的氫，甲基，-COCH3, -COCH2Ph,或取代脂、非取代脂，雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；η為0或1，χ為0、1、或2 ;y缺少的或?yàn)?CH2 ；或Rl和R2缺少的，其中與Rl和R2相連的碳原子形成了雙鍵并且η為1 ；并且每一個(gè)連接碳原子的氫原子均是獨(dú)立的氫或氘。
26.權(quán)利要求23的藥物組合物，其特征是含化學(xué)式為(I-S)至(I-E)，或(I-I)至 (I-VII)的化合物，或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
27.權(quán)利要求23的藥物組合物，其特征是含化學(xué)式為(I-W)，(I-X)，(I-III),(I-IV)， (I-V)，或(I-VI)的化合物，或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
28.權(quán)利要求M的藥物組合物，其特征是含化學(xué)式為O-A)至(2-Z)的化合物，或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
29.權(quán)利要求M的藥物組合物，其特征是含化學(xué)式為(2-1)至O-XI)的化合物，或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
30.權(quán)利要求對(duì)的藥物組合物，其特征是含化學(xué)式為(2- ，(2-Z)，(2-V)或O-XI)的化合物，或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
31.權(quán)利要求25的藥物組合物，其特征是含化學(xué)式為(3-A)至(3-K)的化合物，或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
32.權(quán)利要求25的藥物組合物，其特征是含化學(xué)式為(3-D)至(3-1)的化合物，或其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
33.權(quán)利要求23至32任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征是藥物組合物的制劑形式為膠囊或片劑。
34.權(quán)利要求23至33任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征是藥物組合物中的填料是從低含水量的微晶纖維素，甘醇酸酯淀粉鈉，預(yù)膠化淀粉，磷酸鈣及其混合物中選擇。
35.權(quán)利要求對(duì)的藥物組合物，其特征是羥基酸為酒石酸，填料從是從低含水量的微晶纖維素，甘醇酸酯淀粉鈉，預(yù)膠化淀粉，磷酸鈣及其混合物中選擇。
36.一種治療2型糖尿病或癌癥的作為藥的用處，其特征是用治療上有效量的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
37.一種治療2型糖尿病或癌癥的作為藥的用處，其特征是用治療上有效量的權(quán)利要求22-35中任一項(xiàng)的藥物組合物。
全文摘要
該發(fā)明涉及吡咯烷硼酸酯(boronate ester)DDP-Ⅳ抑制劑，在二肽基肽酶-Ⅳ參與的疾病如糖尿病尤其是2型糖尿病、腫瘤或其它疾病的治療和預(yù)防中起有益作用。該發(fā)明涉及包括這些化合物的藥物組合物及其在預(yù)防或治療有二肽基肽酶-Ⅳ參與的這些疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/7056GK102286011SQ201110036310
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者黃才古 申請(qǐng)人:廣州市邁德醫(yī)藥技術(shù)有限公司