專利名稱：一種克霉唑注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥制劑領(lǐng)域，特別涉及ー種克霉唑注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
克霉唑又稱克羅確松、抗真菌I號、抗真菌I號、氯苯甲咪唑、氯代三苯甲咪唑、氯曲馬唑、氯三苯甲咪唑、氯三苯咪唑、三苯甲咪唑，屬于吡咯類廣譜抗真菌藥，對淺表真菌如各種癬菌、隱球菌、霉菌感染和深部真菌如念球菌新型四配球菌、粗球孢菌、芽菌、英膜組織胞漿菌感染均有較強(qiáng)的抑制作用。因此臨床上常用作由皮膚真菌引起的皮膚念珠菌??；紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌和犬小孢子菌所致的足癬、股癬和體癬，糠秕馬拉色菌所致的花斑癬，亦可用以治療甲溝炎、須癬和頭癬。本品毒性大，ロ服可有胃腸道反應(yīng)、肝功異常及白細(xì)胞減少等?？嗣惯驗榘咨蛭ⅫS色的結(jié)晶性粉末；無臭，無味。本品在甲醇或氯仿中易溶，在こ醇或丙酮中溶解，在水中幾乎不溶。熔點為141 145°C。其作用機(jī)制主要是干擾細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌麥角固醇等固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，以致重要的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏；可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成；也可抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)過氧化氫積聚導(dǎo)致細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細(xì)胞壞死。專利(CN1931163A，2007年3月21日公開)提供一種克霉唑納米乳液藥物及其制備方法，主要由克霉唑、表面活性剤、油和蒸餾水組成，主要優(yōu)點是不污染衣物，延長代謝時間，臨床上用作體表給藥?？紤]到目前克霉唑ロ服劑型的缺點，并且為了解決體表給藥不能達(dá)到全身治療的目的，本發(fā)明提供了ー種克霉唑注射液，解決了克霉唑ロ服用藥的弊端，并解決了克霉唑不易溶于水的缺點。本產(chǎn)品使用方便，便于飼養(yǎng)者直接給予患病動物注射，更有利于患病動物能夠及時有效的緩解病情，達(dá)到治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
基于以上原因，本發(fā)明公開了克霉唑的注射液及其制備エ藝，本發(fā)明通過特殊エ藝將克霉唑溶解，便于給藥和貯存。發(fā)明人經(jīng)過長期試驗，付出創(chuàng)造性勞動，獲得了如下實施方式I、一種克霉唑注射液，所述注射液是以克霉唑為主藥，采用適當(dāng)?shù)妮o料，制成的注射液，包括克霉唑O. 5-10% (W/V)、包合材料O. 5-10% (W/V)、丙ニ醇10-50% (V/V)、苯甲I 1% (V/V)、ニ 甲基こ酰胺 20-40% (V/V)、吐溫-80 O. 5-2% (V/V)、こ醇補(bǔ)足 100% (V/V)。2、所述包合材料為α -羥丙基-β -環(huán)糊精、α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、葡萄糖基β-環(huán)糊精、甲基β-環(huán)糊精中的ー種或兩種或兩種以上組合，其含量為O. 5-10%(W/V)。3、エ業(yè)化生產(chǎn)實施步驟、
A、按處方量稱取原輔料，備用；B、量取處方量的有機(jī)溶劑，混合均勻，備用；C、在攪拌狀態(tài)下，加入處方量原輔料，攪拌溶解，用無水こ醇補(bǔ)足至處方量，過濾，灌裝，100°c流通蒸汽滅菌30min，即得。本發(fā)明的有益效果是I、動物用克霉唑注射液不但保持了原料藥的全部有效成分，而且躲避過ロ服給藥時的肝腸循環(huán)，減少了藥物對胃腸道的損傷，通過注射給藥起效迅速，生物利用度高，組織刺激性低，療效確切。2、使用方便，生產(chǎn)エ藝簡單，易于擴(kuò)大化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例I組方組分用量克霉唑500g輕丙基-環(huán)糊精500g丙ニ醇5L苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺3.5L吐溫-80O. IL無水こ醇加至IOL制備方法A、按處方量稱取克霉唑和0-羥丙基-0-環(huán)糊精各5008，備用。B、量取處方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐溫-80，混合均勻，備用。C、在攪拌狀態(tài)下，加入處方量克霉唑和α -羥丙基-β -環(huán)糊精，攪拌溶解，用無水こ醇定容至10L，過濾，灌裝，100°C流通蒸汽滅菌30min，即得。實施例2組方組分用量克霉唑IOOOgα -輕丙基_ β _環(huán)糊精 IOOOg丙ニ醇5L苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺4L吐溫-80O. 2L無水こ醇加至IOL制備方法 Α、按處方量稱取克霉唑和α-羥丙基-β-環(huán)糊精各lOOOg，備用。B、量取處方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐溫-80，混合均勻，備用。
C、在攪拌狀態(tài)下，加入處方量克霉唑和α -羥丙基-β -環(huán)糊精，攪拌溶解，用無水こ醇定容至10L，過濾，灌裝，100°C流通蒸汽滅菌30min，即得。實施例3組方組分用量克霉唑IOOg甲基β-環(huán)糊精I(xiàn)OOg
丙ニ醇3L苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺2L吐溫-80O. 05L無水こ醇加至IOL制備方法Α、按處方量稱取克霉唑和甲基β-環(huán)糊精各100g，備用。B、量取處方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐溫-80，混合均勻，備用。C、在攪拌狀態(tài)下，加入處方量克霉唑和α-羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌溶解，用無水こ醇定容至10L，過濾，灌裝，100°C流通蒸汽滅菌30min，即得。實施例4組方組分用量克霉唑50g葡萄糖基β -環(huán)糊精 50g丙ニ醇IL苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺3.5L吐溫-80O. 05L無水こ醇加至IOL制備方法A、按處方量稱取克霉唑和葡萄糖基@-環(huán)糊精各5(^，備用。B、量取處方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐溫-80，混合均勻，備用。C、在攪拌狀態(tài)下，加入處方量克霉唑和α-羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌溶解，用無水こ醇定容至10L，過濾，灌裝，100°C流通蒸汽滅菌30min，即得。實施例5臨床試驗I.材料和方法I. I試驗材料I. I. I試驗藥物試驗藥品實施例1，連用5次；對照藥物克霉唑片，規(guī)格為
O.25g每片，由揚(yáng)州市星斗藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號2009102001。I. I. 2試驗動物天津市曹莊狗場，20只已經(jīng)確診為真菌感染的中、小型犬，發(fā)病年齡5個月-2歲。
I. 2試驗方法將自然發(fā)病的20只中、小型犬，隨機(jī)分成I、II、III、IV、V五組，每組4只，I為感染不治療組；11組為感染實施例I低劑量組(每公斤體重O. 05ml肌肉注射，每五天一次，連用五次)；ΙΠ組為感染實施例I中劑量組(每公斤體重O. Iml肌肉注射，每五天一次，連用五次);IV組為感染實施例I高劑量組(每公斤體重O. 2ml肌肉注射，每五天一次，連用五次);V組為感染對照藥物組，對照藥物為市購克霉唑片，按照每公斤體重IOmg,姆五天一次,連用五次。療效判定標(biāo)準(zhǔn)治愈率試驗 結(jié)束后病情、食欲、臨床癥狀完全恢復(fù)正常的病犬占該組總病犬的比例。有效率試驗結(jié)束后病情、食欲、臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)和恢復(fù)正常的病犬占該組總病犬的比例。2試驗結(jié)果20只發(fā)病犬分別用藥后，逐日觀察臨床療效，其結(jié)果記錄如下(詳見表中的實驗療效結(jié)果)。第III和第IV組第三次用藥后，4只癥狀消失，全部恢復(fù)食欲；第四次用藥后，所有病犬癥狀消失；第五次用藥后，全部恢復(fù)健康；第27天，無復(fù)發(fā)。各組犬的死亡率、治愈率、有效率見表。實施例5臨床驗證試驗療效結(jié)果
試驗用
組別犬?dāng)?shù)量供試藥物 ^亡治=效
率(％) (%) 率(％)
(只)_1 4 獅臓 O--
II4 實施例I低劑量組 O 50% 75%
III4 實施例I中劑量組 O 100% 100%
IV4 實施例I高劑量組 O 100% 100%
_ V _ 4 _感染對照組_O _ 50% _100%治愈率與有效率實施例高、中劑量組的治愈率較高，均為100%，有效率也較高，均為100%。低劑量組和感染對照組治愈率較低分別為50%。3 結(jié)論3. I實施例I用于治療犬全身性真菌感染具有良好的治療效果，其中劑量和高劑量組治愈率、有效率顯著優(yōu)于對照組。但是考慮到經(jīng)濟(jì)因素推薦臨床應(yīng)用中劑量組即可。3. 2經(jīng)對健康犬的安全性試驗(推薦劑量3倍注射用3次)表明，使用期間未見臨床異常表現(xiàn)，對健康犬無明顯影響，說明本制劑是安全的。
權(quán)利要求
1.ー種克霉唑注射液，所述注射液是以克霉唑為主藥，采用適當(dāng)?shù)妮o料，制成的注射液，其特征在于，包括克霉唑O. 5-10% (W/V)、包合材料O. 5-10% (W/V)、丙ニ醇10-50%(V/V)、苯甲醇1% (V/V)、ニ甲基こ酰胺20-40% (VハO、吐溫-800. 5-2% (V/V)、無水こ醇補(bǔ)足 100% (V/V)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種克霉唑注射液，其特征在于，所述包合材料為α-羥丙基-β -環(huán)糊精、α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、葡萄糖基β -環(huán)糊精、甲基β -環(huán)糊精中的ー種或兩種或兩種以上組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的ー種克霉唑注射液，其特征在于，所述包合材料為α-羥丙基-β-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種克霉唑注射液，其特征在于，其制備是通過下述技術(shù)路線實現(xiàn)的 Α、按處方量稱取原輔料,備用； B、量取處方量的有機(jī)溶劑，混合均勻，備用； C、在攪拌狀態(tài)下，加入處方量原輔料，攪拌溶解，用無水こ醇補(bǔ)足至處方量，過濾，灌裝，100°C流通蒸汽滅菌30min，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種克霉唑注射液及其制備工藝，本發(fā)明所述注射液是以克霉唑為主藥，并加以適當(dāng)?shù)乃幬镙o料，制成的注射液，包括克霉唑0.5-10％(W/V)、包合材料0.5-10％(W/V)、丙二醇10-50％(V/V)、苯甲醇1％(V/V)、二甲基乙酰胺10-40％(V/V)、吐溫-800.5-2％(V/V)、無水乙醇補(bǔ)足100％(V/V)。本發(fā)明采用復(fù)合有機(jī)溶劑將克霉唑溶解，在動物臨床中，對于各種真菌病的治療具有方便給藥，可與多種藥物配伍，生物利用度高的優(yōu)點。
文檔編號A61P31/10GK102641238SQ201110040630
公開日2012年8月22日 申請日期2011年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月21日
發(fā)明者昌莉麗, 王小武, 魏德寶 申請人:瑞普(天津)生物藥業(yè)有限公司